張曉蕾 劉薇 翻譯 徐道妙 校對
摘要：
腦出血（ICH）是一種常見的、全球性的、治療方式有限，健康需求尚未得到滿足的疾病。少數腦出血患者服用維生素K拮抗劑以及不同種類的口服抗凝劑。抗凝劑與血腫擴大的風險增加有關，抗凝劑快速逆轉可降低這種風險并可能改善預后。維生素K拮抗劑可通過凝血酶原復合物（PCC）逆轉，達比加群可以使用伊達魯珠單抗逆轉，抗Xa劑可通過PCC或andexanet alfa逆轉。降低血壓可以減少血腫的擴大，改善臨床結局，在發生ICH后24小時內謹慎（避免在1小時內降幅達60mmHg）、靶向（設定為120-130mmHg）和持續（盡量減少血壓波動）的控制血壓治療可能是輕中度急性腦出血患者獲得更好的功能結局的最佳方法。ICH 的外科手術方式包括血腫清除術和腦室外引流術以治療腦積水。迄今為止，沒有一項大型的、實施良好的III 期試驗顯示ICH外科手術治療的整體益處，但薈萃分析報告稱，與僅進行藥物治療相比，手術治療獲得良好功能結局的可能性更大，并可以降低死亡風險。卒中病房或重癥監護病房的專科支持性治療可改善臨床結局。早期預測預后很困難，因此在治療的最初 24-48 小時內應謹慎下達不復蘇或停止積極治療的醫囑。急性 ICH 治療可能具有挑戰性，使用集束化、定期監測數據和改進治療流程可以確保為所有患者提供一致和最佳的治療。
引言：
腦出血（ICH）在全球范圍內有極高的發病率和死亡率。在2017年全球1200萬例卒中事件中，超過四分之一是由ICH引起的，由于ICH的病死率相對較高，出血性卒中占全球卒中死亡人數的一半以上。在發病率、患病率、死亡率和功能殘疾方面存在著相當大的區域差異，全球的疾病經濟負擔主要集中在亞洲、非洲和東歐國家。
高血壓是腦出血主要的可控危險因素，占人群歸因危險度的一半以上。雖然這一關鍵風險因素管理的改善有望降低高收入國家的ICH發病率，但ICH發病率在過去30年中基本保持不變，這可能是由于抗血栓藥物的使用從而出現腦淀粉樣血管病相關ICH的發病率上升所致。
盡管 ICH 的負擔相當大且持續存在，但與缺血性卒中相比，仍然缺乏有效的治療方法。然而，將具有循證醫學支撐的治療措施結合起來可能會對患者結局產生相當大的影響，其中規范有效的治療措施可以對集束化治療方案進行補充，例如最近推出的關于ICH患者的“ABC”集束化治療方案。在這里，我們回顧了 ICH 前 72 小時推薦的關鍵干預措施，并思考了如何有效實施這些干預措施。
抗血栓藥物：
大約三分之一的 ICH 患者在起病前服用抗凝劑或抗血小板藥物，除了維生素 K 拮抗劑 (VKA) 外，直接口服抗凝劑 (DOAC) 的引入使這一問題的管理更加復雜。與未服用抗凝劑的患者相比，VKA-ICH 患者往往年齡較大，基線時血腫面積更大，血腫擴大的幾率高出三倍，死亡率也更高。與VKA-ICH相比，DOAC-ICH似乎與較低的基線血腫量和較輕的卒中綜合征相關，但與較低的病死率無關。用四因子凝血酶原復合物（4F-PCC）治療VKA-ICH可迅速補充維生素K依賴性凝血因子并使INR正常化，4F-PCC已被證明優于新鮮冷凍血漿。快速實現INR正常化似乎與較低的血腫擴大風險有關，因此“時間就是大腦”的口號也適用于ICH。因此，臨床醫生應該盡可能減少治療過程中的延誤，使用實時INR檢測、標準化的治療方案和快速獲取PCC都對減少延誤有幫助。救護車對所有使用過抗凝藥物的疑似卒中患者進行預警可顯著縮短入院到影像學檢查時間。