黃禹菡 劉薇 翻譯 劉志勇 校對(duì)
摘要
腦出血(ICH)是一種毀滅性的腦血管疾病，占所有卒中的15%。在可改變的腦出血危險(xiǎn)因素中，高血壓是最常見(jiàn)的。75-80%以上的腦出血患者存在高血壓。在自發(fā)性腦出血患者中，極高的血壓與早期血腫增長(zhǎng)有關(guān)，早期的血腫擴(kuò)大是一種相對(duì)常見(jiàn)的預(yù)后不良的有力預(yù)測(cè)因素。另一方面，過(guò)低的血壓可能導(dǎo)致腦灌注不足，最終導(dǎo)致不良預(yù)后。這篇綜述將分析最重要的試驗(yàn)，這些試驗(yàn)試圖確定在急性腦出血期間血壓應(yīng)該降低到什么程度。這些試驗(yàn)已經(jīng)證明，當(dāng)將強(qiáng)化降壓與適度或標(biāo)準(zhǔn)降壓進(jìn)行比較時(shí)，要么有小而不顯著的益處(InterAct-2，急性腦出血的強(qiáng)化降壓試驗(yàn))，要么沒(méi)有益處(ATACH-2，急性腦出血的降壓治療II研究)。最近的薈萃分析，包括對(duì)這一問(wèn)題的研究，得出了類似的結(jié)論：在腦出血急性期積極控制血壓無(wú)益。出于這些原因，2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲高血壓學(xué)會(huì)動(dòng)脈高血壓管理指南不建議對(duì)急性腦出血和收縮壓<220 mmHg的患者立即降低血壓。只有SBP≥220 mmHg的患者才可以考慮謹(jǐn)慎地通過(guò)靜脈注射藥物將SBP降至180 mmHg以下。
關(guān)鍵詞：血壓；高血壓；腦出血；卒中
1.介紹
卒中由希波克拉底(Hippocrates)首先描述，他創(chuàng)造了卒中一詞，但直到17世紀(jì)才對(duì)卒中有了明確的病理生理理解。當(dāng)時(shí)約翰·雅各布·韋普費(fèi)爾(Johann Jacob Webpfer)記錄了大腦底部大腦動(dòng)脈的閉塞和鈣化。他還記錄了它們的閉塞和鈣化，以及卒中可能是由腦內(nèi)出血引起這一事實(shí)。
卒中是全世界一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，是全世界第二大致死原因，就像在歐洲一樣，約占所有死亡人數(shù)的10%，是導(dǎo)致殘疾的第三大常見(jiàn)原因。
缺血性卒中占全部病例的67-81%，腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血分別占全部病例的7%-20%和1-7%。。
出血性卒中是一種由腦脊髓動(dòng)脈破裂引起的急性神經(jīng)功能障礙，導(dǎo)致實(shí)質(zhì)內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦室內(nèi)出血。最常見(jiàn)的腦出血類型是穿透動(dòng)脈破裂，這導(dǎo)致了周圍腦實(shí)質(zhì)即刻受損。出血起源于殼核、蒼白球、丘腦內(nèi)囊、腦室周圍白質(zhì)、橋腦和小腦是高血壓患者典型腦出血類型，由小血管病變引起的。
一系列流行病學(xué)研究表明，在過(guò)去的幾十年中，卒中的發(fā)病率和與卒中相關(guān)的死亡率已經(jīng)下降。最近，對(duì)世界衛(wèi)生組織歐洲地區(qū)51個(gè)國(guó)家的卒中后全因死亡率的時(shí)間趨勢(shì)進(jìn)行了評(píng)估。1980年至2016年間，整個(gè)歐洲的年均百分比降幅中值為?2.7%。
盡管歐洲卒中死亡率在過(guò)去35年中總體下降，但有新的證據(jù)表明，近期中亞和東歐國(guó)家的卒中死亡率停滯不前，甚至有所上升。近日死亡率停滯最常見(jiàn)的病因類型是出血性，死亡率增加最常見(jiàn)的病因是缺血性卒中。最近在意大利進(jìn)行的一些研究中也觀察到了類似的趨勢(shì)。然而，受這種疾病影響的絕對(duì)人數(shù)正在上升，這可能是近幾十年來(lái)世界人口的增加和老齡化以及全球死亡率的下降造成的。
