骨關節炎作為當前臨床上最常見的骨科疾病之一，其發病特征包括關節軟骨、滑膜組織及軟骨下骨的破壞性改變等[1]。骨關節炎的病因涉及炎癥、氧化應激、關節損傷、年齡等多種因素。據估計目前全世界約3億人患有骨關節炎，常導致患者關節疼痛、功能喪失和生活質量下降，是老年人殘疾的主要原因，每年用于骨關節炎的醫療費用高達3030億美元[2]。
目前臨床上骨關節炎的治療目標主要是改善患者的疼痛癥狀，減少殘疾，提高生活質量。保守治療如口服非甾體抗炎藥和鎮痛藥，雖能緩解骨關節炎癥狀，但伴隨的胃腸道不良反應時有發生，且無法阻止骨關節炎的進一步發展，除手術治療晚期骨性關節炎外，尚無有效逆轉骨關節炎的治療方法[3]。因此，尋找一種有效且簡便低廉的防治方式顯得尤為重要。
中藥因低不良反應、低成本、多靶點起效等優勢在骨關節炎的治療中占據重要位置，有效成分作為中藥起效的主要物質，其防治骨關節炎的作用及機制引起科學家的廣泛關注，并得到深入研究。大量研究結果表明，中藥有效成分通過減少炎癥因子的產生、減輕氧化應激、抑制基質降解酶表達、調節軟骨細胞代謝、調控相關信號通路在骨關節炎的防治中扮演重要角色[4]。本文綜述了近年來中藥有效成分治療骨關節炎的作用機制，以期為骨關節炎的藥物治療提供參考和依據。
炎癥不僅與骨關節炎的癥狀和體征相關，還與進行性軟骨丟失密切相關，炎癥因子通過影響軟骨細胞的正常生理功能加速骨關節炎的進展[5]。研究發現，白細胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是驅動軟骨降解的2種主要分解代謝炎性細胞因子，加之炎性因子如前列腺素E2（PGE2）和環氧合酶-2（COX-2）的積聚可誘導軟骨細胞產生更多的一氧化氮（NO），損傷線粒體呼吸鏈，誘導軟骨細胞凋亡及細胞外基質（ECM）降解[5]。
此外，骨關節炎中涉及的促炎細胞因子可激活核因子-κB（NF-κB）信號通路，進而調控這些細胞因子的表達和誘導基質金屬蛋白酶（MMPs）及解聚素金屬蛋白酶（ADAMTS）分解代謝活性上調，從而形成一個惡性循環，并且NF-κB信號通路可與其他途徑相互作用，加重軟骨退變[6]。
活性氧自由基（ROS）在骨關節炎的病理發生發展過程中起著重要作用，關節內過量的ROS能夠加速氧化應激反應，導致軟骨細胞和ECM嚴重受損，從而加速骨關節炎的進展[14]。過氧化氫（H2O2）被認為是ROS的一種常見形式，H2O2可產生ROS，H2O2的積累參與了骨關節炎的發展[15]。H2O2能誘導人軟骨細胞產生誘導型一氧化氮合酶（iNOS），而iNOS是NO合成的關鍵酶。一旦被誘導，NO可以在很長一段時間內以恒定速率合成，可抑制ECM中II型膠原的合成并促進其降解[16]。NO還會抑制軟骨細胞中ECM的分泌，影響軟骨內營養物質的交換，并將其留在不良的微環境中，最終導致其降解和逐漸退化[17]。此外，丙二醛和超氧化物歧化酶（SOD）是衡量氧化應激反應的2個重要指標，可參與細胞內的信號轉導機制，一旦其濃度失衡，氧化應激反應就會加劇[18]。
有研究發現，蒼術內酯II可通過相關途徑蛋白磷酸化抑制細胞凋亡，升高骨關節炎大鼠血清中SOD水平，降低丙二醛水平，進而降低氧化應激，緩解骨關節炎模型大鼠軟骨損傷[19]。楊波等[20]運用白藜蘆醇干預原代軟骨細胞，結果表明白藜蘆醇通過上調抗氧化酶基因SOD-2的表達，能降低H2O2誘導的ROS和脂質氧化水平，從而作為一種直接的抗氧化劑，對軟骨細胞起到保護作用。Pan等[21]研究發現，黃芩苷可降低丙二醛的水平，增加SOD和NO的水平。