達比加群（凝血酶抑制劑）可以用伊達賽珠單抗逆轉，這是一種單克隆抗體片段，可導致抗凝作用的快速和持續逆轉。直到最近，Xa因子抑制劑（阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班和貝曲沙班）還沒有獲得許可的特異性逆轉劑，指南中推薦使用PCC。健康志愿者研究表明，50 IU/kg 劑量的 PCC 可以糾正內源性凝血酶潛能，并可能減少出血時間。一項沒有對比組的觀察性研究報告了在 ICH 中給予低劑量 PCC 的經驗，并報告了大約2/3的有效止血率以及 2.4-7.6% 的患者出現血栓栓塞并發癥。Andexanet alfa是一種改良的重組無活性人類 Xa因子，它與抗 Xa 藥物特異性結合，并被許可用于接受阿哌沙班和利伐沙班治療的患者的危及生命和不受控制的出血。71 例 ICH 體積相對較小的病例被納入 andexanet alfa 的單組臨床試驗中，23% 的患者在 12 小時內血腫擴張 >35%，10.9% 的 ICH 患者在治療后 30 天內發生血栓事件。缺乏比較組使解釋變得困難，但這將通過正在進行的 ANNEXa-I 試驗（andexanet alfa 與 ICH 的標準治療）解決。
ICH發生前使用抗血小板藥物與更大的基線 ICH 體積、更快的血腫擴大、以及病死率的增加有關，但不會出現的更差的長期功能結局（較為合適的治療目標）。PATCH 試驗將 190 名服用過抗血小板藥物的 ICH 患者隨機分為血小板輸注與標準治療，令人驚訝的是，血小板輸注組患者 90 天病死率和嚴重殘疾顯著增加，因此應避免用于抗血小板藥物使用史的ICH患者。盡管正在研究去氨加壓素等其他治療方法，但除了在急性期停用抗血小板藥物外，目前尚無對抗血小板相關 ICH 有益的治療方法。
盡管目前還沒有足夠的證據推薦在凝血正常的腦出血患者中常規應用，重組活化因子VII（rFVIA）和氨甲環酸可能需要進一步的研究。氨甲環酸可適度但顯著降低早期死亡、血腫擴大，在大型III期TICH-2試驗中似乎是安全的，但在90天時并未改善改良Rankin評分（mRS）。同樣，FAST試驗顯示，rFVIA在最高劑量下，血腫擴張減少，但90天mRS無改善，血栓栓塞并發癥增加。進一步的試驗正在進行或計劃中，針對血腫擴張風險最高的亞組（ICH后臨床癥狀出現很早的患者）中可能會改善長期功能結局。
血壓管理：
75% 的急性 ICH 患者合并高血壓 (BP)，這些患者的大腦自動調節受損和自主神經系統激活導致高血壓反應。持續性或偶發性高血壓可能導致持續出血，觀察性研究支持高血壓與不良結局相關，包括潛在血腫的生長以及隨后的死亡和殘疾。
一些隨機對照試驗測試了急性腦出血患者的各種靶向降壓策略。第一項大型試驗，INTERACT2，用于檢測急性腦出血患者血壓降低對結局的影響，表明降壓治療對患者90天功能結局和健康相關生存質量有一定的好處，并更新了國際指南，建議對特定患者降壓治療。然而，第二個試驗，ATACH-II發現降壓治療對90天病死率和重大殘疾沒有影響，而且降壓組患者腎臟相關不良事件更常見。
對這些試驗和其他小型試驗的研究數據進行薈萃分析表明，盡管血腫生長適度減少，但治療對病死率和嚴重殘疾沒有益處。然而，這些分析并未闡明血壓降低的方式：盡管INTERACT2和ATACH-II的設計相似（表1），但ATACH-II的血壓降低可能更為劇烈，這就提出了平衡潛在益處（減少血腫擴大、改善功能）和危害（腦損傷、心臟缺血或腎缺血）之間的方法問題。