INTERSTROKE研究是一項(xiàng)在32個(gè)國(guó)家進(jìn)行的國(guó)際病例對(duì)照研究，包括13477名患者，按年齡和性別與13472名未患卒中的對(duì)照人群相匹配。研究顯示，91%的卒中可以由10個(gè)潛在的可改變的危險(xiǎn)因素解釋。其中最重要的是高血壓，與缺血性卒中相比，其與腦出血的相關(guān)性明顯更強(qiáng)。為了估計(jì)由特定風(fēng)險(xiǎn)因素引起的卒中的比例，研究人員計(jì)算了每個(gè)因素的人群歸因風(fēng)險(xiǎn)(PAR；消除單個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素后，總體疾病負(fù)擔(dān)可以減少的估算)。出血性卒中和缺血性卒中與高血壓的PAR分別是56.4%和45.7%(圖1)。RapSomanicki等人在初級(jí)保健環(huán)境中評(píng)估了100多萬(wàn)名30歲或30歲以上沒(méi)有心血管疾病的患者的電子健康記錄，并在中位數(shù)5.2年的隨訪中記錄了最初的心血管發(fā)病率。收縮壓和舒張壓升高20/10 mmHg與腦內(nèi)和蛛網(wǎng)膜下腔出血的發(fā)病率之間的相關(guān)性強(qiáng)于其與缺血性卒中(圖2)。
雖然缺血性卒中是數(shù)量最多的卒中，但按死亡率以及死亡率和殘疾調(diào)整后的比例計(jì)算生命年限(DALY)衡量的全球卒中負(fù)擔(dān)很大部分是分配給出血性卒中的。它導(dǎo)致的急性死亡率比全球公認(rèn)的缺血性卒中要高得多。卒中發(fā)病1個(gè)月的死亡率約為23%，腦內(nèi)出血(42%)和蛛網(wǎng)膜下腔出血(32%)高于缺血性卒中(16%)。
75%-80%的患者在急性卒中階段血壓升高。出血性卒中通常比缺血性卒中更明顯，這可能是由于一系列原因，如既往存在的高血壓、Cushing-Kocher反射、涉及血壓調(diào)節(jié)的腦區(qū)受損、疼痛或住院應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活以及副交感神經(jīng)活性和壓力感受器敏感性受損。然而，出血性卒中期間高血壓的預(yù)后意義和最佳處理僅部分確定，而出血性卒中期間高血壓的最佳治療方案也存在爭(zhēng)議。
2.急性腦出血時(shí)高血壓的治療
腦出血后的急性血壓管理存在挑戰(zhàn)，包括持續(xù)性高血壓伴再出血、血腫擴(kuò)大和腦水腫，但快速降壓有血腫周圍缺血和繼發(fā)性梗死的風(fēng)險(xiǎn)?？焖俳祲河姓T發(fā)或加重腦缺血的風(fēng)險(xiǎn)，這導(dǎo)致這一假設(shè)：在降低這些患者的血壓值時(shí)總是需要非常謹(jǐn)慎，但這是正確的嗎？在這篇綜述中，我們將描述最重要的研究(表1)，這些研究試圖確定急性腦出血期間血壓應(yīng)該降低多大程度。
InterAct-1(急性腦出血強(qiáng)化降壓試驗(yàn))是一項(xiàng)國(guó)際性的多中心試驗(yàn)，納入了404名急性自發(fā)性腦出血患者，這些患者在發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)經(jīng)CT確診為急性自發(fā)性腦出血，高收縮壓(150-220 mmHg)，無(wú)治療上明確的適應(yīng)癥或禁忌癥，隨機(jī)分為兩組：早期強(qiáng)化降壓(收縮期目標(biāo)血壓140 mmHg；n=203)或根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)血壓指南進(jìn)行治療(收縮期目標(biāo)血壓180 mmHg；n=201)。主要療效終點(diǎn)是24小時(shí)血腫體積的比例變化；次要療效結(jié)果包括血腫體積的其他測(cè)量指標(biāo)。對(duì)安全性和臨床結(jié)果進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)90天的評(píng)估。
