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2018年7月9日，最新一期《歐洲分子醫學》（EMBO molecular Medicine）雜質刊發了2型糖尿病領域重大研究成果。來自西班牙巴塞羅那自治大學（Universitat Autònoma de Barcelona）動物生物技術與基因治療研究中心（Center of Animal Biotechnology and Gene Therapy CBATEC）的法蒂瑪教授團隊，成功地使用基因技術治愈了2型糖尿病小鼠。
研究團隊發現，2型糖尿病(T2D)和肥胖癥的患病率在全球范圍內呈上升趨勢。目前可用的治療方法并不適用于所有的異質性肥胖和2型糖尿病患者，因此需要新的治療方法。成纖維細胞生長因子21（Fibroblast growth factor 21，以下簡稱FGF 21）被認為是治療2型糖尿病和肥胖的有效手段。FGF21肽激素由多個器官分泌，可作用于多種組織，調節能量平衡。肝臟是FGF21的主要分泌器官，FGF21與FGF受體(FGFR)特異結合，需要β-Klotho作為受體的受體。研究人員向肥胖、糖尿病、高脂飲食(HFD)喂養的小鼠或肥胖的Zucker糖尿病大鼠注射重組FGF 21蛋白，可以顯著降低肥胖，降低血糖和甘油三酯水平，并提高胰島素敏感性。
天然的FGF 21蛋白的藥代動力學特性較差，包括半衰期短，以及對體內蛋白降解和體外聚集的敏感性。據報道，在肥胖和2型糖尿病的小型動物和大型動物模型中，FGF 21類似物分子具有與天然FGF 21蛋白相似的治療作用。第一代FGF 21類似物已經進入臨床階段，來自兩期臨床試驗的報告顯示，肥胖和2型糖尿病患者的血脂異常得到顯著改善，體重輕度下降和明顯的空腹胰島素血癥改善。
研究團隊利用腺相關病毒載體(adeno-associated viral vectors，簡稱AAV)以及其介導調節蛋白質分泌的能力，制定了一種基于FGF 21基因轉移到肝臟、脂肪組織或骨骼肌，用于基因治療肥胖和2型糖尿病的方法。
其實早在2012年，歐洲批準的第一批體內基因治療產品中，已經將AAV介導基因治療的應用范圍擴展到了糖尿病等非遺傳性疾病。對于多種遺傳性疾病，包括肝和肌肉導向的基因轉移上也有豐富的臨床經驗，同時也為該療法治療人類復雜性代謝疾病提供了支持。
結果顯示，長期高脂飲食喂養的動物或兩種的肥胖小鼠在接受AAV-FGF21基因療法后，體重明顯下降，脂肪積累和炎癥水平會降低，肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化程度得到逆轉，同時逆轉了胰島素抵抗，增加了機體的胰島素敏感性。同時，多項研究表明，利用AAV載體進行體內基因轉移具有很高的轉導效率，并且在臨床研究中具有良好的安全性。
此外，當給予健康小鼠應用FGF21基因療法，可以防止體重的增加和與衰老相關的胰島素抵抗。
該項研究證明了FGF 21基因治療在對抗胰島素抵抗、2型糖尿病、肥胖及相關疾病方面具有巨大的潛力。下一步在進行患者臨床試驗之前，研究人員還需要進行大規模的動物研究來檢驗該種基因療法的安全性。未來，基于FGF21的基因療法將有望應用于臨床治療2型糖尿病。