在對來自 INTERACT2 和 ATACH-II 的合并患者的數據分析中，在治療的前 24 小時內收縮壓的平均值與變異性存在線性關聯，即較低（低至 120-130 毫米汞柱）和穩定的收縮壓水平是安全的，并且與較好的神經功能結局相關。然而，在二級分析中，第一小時內收縮壓降低幅度與死亡和神經功能惡化之間的倒 U 形曲線明顯，這表明在第一小時內發生大幅降低（≥ 60 mmHg）時可能存在危害。因此，謹慎、靶向和持續的降壓可能是有益的，但不能排除反向因果關系。此外，納入的患者主要是輕度至中度的 ICH，因此對于大的血腫和嚴重神經功能障礙的患者應謹慎。
關于治療時機，最近對ATACH-II的post-hoc分析顯示，接受超早期（從癥狀出現到治療時間<2小時）強化降壓治療的亞組患者血腫擴大較少，功能預后較好。然而，RIGHT2試驗的亞組分析顯示，院前急性卒中患者超早期（從癥狀出現到隨機分組的中位時間為74分鐘）局部使用硝酸鹽后出現ICH損害的非顯著趨勢。這些發現提出了關于超早期使用血管擴張劑可能中斷重要止血機制的問題，這需要進一步的隨機證據來證實。
目前尚無可靠的數據支持急性腦出血降壓藥物的選擇。在INTERACT2的結果表明，α-腎上腺素受體阻滯劑是降壓最常用的藥物；然而，將近一半的參與者接受了多種藥物治療。來自幾個隨機試驗的數據表明，降壓藥物的選擇包括了α-和β-腎上腺素受體阻滯劑、血管緊張素受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、鎂和硝酸鹽，目前仍然需要等待的薈萃分析結果。在獲得可靠的數據之前，也應該考慮臨床醫生對疾病的熟悉程度和偏好的治療方案。
神經外科手術：
血腫清除手術被認為是糾正實質移位，降低顱內壓（ICP），減輕神經毒性和炎癥級聯反應的治療手段，但迄今為止這些治療方式對患者結局的影響仍然沒有定論。STICH 試驗將幕上 ICH 的早期開顱手術和血腫清除術與初始保守治療進行了比較，結果顯示在 6 個月時手術治療總體上沒有降低死亡率或出現有利結果。STICH II 納入了更多沒有腦室內出血 (IVH) 的腦葉出血人群的早期手術，假設接受手術更有可能受益，但結果再次顯示總體沒有益處。
最近，人們對微創手術（MIS）產生了極大的興趣，有多種手術方式可供選擇，包括在使用或不使用溶栓藥物下進行影像引導（立體定向）血腫抽吸，顱骨穿刺，機械性血栓破壞，內鏡下切除，包括直接將連續聚焦超聲送入腦出血部位。微創手術的改進開始挑戰關于 ICH 甚至深部出血的減容治療的臨床抉擇。MISTIE III是迄今為止最大的MIS臨床試驗，結果表明腦出血患者進行微創手術后死亡率有所改善，但一年后神經功能結局沒有改善。對治療結束時ICH出血殘余量小于15毫升的患者進行的post-hoc分析表明，患者的神經系統功能結局有了明顯的改善（圖1），這表明實現充分的血腫清除可能是實現結局改善的關鍵。
對評估對幕上ICH患者進行手術治療的系統綜述和薈萃分析得出一致結論，與僅接受藥物治療相比，接受任何手術干預的患者的生存和良好功能結局的可能性更高，而接受微創手術治療的患者也比僅接受藥物治療結局更好。手術干預在某些亞組中可能更有效，特別是中度GCS評分(5-12)、出血量 > 30 mL 且可以在 7 至 24 小時之間接受手術的患者。雖然早期手術似乎更好，但必須權衡減少因血腫體積、擴張、顱內高壓和血腫周圍水腫引起的繼發性腦損傷的可能與手術后早期出血的潛在風險。