根據(jù)這項(xiàng)研究，24小時(shí)和72小時(shí)進(jìn)行降壓治療都能有效地抑制血腫擴(kuò)張。事實(shí)上，治療的主要目標(biāo)是血腫的體積，而不是血腫周圍的水腫。
然而，這項(xiàng)試驗(yàn)有一些局限性：這是一項(xiàng)規(guī)模較小的研究，從統(tǒng)計(jì)學(xué)上講規(guī)模較小，參與者主要是中國(guó)人。
InterAct-2是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)和開(kāi)放的研究，涉及來(lái)自21個(gè)國(guó)家的2794名患者。納入標(biāo)準(zhǔn)除了自發(fā)性腦出血的診斷外，發(fā)病時(shí)的血壓必須在150至220 mmHg之間，并在6小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)包括格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)值低于5，存在廣泛出血，以及進(jìn)行了清除血塊的神經(jīng)外科手術(shù)。將患者分為兩組，一組按當(dāng)時(shí)的指導(dǎo)原則(收縮壓<180 mmHg)治療，二組進(jìn)行強(qiáng)化治療，使收縮壓維持在140 mmHg以下。這些值必須在一小時(shí)內(nèi)達(dá)到，并持續(xù)一周。研究人員對(duì)用于控制血壓的藥物的選擇沒(méi)有限制。3個(gè)月后，比較兩組患者的死亡率、傷殘(按改良Rankin量表評(píng)分3~5分)、生活質(zhì)量(EQ-5D量表)以及嚴(yán)重低血壓、腦和心臟缺血事件等不良事件的發(fā)生情況。這項(xiàng)研究的結(jié)果是明確的：強(qiáng)化治療和標(biāo)準(zhǔn)治療的血壓在死亡率方面沒(méi)有差別。
主要結(jié)果是死亡或嚴(yán)重殘疾(腦出血后90天)。
Rankin量表的有序分析已成為卒中研究中首選的統(tǒng)計(jì)評(píng)估方法。因此，實(shí)驗(yàn)人員在數(shù)據(jù)分析開(kāi)始之前審查了流程。
對(duì)超過(guò)90天的2794名患者進(jìn)行的主要結(jié)果分析顯示，治療組和對(duì)照組的不良結(jié)果(死亡或嚴(yán)重殘疾)率相似(52.0%比55.6%；OR 0.87；95%CI 0.75-1.01；P=0.06)。
然而，序數(shù)分析在分?jǐn)?shù)分布上有否定的結(jié)果，包括一個(gè)無(wú)差異的結(jié)果(再次為0.87)，但也有一個(gè)在這種情況下滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)意義要求的結(jié)果(95%CI 77-1.00；P=0.04)。
每組的死亡率約為12%，強(qiáng)化治療組(61.4%)和對(duì)照組(65.3%)之間與腦出血相關(guān)的死亡率沒(méi)有顯著差異。兩組的血腫生長(zhǎng)率和最終血腫體積也相似。相反，應(yīng)該注意的是，積極的治療與90天后生活質(zhì)量的顯著改善有關(guān)(P=0.002)。兩組患者發(fā)生不良事件和嚴(yán)重事件的頻率相似。
亞組分析顯示，年齡、種族、發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度或早期干預(yù)在結(jié)果上沒(méi)有差異。
