參考文獻：Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Berglund L, et al. Lipoprotein(a): A Genetically Determined, Causal, and Prevalent Risk Factor for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022 Jan;42(1):e48-e60. PMID: 34647487.1高Lp(a)水平，是ASCVD的獨立和因果的危險因素，其機制與動脈粥樣硬化、炎癥和血栓的增加有關。
Lp(a)主要是單基因控制的心血管風險決定因素，個體間水平的異質性的≈70%-≥90%由遺傳決定的。
Lp(a)顆粒的兩個主要蛋白成分是ApoB100和脂蛋白(a)。即使在有效降低血漿低密度脂蛋白膽固醇和ApoB100的情況下，Lp(a)仍然是心血管疾病發展的危險因素。
決定Lp(a)水平的因素包括遺傳、合成、以及清除過程，且受到標準化檢測手段缺乏的影響。其與ASCVD的關系受到人口血統、基礎疾病、Apo(a)大小的影響。
Lp(a)通過影響血栓形成、炎癥、鈣化等影響ASCVD病理性發展，降低Lp(a)的針對性治療目前仍在研發中；PCSK9單抗在平均降低50%-60%LDL-C的同時，也降低25%-30%的Lp(a)。
1963年，遺傳學家Kare Berg發現了一種與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)相似的脂蛋白顆粒，將其命名為脂蛋白(a) [Lipoprotein(a),Lp(a)] 。
Lp(a)=脂質核心+載脂蛋白a(Apolipoprotein, Apo a)+ ApoB100
脂質核心與LDL-C、ApoA與纖溶酶原結構上相似，因此，Lp(a)可能具有致動脈粥樣硬化和促血栓形成的作用2。- Apo(a)通過一個二硫鍵(a)在靠近ApoB(b)的LDL-受體結合位點的位置與載脂蛋白B100(ApoB)結合。
- Apo(a) 含有重復的環狀(K)結構(KIV和KV)，與血漿蛋白原中的結構相類似。
- Apo(a)KIV有10種不同的亞型，其中2型以多個拷貝形式存在，導致分子量變化很大(300-800 kDa)。
- Apo(a)組成獨特，碳水化合物含量高(≈28%)。促炎和促動脈粥樣硬化的氧化磷脂與 Apo(a)KIV10型(c)結合，也可在脂質相中發現。
- Apo(a)含有一個缺乏酶活性的蛋白酶結構域(d)。
圖1. Lp(a)結構、特性、調節以及與疾病的關系a) 基于Lp(a)成分的最初假設表明，它可能有導致動脈粥樣硬化（通過脂蛋白分子）和血栓形成（通過類似血漿蛋白的Apo(a)分子；圖，a-d位置）。b) 最近研究發現 Lp(a)有其特定的促炎癥和鈣化作用。Lp(a)的ApoB部分與LDL相似→引起動脈粥樣硬化。c) 盡管循環血漿中的 Lp(a) 顆粒<LDL顆粒少得多，即使在Lp(a)水平很高的情況下，Lp(a)可能通過Apo(a)與細胞外基質蛋白的結合選擇性地保留在動脈壁上。d) Lp(a ) 也攜帶氧化磷脂（OxPLs）（圖[b和c]），它們與Apo(a) 共價結合，存在于 Lp(a) 的脂質相中。OxPLs 是先天免疫系統識別的內源性危險相關分子模式，引發無菌性炎癥和鈣化，與ASCVD和CAVD發病機制有關。由于這些影響，Lp(a) 的 OxPL 含量可能會調節Lp(a)的致動脈粥樣硬化性。增加的氟脫氧葡萄糖-正電子發射斷層成像顯示Lp(a)升高的患者動脈壁炎癥增強，支持Lp(a)→促進動脈粥樣硬化中的作用。
i. 目前，Lp(a)是通過抑制纖溶，促進血栓形成，或直接促進動脈粥樣硬化仍需要更多的研究支持。二、Lp (a) 升高的流行病學：Lp(a) 水平全球患病率升高
Lp(a)>50 mg/dL的全球人口估計值=14.3億；Lp(a)水平>50 mg/dL可能導致更高的患病風險3。
圖2. 全球Lp(a)水平流調預估
全世界大約有14.3億人的Lp(a)水平超過50 mg/dL3。- 通常人群中約20%個體的Lp(a)水平超過50 mg/dL，這可能導致更高的患病風險4。
考慮到顯著的基因相關性，如所預期，Lp(a)水平因種族而異，非洲裔美國人的血漿Lp(a)水平大約是白人的兩倍5,6。三、血漿 Lp(a) 水平的決定因素：遺傳、合成、降解/清除
Lp(a) 水平來自2個LPA等位基因的顯性表達。因此，在任何給定的個體中，血漿中的Lp(a) 水平代表每個LPA等位基因貢獻的水平之和。大多數人有2種可檢測到的循環Lp(a)異構體，每種異構體由不同大小的Apo(a)產生；較小的異構體通常在血漿中存在較高的水平。Lp(a) 水平是由70%-≥90%的遺傳因素決定的。KIV2拷貝數變體與Lp(a)濃度成反比，估計與19%-69%的Lp(a)濃度的個體間異質性相關。
Apo(a)僅在肝臟合成，Apo(a)和LDL可在細胞內或細胞外組成Lp(a)7。使用同位素標記的方法，發現肝臟是Lp(a)分解代謝的主要部位。LDL受體在某些情況下可能在Lp(a)吸收中發揮作用，例如他汀類藥物與 PCSK9抑制劑共同使用的情況下。Lp(a)可作為一個整體從循環中清除，或裂解為LDL和Apo(a)進而降解，主要通過肝臟進行7,8。圖3.Lp(a)的降解和排泄9
表2. Lp(a) 測量的臨床應用
表 3. 臨床醫生如何測量實際為Lp(a) 的含有脂蛋白的ApoB的比例？
五、與Lp(a)相關的心腦血管風險, Apo(a)大小和血統對其影響的問題