無血腫清除的去骨瓣減壓術可以緩解因占位病變和周圍水腫引起的顱內壓升高和中線移位。小型隊列研究、病例對照研究和薈萃分析表明去骨瓣減壓可以提高生存率，但對神經功能結局的影響沒有統一的定論。目前，SWITCH 試驗僅在幕上 ICH 患者中比較減壓手術與藥物治療對結局的不同影響。
雖然沒有關于小腦ICH手術清除的隨機臨床試驗，但對于神經功能惡化、腦干受壓和/或腦積水的患者，建議進行手術清除。一項總共納入4項觀察性研究578例小腦腦出血患者的薈萃分析對這一結論提出了挑戰，結果表明，在傾向評分匹配分析中，手術清除與小腦腦出血三個月后神經功能結局之間沒有關聯。然而，生存率有所提高，其中小腦血腫體積>15ml的患者獲益更大。
40-45%的ICH患者發生腦室內出血（IVH），與更差的神經功能結局相關。對于阻塞性腦積水，建議進行腦室外引流，這會使大約一半的IVH復雜化。CLEAR III是一項比較腦室注射阿替普酶和腦室注射生理鹽水治療阻塞性IVH的大型隨機臨床試驗，未發現安全性問題，但在兩組之間的主要結局指標180天時mRS評分沒有發現顯著差異。與ICH相似，IVH血凝塊清除的程度是影響預后的主要因素；僅在清除率>85%的亞組中，患者的神經功能結局有顯著改善。
支持性管理和集束化治療的基本原理
除了上述特定治療外，ICH 患者在急性期接受的支持治療水平可能對生存和康復有相當大的影響。需要迅速就適當水平的支持性治療做出艱難的醫療決策，從入院到具有全面器官支持的重癥監護，到卒中或神經外科病房的治療，再到主動撤離生命支持治療或姑息治療。這樣的治療決策取決于我們可靠地預測預后的能力，而過于悲觀的觀點可能會導致不適當的治療限制——一種自我實現的預言。有證據表明，在考慮人口統計學、病前健康和疾病嚴重程度后，與缺血性卒中相比，臨床醫生更有可能對 ICH 進行早期姑息治療。終止復蘇 (DNR) 的治療決策廣泛用于 ICH 患者，并且已被證明與更糟的結果獨立相關，有證據表明它們可能導致超出預期目的的治療限制。一項多中心前瞻性觀察性研究測試了在重度 ICH（GCS≤12）患者亞組中在治療的前五天避免下達DNR治療決策。觀察到的30天病死率為20.2%，遠低于ICH評分預測的50%，到90天，mRS 0–3達到29.9%。腦出血的多個分級標準已被報道，并可適度預測生存率和功能恢復情況，但有一些證據表明臨床醫生的判斷可能更好。鑒于難以準確預測臨床結局和DNR決策的影響，美國指南建議對所有患者進行積極支持性治療，并將DNR決策推遲到住院治療的第二天。
有明確證據表明，ICH 患者從專門的卒中單元病房治療中獲益至少與缺血性卒中患者一樣多。對于可能需要多器官支持的更多不適患者，應考慮入住重癥監護病房，觀察性研究表明，在專門的神經重癥監護病房進行治療與在普通重癥監護室進行治療相比，死亡率更低。