2013年，艾伯塔大學(xué)的專家們希望分析降低血壓對(duì)腦出血患者血液流向大腦的影響。研究人員招募了75名基線收縮壓<150 mmHg的自發(fā)性腦出血患者，隨機(jī)分為兩組：(1)以<150 mmHg為目標(biāo)“積極”控制收縮壓；(2)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)指南(<180 mmHg)控制收縮壓。腦溢血癥狀出現(xiàn)后24h內(nèi)靜脈應(yīng)用拉貝洛爾、肼丙嗪和依那普利治療。研究的主要終點(diǎn)是在距離血腫區(qū)1厘米處用計(jì)算機(jī)斷層掃描測(cè)量的相對(duì)腦血流量。降壓至<150 mmHg的39例患者與降壓至<180 mmHg的36例患者治療后2h血腫周圍血流無(wú)明顯差異(0.86 vs 0.89，P=0.19)。所有患者血腫周圍血流量(38.7mL/100g/min)均低于對(duì)側(cè)血腫周圍血流量(44.1mL/100g/min，P<0.001)。與未受血腫影響的對(duì)側(cè)大腦區(qū)域相比，出血灶周圍的血流量減少了14%。降壓至<180mmHg組、<150mmHg組(R=0.00005，95%CI ?0.001~0.001)和(R=0.000，95%CI?0.001~0.001)組的血壓變化與血腫周圍血流量無(wú)相關(guān)性。癥狀和降壓治療之間的時(shí)間間隔與腦灌注或治療反應(yīng)無(wú)關(guān)。基于這項(xiàng)研究，有可能得出結(jié)論，腦出血后，早期積極治療動(dòng)脈壓是可行和可耐受的。
2014年發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析分析了4項(xiàng)臨床研究(3315名受試者)在自發(fā)性腦出血急性期治療動(dòng)脈壓的結(jié)果，證實(shí)了InterAct 2的結(jié)果：與保守治療相比，強(qiáng)化血壓治療往往與較低的死亡率或更好的神經(jīng)學(xué)預(yù)后有關(guān)，并伴隨著24小時(shí)內(nèi)更大幅度的血腫擴(kuò)大的減少
在國(guó)際多中心隨機(jī)試驗(yàn)ATACH II(急性腦出血的降壓治療)中，SBP目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)比InterAct 2好得多(強(qiáng)化降壓組1-h目標(biāo)SBP達(dá)標(biāo)率為88%)。這項(xiàng)試驗(yàn)包括在事件發(fā)生后4.5小時(shí)內(nèi)隨機(jī)選擇收縮壓超過(guò)180 mmHg的受試者。另一個(gè)創(chuàng)新性是該療法實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)：研究人員沒(méi)有確定閾值，而是定義了在治療的第一個(gè)小時(shí)內(nèi)對(duì)患者治療的目標(biāo)范圍(110-139 mmHg vs 140-179 mmHg)。此外，為了減少因使用的治療導(dǎo)致的變異性，只允許使用一種降壓藥，即尼卡地平。排除標(biāo)準(zhǔn)，特別是血腫大小和發(fā)病時(shí)的格拉斯哥昏迷評(píng)分，與以前在其他試驗(yàn)中使用的標(biāo)準(zhǔn)相似。計(jì)劃將1280名患者隨機(jī)分配到任意一組治療，數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)在進(jìn)行無(wú)效性分析后，1000名患者停止了試驗(yàn)。3個(gè)月后死亡率和致殘率幾乎相同(38.7%比37.7%)，血腫擴(kuò)大方面沒(méi)有差異。在死亡率方面，這項(xiàng)工作的結(jié)果與以前的研究結(jié)果并不矛盾：積極降低血壓并不能增加患者的存活率(6.6%比6.8%，RR 0.97，CI 0.60-1.57，p=0.97)。