此外，黃芩苷還可顯著提高終板軟骨細胞中iNOS的微小核糖核酸（microRNA，miRNA）水平，進而減輕H2O2誘導的軟骨細胞氧化應激和凋亡。川芎嗪作為川芎根莖中的主要活性成分，在IL-1β誘導的軟骨細胞中，可增加SOD水平、降低丙二醛水平和抑制IL-1β誘導的軟骨細胞中ROS的產生來減輕氧化應激反應[22]。劉文斌等[23]的研究結果表明，絞股藍提取物通過降低丙二醛水平，提高SOD活性，能抑制IL-1β誘導的軟骨細胞氧化應激，減輕軟骨細胞損傷。
關節軟骨細胞外基質在調節軟骨細胞代謝和功能中起著至關重要的作用。ECM主要由II型膠原蛋白和含有糖胺聚糖、透明質酸和硫酸軟骨素的大型蛋白聚糖網絡構成[24]。軟骨細胞代謝異常，其特征是ECM的損傷，包括ECM降解增加和生成減少、軟骨細胞死亡和蛋白多糖及膠原的降解[25]。而MMPs作為軟骨基質降解的關鍵酶，其和ADAMTS的過度表達可導致蛋白多糖和膠原的降解，加重骨關節炎的發生發展[25]。同時，金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）可抑制蛋白多糖的活性，減少蛋白多糖的降解。
槲皮素廣泛分布于植物界，具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤等藥理活性，可維持關節軟骨ECM的完整性[26]。袁小亮等[27]研究表明槲皮素可顯著降低MMP-13/TIMP-1的值，抑制ECM的降解，進而保護關節軟骨。曾麗[28]研究發現淫羊藿苷能降低骨關節炎大鼠模型軟骨組織中MMP-1、MMP-3、MMP-13等蛋白的表達水平。此外，淫羊藿苷比單通路抑制劑更強地抑制MMPs表達，這可能與槲皮素參與調節多個信號通路有關，通過多靶點效應抑制骨關節炎軟骨中MMPs的表達。五味子中含有多種木脂素類成分，包括五味子甲素和五味子乙素。
五味子乙素和五味子甲素在骨關節炎治療中具有相似的藥理作用，能抑制IL-1β誘導的軟骨細胞分泌MMPs，上調II型膠原和蛋白多糖的基因表達[29]。Wang等[30]研究發現補骨脂素具有雌激素樣作用，可以保護軟骨細胞，降低MMPs的表達。此外，丹參酮I可以減少II型膠原和蛋白多糖的降解，上調相關的高遷移率族蛋白11基因表達，同時下調MMP-13基因表達，從而減輕軟骨損傷[31]。
軟骨細胞凋亡是骨關節炎的特征之一。關節中的許多基因和信號通路可影響軟骨細胞的增殖和凋亡，一旦基因和信號通路異常表達，就會抑制軟骨細胞的增殖并促進其凋亡[32]。雖然自噬能幫助維持軟骨細胞的正常生理狀態，但其減少也會促進軟骨細胞的損傷。骨髓間充質干細胞具有很強的分化能力，可以在有利于軟骨重建的特定環境中被誘導分化為軟骨細胞[32]。
有研究發現，骨關節炎模型大鼠關節腔注射當歸多糖可改善軟骨的合成，降低滑膜炎癥和纖維化程度[33]。馬篤軍等[34]發現牛膝總皂苷能有效增強骨關節炎模型兔體外軟骨細胞的細胞活力，促進軟骨細胞增殖，提高II型膠原蛋白表達。湯曉晨[35]運用甲苯胺藍染色檢測退變軟骨細胞中II型膠原和蛋白多糖時發現，在一定濃度、一定時間內黃芪甲苷通過提高相關細胞因子的表達，明顯減緩退變軟骨細胞增殖及老化的情況，進而起到延緩關節軟骨退變的作用。
廖州偉等[36]運用不同劑量的牛膝醇提物含藥血清干預軟骨細胞，研究結果表明牛膝醇提物可通過增加人骨關節炎軟骨細胞的增殖活力，降低細胞生長阻滯，增加細胞脫氧核糖核酸合成及減少細胞凋亡來促進軟骨細胞的生長，對人骨關節炎軟骨細胞具有保護作用。廖軍鋒等[37]研究表明，毛蕊異黃酮可增強骨關節炎軟骨細胞的增殖能力，減少軟骨細胞凋亡。孫海峰等[38]發現淫羊藿苷可通過改善人軟骨細胞凋亡率，進而改善骨關節炎軟骨細胞病變。
研究發現，PI3K/Akt/mTOR信號通路是具有多個調節器和效應器的復雜信號通路，其在軟骨內穩態過程中是所必需的[39-40]。先前的分析表明，與正常軟骨相比，PI3K/Akt/mTOR信號通路在骨關節炎患者的軟骨組織中下調[41]。因此，抑制PI3K/Akt/ mTOR信號通路，通過恢復軟骨內環境平衡，可減輕骨關節炎所致的關節損傷。自噬是能量利用和營養代謝的重要調節因子，是一種細胞內穩態機制，可清除功能失調和受損的大分子和細胞器[42]。