眾所周知，有效和廣泛實施循證治療具有挑戰性，最終限制了經過驗證的臨床治療干預的收益。這種“轉化差距”在干預措施復雜且難以實施的情況下尤其難以彌合，例如時間緊迫的 ICH 超急性管理。可能需要協同和集中努力來改進治療流程，快速和持續收集和監控流程數據，檢測變化以克服疾病治療過程中的特定障礙，最終朝著預先決定的治療目標努力。代表性的例子是在英國地區綜合性卒中中心實施的“ABC”集束化治療。ABC 集束化治療（分別代表抗凝劑逆轉、血壓管理、外科干預）作為一種手段，使卒中治療團隊專注于快速、規范地提供這些關鍵干預措施。為每個部分設計了明確的治療目標，加快了數據收集并引入了改進治療措施（圖 2）。這導致ICH患者的30天病死率顯著降低（方案實施后與方案實施前相比降低了 44%），數據不包括長期趨勢或混合病例在內。盡管不是 ABC 方案的一部分，但終止復蘇決策的減少和重癥監護治療的增加使得生存率有所改善。INTERACT3 ，一項階梯式楔形群隨機化設計臨床試驗，使用了專注于生理指標管理的 ICH 集束化治療方案目前正在中國進行，并計劃很快擴展到其他國家。隨著ICH某些干預措施的臨床治療依據的出現，可能需要類似的方法最大程度的提高實施效率，并依據不斷更新的循證醫學證據對集束化治療方案進行優化。
結論：
盡管 ICH 的預后相對較差，但抗凝劑逆轉、降壓、指征明確的手術治療和專門的支持治療可能會改善臨床結局。尋找這些治療手段的最佳干預方式可能具有挑戰性，而對治療過程中數據的主動監測和治療手段的主動改進的集束化治療方式可能會對患者的臨產結局產生重大影響。
總結：
1.抗凝劑的逆轉
原因：抗凝劑的使用與更多的血腫擴大和更差的臨床結局相關。直接口服抗凝劑的使用越來越多，往往需要不同的逆轉策略。
藥物選擇：對于VKA-ICH，使用PCC可以迅速恢復正常凝血功能。達比加群可以使用伊達魯單抗逆轉。利伐沙班和阿哌沙班使用Andexanet alfa進行抗凝逆轉。PCC是Xa因子抑制劑替代物。
干預時間：快速糾正凝血可以降低血腫擴大風險，因此“時間就是大腦”。
如何干預：對使用抗凝劑的可疑卒中患者進行救護車預警、床旁檢測、快速獲得逆轉劑以及本地區的規范治療方案可以加速抗凝逆轉。
2.血壓管理
原因：降血壓可減少血腫生長并改善臨床結局：一項大型隨機對照試驗，INTERACT2，報道了早期（發病后6小時內）靶向（收縮壓<140 mmHg）降血壓對輕中度急性腦出血的中度受益。
程度：在治療的前24小時，謹慎（避免1小時內降壓幅度≥ 60mmHg），靶向（120-130mmHg）和持續（盡量減少波動）血壓降低方案可能是最佳的。
干預時間：超早期（癥狀發作<2h）強化降壓最有可能減少血腫的生長；然而，院前降壓治療急性腦出血的安全性仍存在不確定性。
藥物選擇：幾乎沒有可以作為治療首選藥物的治療依據。根據臨床醫生的熟悉程度和偏好制定本地區的規范化治療方案是合理的。
3.外科干預
原因：手術清除幕上腦出血可能會改善臨床結局，前提是手術可以成功地減少腦出血量：一項大型隨機對照試驗，MISTIE 3報告說，盡管可以降低死亡率，但患者的功能結局沒有改善。達到手術目標殘余腦出血量≤15ml的患者功能結局得到改善。
手術指征：在某些亞組中，血腫清除術可能更有效，特別是中度 GCS 評分(5-12)，同時出血量較大 (>30 mL)的患者。對于 IVH 相關性腦積水和意識水平下降的患者，建議進行腦室外引流。對伴有神經功能惡化或腦干受壓和/或腦積水的小腦出血患者進行手術清除。
干預時間：在發病后 7 至 24 小時之間進行血腫清除，微創手術可能更有效，盡管清除時間長達 72 小時，已被證明優于保守治療。
手術流程：薈萃分析的結果表明，與僅使用藥物治療或者開顱手術相比，微創手術獲得良好功能結局的可能性更高，死亡風險更低。目前，關于首選的手術方式的循證依據很少。
中南大學湘雅醫院
重癥醫學科