此外，與InterAct-2中發(fā)現(xiàn)的相反，在殘疾或生活質(zhì)量方面沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。與先前的結(jié)果相比，該研究還觀察到兩組24小時(shí)內(nèi)血腫增長(zhǎng)的概率相同(33%)(18.9% vs 24.4%，RR為0.78，CI為0.50-1.03，p=0.08)。最后，強(qiáng)化治療3個(gè)月后，患者更容易出現(xiàn)并發(fā)癥(25.6% vs 20.0%，RR為1.30，CI為1.00-1.69，p=0.0002)，尤其是腎臟不良事件(9 vs 4%，p=0.0002)。亞組分析顯示在任何患者類別中都沒(méi)有益處。
ATACH II(急性腦出血抗高血壓治療II研究)是在沒(méi)有確認(rèn)預(yù)期原則(減少血腫擴(kuò)大)和沒(méi)有顯示療效的情況下，實(shí)際實(shí)現(xiàn)了預(yù)期形式的血壓控制的最大隨機(jī)試驗(yàn)。雖然兩組研究人群的基線特征似乎相似，但試驗(yàn)只包括輕到中度幕上腦出血的患者。因此，中性的結(jié)果可能部分是因?yàn)榛颊叩哪X出血量小且對(duì)照組的表現(xiàn)非常好，這兩個(gè)因素都使檢測(cè)效果大小變得困難。事實(shí)上，ATACH II的腦出血量中位數(shù)為10mL，與許多其他在腦出血中進(jìn)行的血壓研究一致，很難代表通常在卒中單元中發(fā)現(xiàn)的大部分患者，這些患者腦出血較大、顱內(nèi)壓升高且腦灌注壓降低，在這些患者中，劇烈的血壓下降可能導(dǎo)致全腦或局部腦灌注不足。因此，這些研究結(jié)果在出血性卒中的重癥監(jiān)護(hù)患者中的應(yīng)用非常有限。
此外，超過(guò)一半的研究參與者的基線GCS為15，這可能表明卒中的嚴(yán)重程度較低，因此本身就預(yù)測(cè)了更好的死亡率結(jié)果。事實(shí)上，在這項(xiàng)試驗(yàn)中觀察到的3個(gè)月的死亡率或致殘率(37.7%)明顯低于以前文獻(xiàn)中測(cè)得的死亡率(60%)。
另一個(gè)令人擔(dān)憂的問(wèn)題是，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，強(qiáng)化治療組的治療失敗率高得不成比例，這可能稀釋了強(qiáng)化治療的效果。在初次治療失敗(12.2% vs 0.8%)和二次治療失敗(15.6% vs 1.4%)中都觀察到了這種差異。也許，對(duì)達(dá)到并維持目標(biāo)血壓的患者進(jìn)行方案分析可能會(huì)更準(zhǔn)確地反映治療效果對(duì)死亡率的影響。
在ATACH-II研究結(jié)果發(fā)表后，對(duì)腦出血患者進(jìn)行強(qiáng)化降壓與保守降壓的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行了5項(xiàng)薈萃分析(表2)。在拉坦齊等人的薈萃分析中，納入了涉及4350名參與者的5項(xiàng)試驗(yàn)，強(qiáng)化治療組和保守治療組分別為2162和2188人。3個(gè)月死亡或重大殘疾的合并風(fēng)險(xiǎn)比為0.96(0.91~1.01)，與保守降壓相比，絕對(duì)血腫增長(zhǎng)加權(quán)平均差值為-1.53(95%CI-2.94~-0.12)mL。除腎臟事件外，在3個(gè)月死亡率、早期神經(jīng)惡化、低血壓和與治療相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率方面，各治療組之間沒(méi)有差異。作者的最后一條信息是，強(qiáng)化降壓治療總體上是安全的，并減少了血腫的擴(kuò)大。