未能進行自噬會導致活性氧的產生增加和線粒體功能障礙，并且自噬到凋亡的轉換與軟骨細胞向骨關節炎的進展有關[43]。mTOR途徑是自噬的關鍵抑制因子，受PI3K/Akt上游信號通路的集中調控。骨關節炎軟骨中mTOR的上調與軟骨細胞的凋亡增加和自噬相關基因的表達減少有關[44]。研究表明軟骨敲除后，mTOR可上調自噬，減少細胞凋亡，改變小鼠軟骨內環境平衡[45]。PI3K/Akt/mTOR信號通路調控骨關節炎發生發展的可能機制見圖1。
青藤堿可通過下調大鼠PI3K/Akt信號通路，進而緩解踝關節炎模型大鼠的癥狀[46]。續斷總皂苷能夠通過調控自噬相關蛋白的表達，抑制PI3K/ Akt/mTOR通路過度活化的途徑，發揮其促進骨關節炎模型大鼠軟骨細胞發生自噬的作用[47]。謝獲[48]研究發現牛膝總皂苷可降低關節液中NO含量和軟骨細胞的凋亡水平，提高Akt的Thr308表位在兔膝軟骨細胞中的活化程度，提示其機制可能與干預PI3K/Akt信號轉導通路提高Akt的Thr308表位活化程度有關。
楊陽等[49]利用動物模型證實白楊素可通過抑制PI3K/Akt信號通路，下調自噬蛋白的表達抑制自噬，進而保護軟骨細胞。研究發現運用蛇床子素干預骨關節炎模型大鼠，檢測軟骨組織中PI3K、Akt蛋白的表達顯著降低，提示蛇床子素改善膝骨關節炎模型大鼠的癥狀與抑制PI3K/Akt/NF-κB信號通路相關[50]。曹舒興等[51]研究姜黃素對大鼠骨關節炎軟骨細胞的保護作用，結果表明姜黃素通過Akt/mTOR信號通路誘導自噬，進而對骨關節炎大鼠發揮保護作用。姚旭等[52]研究表明芍藥苷能通過抑制細胞內PI3K/Akt信號通路增加軟骨細胞的自噬能力，減少炎癥因子的生成來治療骨關節軟骨的炎癥反應。
研究發現NF-κB轉錄因子在骨關節炎中異常激活，作為一種致病因子，參與了許多與骨關節炎相關的事件，包括軟骨細胞分解代謝、軟骨細胞存活和滑膜炎癥[53-54]。NF-κB直接或間接誘導基質降解酶和其他骨關節炎相關因子的表達，從而協調異常的軟骨分解代謝途徑。NF-κB通過位于MMP-1、MMP-9和ADAMTS-5基因啟動子中的NF-κB反應元件誘導分解代謝基因的表達[55]，促進主要促炎及破壞骨關節炎介質的表達，包括IL-1β、TNF-α和IL-6、COX-2、PGE2等[56]。NF-κB信號通路調控骨關節炎發生發展的可能機制見圖2。
研究發現，Wnt/β-catenin信號通路是調節骨關節炎發生發展的一條獨特的信號通路，在人類遺傳學中，與Wnt/β-catenin信號通路相關的基因改變被認為是骨關節炎發生的易感因素[61]。經典的Wnt信號通路通過調節細胞內β-catenin水平和β-catenin的亞細胞定位來觸發其在細胞內的信號傳遞。在缺乏Wnt蛋白的情況下，β-catenin水平保持穩定狀態。過量的β-catenin蛋白通過與軸蛋白1/2、腺瘤樣息肉蛋白（APC）、蓬亂蛋白和酪蛋白激酶I（CKI）以磷酸化依賴的方式在一個“破壞復合物”中降解[61]。該蛋白復合物磷酸化β-catenin蛋白羧基末端的特定氨基酸殘基[62]。
當Wnt配體與其受體卷曲蛋白和低密度脂蛋白受體相關蛋白（LRP）5或6結合時，卷曲蛋白、LRP5和LRP6受體的胞內部分與蓬亂蛋白、APC和軸蛋白1/2蛋白相互作用，導致β-catenin從破壞復合體釋放，并允許β-catenin轉位到細胞核。β-catenin與T細胞轉錄因子結合，激活細胞核中Wnt靶基因的表達[62]。骨硬化蛋白是Wnt的拮抗劑，它們競爭性地與Wnt的輔助受體LRP5和LRP6結合，從而抑制Wnt信號轉導[63]。分泌型卷曲相關蛋白-3是Wnt/β-catenin信號通路的一種可溶抑制物，研究發現，其變異與發生髖關節骨性關節炎的風險之間存在關聯，因其多態降低了抑制物結合Wnts的能力，從而增加了Wnt/β-catenin信號的激活[64]。Wnt/β-catenin信號通路調控骨關節炎發生發展的可能機制見圖3。