表5. Lp(a)水平在ASCVD一級預防的風險評估中的臨床實施情況目前仍缺乏明確的證據證明降低Lp(a)對于預防主要心血管不良事件上有獲益，但不少研究結果支持這種可能。臨床上，最有效的降低Lp(a)的干預措施是脂蛋白成分分離，已經被FDA批準用于降低LDL-C >100 mg/dL的功能性家族性高膽固醇血癥患者和冠狀動脈疾病患者的LDL水平，用于降低Lp(a)的要求是需要Lp(a)>60 mg/dL。在一次治療后，Lp(a) 濃度降低≈50-85%，LDL濃度降60-85%，且可以減少ASCVD的風險，但具體機理仍需要更多的后續研究。
- PCSK9的單抗: 常規的 LDL-C和apoB降低治療對于Lp(a) 水平影響較小，但值得注意的是，針對PCSK9的單抗在平均降低50%-60%LDL-C的同時，也降低25%-30%的Lp(a)。
- Pelacarsen: Apo(a)反義寡核苷酸Pelacarsen可以降低80%的Lp(a)，每周皮下注射20 mg耐受性良好，可以降低炎癥基因表達和單核細胞的遷移。針對Pelacarsen臨床試驗正在進行中。
- siRNA靶向Apo(a)的藥物正處于臨床II期（ARO-LPA [AMG890]）和I期 (SLN-360) 試驗。
掃描二維碼全文下載鏈接
1.Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Berglund L, et al. Lipoprotein(a): A Genetically Determined, Causal, and Prevalent Risk Factor for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022 Jan;42(1):e48-e60. PMID: 34647487. 2.脂蛋白(a)在心血管疾病診療中的研究進展[J].中國心血管雜志,2020,25(5):492-495.3.Tsimikas S, Fazio S, Ferdinand KC, et al, Reyes-Soffer G, Santos RD, Thanassoulis G, Witztum JL, Danthi S, Olive M, Liu L. NHLBI Working Group Recommendations to Reduce Lipoprotein(a)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol. 2018 Jan 16;71(2):177-192. doi: 10.1016/j.jacc.2017.11.014. PMID: 29325642.4.Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, Borén J, et al; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J. 2010 Dec;31(23):2844-53. doi: 10.1093/eurheartj/ehq386. Epub 2010 Oct 21. PMID: 20965889; PMCID: PMC3295201.5.Enkhmaa B, Anuurad E, Berglund L. Lipoprotein (a): impact by ethnicity and environmental and medical conditions. J Lipid Res. 2016 Jul;57(7):1111-25. doi: 10.1194/jlr.R051904. Epub 2015 Dec 4. PMID: 26637279; PMCID: PMC4918859.6.Paultre F, Pearson TA, Weil HF, et al. High levels of Lp(a) with a small apo(a) isoform are associated with coronary artery disease in African American and white men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 Dec;20(12):2619-24. doi: 10.1161/01.atv.20.12.2619. PMID: 11116062.7.Cai A, Li L, Zhang Y, et al. Lipoprotein(a): a promising marker for residual cardiovascular risk assessment. Dis Markers. 2013;35(5):551-9. doi: 10.1155/2013/563717. Epub 2013 Oct 22. PMID: 24249942.8.Kostner KM, M?rz W, Kostner GM. When should we measure lipoprotein (a)? Eur Heart J. 2013 Nov;34(42):3268-76. doi: 10.1093/eurheartj/eht053. Epub 2013 Jun 4. PMID: 23735860.9.Hoover-Plow J, Huang M. Lipoprotein(a) metabolism: potential sites for therapeutic targets. Metabolism. 2013 Apr;62(4):479-91. doi: 10.1016/j.metabol.2012.07.024. Epub 2012 Oct 4. PMID: 23040268.審批編號：SC-CHN-AMG145-00955-0222聲明
目前依洛尤單抗在中國上市的適應癥請以中國說明書為準，本推文不做任何推薦。
本網站內容僅供專業醫療衛生人員查看且不作為臨床用藥指導
本站僅提供存儲服務，所有內容均由用戶發布，如發現有害或侵權內容，請
點擊舉報。