以下是施正榮等人的薈萃分析。納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(涉及4412名患者)的數(shù)據(jù)。強(qiáng)化降壓組與保守降壓組在24h血腫增長(zhǎng)、24h神經(jīng)功能改善、72h低血壓、90d死亡或依賴、90d死亡率、90d嚴(yán)重不良事件等方面均無(wú)明顯改善。在血腫增長(zhǎng)的估計(jì)值之間觀察到高度的異質(zhì)性。單因素Meta回歸和亞組分析顯示，強(qiáng)化降壓治療后，≤62歲、發(fā)病至治療時(shí)間≤6h、基礎(chǔ)血腫量≤15mL組的血腫增長(zhǎng)明顯減少。作者得出結(jié)論，腦出血患者強(qiáng)化血壓治療是安全的，并且可以在≤62歲、發(fā)病至治療時(shí)間≤6h、基礎(chǔ)血腫量≤15mL患者中減少腦出血量。對(duì)同一問(wèn)題進(jìn)行了其他三項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果如表2所示；他們的研究結(jié)果與之前的研究結(jié)果沒(méi)有什么不同。
基于這些數(shù)據(jù)，最新的ESC/ESH動(dòng)脈高血壓治療指南不建議對(duì)急性腦出血且收縮壓<220 mmHg的患者立即降低血壓。急性腦出血的患者合并非常嚴(yán)重的高血壓(SBP≥220 mmHg)可能是這一建議的一個(gè)例外，但這方面的數(shù)據(jù)要少得多。因?yàn)镮nterAct-2和Tsivgoulis等人的薈萃分析的結(jié)果“提示對(duì)3個(gè)月后功能恢復(fù)可能有好處，且這些患者的SBP急性降低到180 mmHg以下可能是有益的”。因此，血壓明顯升高(SBP≥220 mmHg)的患者可考慮謹(jǐn)慎地通過(guò)靜脈注射降低血壓。在這方面，ESC委員會(huì)最近一份關(guān)于高血壓急診處理的立場(chǎng)文件確定拉貝洛爾是降低腦出血患者血壓的首選藥物，尼卡地平和硝普鈉是有效的替代品。
3.結(jié)論
盡管腦出血急性期高血壓的程度和持續(xù)時(shí)間與較差的預(yù)后之間的聯(lián)系不斷得到證實(shí)，并且這兩者可能反映了卒中的嚴(yán)重程度，積極的急性降壓是否能改善預(yù)后這一問(wèn)題仍然沒(méi)有答案。
在急性出血性卒中中，最近大型試驗(yàn)的所有證據(jù)都表明，即使有，早期積極降壓的效果也非常有限。他們還對(duì)血壓在此類事件的病理生理學(xué)中所起的作用(原因或后果？)提出了許多疑問(wèn)。此外，積極降壓與腎臟不良事件的關(guān)聯(lián)實(shí)際上引起了對(duì)這種治療的擔(dān)憂，至少對(duì)特定的患者是這樣。
大多數(shù)關(guān)于ICH的研究都不能充分代表受嚴(yán)重影響的患者，無(wú)法真正給重癥監(jiān)護(hù)病房正式建議。我們需要對(duì)大血腫量的血壓控制進(jìn)行前瞻性研究。這些研究應(yīng)該設(shè)計(jì)確定個(gè)人管理和目標(biāo)參數(shù)的選擇標(biāo)準(zhǔn)，最好包括先進(jìn)的神經(jīng)監(jiān)測(cè)和成像。
雖然一些科學(xué)證據(jù)表明，積極和早期降低收縮壓≤140 mmHg可能是安全的，并可能減少血腫擴(kuò)大，但另一方面，進(jìn)行的試驗(yàn)中沒(méi)有一項(xiàng)能表明這種方法對(duì)死亡率和致殘率有良好的效果。
現(xiàn)有證據(jù)不能確定主要類型的降壓藥物在治療卒中急性期方面是否存在差異。
雖然病理生理學(xué)考慮傾向于使用特定的降壓藥物類別，而不是其他類別，但隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)從來(lái)沒(méi)有被用來(lái)比較不同的藥物。因此，新的研究是可取的，以探究清楚急性出血性卒中期間血壓升高管理中的眾多“灰色區(qū)域”。
中南大學(xué)湘雅
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