喬磊等[65]研究結果表明，紫丁香苷可通過抑制Wnt/β-catenin信號通路的活化改善骨關節炎大鼠關節軟骨組織病理損傷。吳成武等[66]研究徐長卿丹皮酚對IL-1β誘導的軟骨細胞損傷的影響，發現徐長卿丹皮酚可通過降低IL-1β誘導的軟骨細胞凋亡率、Wnt和β-catenin蛋白表達，進而通過調控Wnt/β-catenin信號通路起到保護軟骨細胞損傷的作用。此外，川芎嗪能降低模型組大鼠軟骨細胞中Wnt-3a miRNA、β-catenin miRNA、MMP-13 miRNA等蛋白的表達，從而延緩KOA軟骨退變，提示其機制可能與抑制Wnt/β-catenin信號通路相關[67]。研究表明續斷醇提物能下調滑膜組織中Wnt和β-catenin的蛋白表達，進而抑制滑膜組織Wnt/β-catenin信號通路活化，發揮對骨關節炎具有潛在的保護作用[68]。
骨關節炎的發病涉及多條信號通路。研究表明，Notch信號通路在軟骨細胞增殖、分化及凋亡方面起著重要的調控作用[69]。史桂榮等[70]研究結果表明，黃芪多糖通過抑制Notch信號通路，對小鼠骨關節炎可起到一定的治療作用。謝平金等[71]研究結果表明，川芎嗪可通過抑制血管內皮生長因子/Notch信號通路介導的血管新生，在一定程度上改善多方面的組織學表現，進而抑制早期膝骨關節炎的進展。
骨保護素（OPG）/NF-κB受體活化因子（RANK）/NF-κB受體活化因子配體（RANKL）信號通路與骨關節炎的重要病理改變軟骨下骨硬化密切相關[72]。王斌等[73]運用香豆雌酚干預骨關節炎患者的軟骨細胞，發現其能增加關節軟骨細胞OPG/RANKL值，減少MMP-1、MMP-3水平表達，具有一定的軟骨保護作用。李亦丞[74]研究發現，青蒿琥酯通過調節OPG/RANKL/RANK信號通路抑制破骨細胞分化，降低活躍的骨吸收，減少血管內皮生長因子的釋放，進而維持軟骨下骨微觀結構。值得注意的是，目前中藥有效成分調控其余與骨關節炎相關信號通路的研究較少，還需要更多關注和更深入的研究。中藥有效成分對骨關節炎的作用機制見表1。
骨關節炎發病機制復雜，目前尚未完全闡明。ECM降解紊亂、軟骨細胞凋亡、炎癥反應及氧化應激等病理過程并不是孤立存在的，它們之間存在相互交織的關系。中藥有效成防治骨關節炎因其不良反應小、價廉效優、作用靶點廣泛，越來越受到研究人員的關注[75]。本文通過綜述近10年來的相關研究成果，從炎癥因子、氧化應激、基質降解酶、軟骨細胞代謝及相關信號通路5個方面來探討中藥有效成分抗骨關節炎的作用機制。
目前眾多中藥有效成分已在體內外實驗中顯示出巨大的骨關節炎治療潛力。因此，中醫藥治療骨關節炎是非常有益的，但中藥有效成分對骨關節炎的潛在治療作用是多通路、多靶點綜合作用的結果，加之中藥的藥效學研究進展相對緩慢和缺乏大量的臨床前和臨床試驗數據。未來的研究應積極利用現代藥理學手段深入精準了解其作用機制及作用靶點，篩選出有效單體成分，進而為骨關節炎的治療積累有效的候選藥物。此外，將骨關節炎發病機制研究與中藥有效成分的研究相結合可能是今后研究的重要方向。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
參考文獻（略）
來 源：李 輝，謝興文，趙永利，李 寧，李建國，李鼎鵬，陳 欣，韓憲富，黃委委．中藥有效成分防治骨關節炎的作用機制研究進展 [J]. 中草藥, 2022, 53(23):7543-7552.
