重點難點掌握系統性紅斑狼瘡（systemiclupus erythematosus，SLE）的臨床表現、診斷標準、鑒別診斷和治療要點熟悉SLE的自身抗體檢查了解SLE的病因、發病機制和病理特點一、SLE的概述
· 多系統受累結締組織病，可侵犯全身各個器官
· 癥狀多樣，可隨病情變化呈現輕重交替
· 多發于20~40歲的育齡女性
· 疾病控制良好可長期生存，否則預后不佳
t SLE的定義
? 是一種以致病性自身抗體和免疫復合物形成并介導器官、組織損傷的自身免疫病
? 臨床上常存在多系統受累表現
? 血清中存在以抗核抗體為代表的多種自身抗體
? 患者體內會產生大量自身抗體，使免疫系統攻擊自身的組織，引起全身多臟器和組織受損。
t SLE的流行病學特征
? 患病率因人群而異
· 全球12～39/10萬，北歐40/10萬，黑人100/10萬
· 我國患病率為30.13～70.41/10萬，漢族人SLE發病率位居全球第二
? 女：男=1：9
? 20～40歲的育齡女性高發
二、病因及發病機制
系統性紅斑狼瘡的確切病因尚不清楚，目前學者認為是人體免疫系統被異常激活，攻擊自身組織引起的。
t 遺傳因素
? 流行病學及家系調查：SLE患者第1代親屬中患SLE者8倍于無SLE患者家庭；單卵雙胞胎患SLE者5～10倍于異卵雙胞胎
? 易感基因：已證明SLE是多基因相關疾病。有HLA-Ⅲ類的C2或C4的缺損失，HLA-Ⅱ類的DR2、DR3頻率異常。
t 環境因素
? 陽光：紫外線使皮膚上皮細胞出現凋亡，新抗原暴露而成為自身抗原。
? 藥物、化學試劑：一些藥物可以使得DNA甲基化程度降低，從而誘發藥物相關的狼瘡。
? 微生物病原體
? 陽光曝曬、服用特定藥物、感染、口服雌激素可誘發系統性紅斑狼瘡加重。
t 雌激素
? 女性患病明顯高于男性
? 在更年期前階段為9∶1
? 兒童及老人為3∶1
t 致病性自身抗體
? 以IgG型為主，與自身抗原有很高的親和力，如抗DNA抗體可與腎組織直接結合導致腎小球損傷
? 抗血小板抗體及抗紅細胞抗體導致血小板和紅細胞破壞，臨床出現血小板減少和溶血性貧血
? 抗SSA抗體經胎盤進入胎兒心臟引起新生兒心臟傳導阻滯
? 抗磷脂抗體引起抗磷脂綜合征（血栓形成、血小板減少、習慣性自發性流產）
? 抗核糖體抗體又與神經精神狼瘡相關易感基因
t 致病性免疫復合物（IC）
? 機體清除IC的機制異常
? IC形成過多（抗體量多）
? 因IC的大小不當而不能被吞噬或排出
t T細胞和NK細胞功能失調
t 主要病理改變為炎癥反應和血管異常，可以出現在身體任何器官
t 中小血管因IC沉積或抗體直接侵襲而出現管壁的炎癥和壞死，繼發血栓使管腔變窄，導致局部組織缺血和功能障礙
t 受損器官的特征性改變：
? 蘇木紫小體（細胞核受抗體作用變性為嗜酸性團塊）
? “洋蔥皮樣病變”，即小動脈周圍有顯著向心性纖維增生，明顯表現于脾中央動脈
三、臨床表現
t 全身表現
? 發熱、疲倦、乏力、納差、肌痛、體重下降等
t 皮膚與黏膜表現
? 急性、亞急性、慢性皮膚型紅斑狼瘡：顴部蝶形紅斑、丘疹鱗屑性紅斑、環形紅斑、盤狀紅斑
? 血管炎：指掌部和甲周紅斑、指端缺血
? 口腔及鼻黏膜無痛性潰瘍
? 脫發（彌漫性或斑禿）
t 漿膜炎
t 肌肉關節表現
? 關節：對稱性多關節炎、Jaccoud關節病
? 肌炎
顴部蝶形紅斑
指端缺血壞疽t 腎臟表現? 腎小球腎炎：狼瘡性腎炎（LN）I-VI型? 腎間質-－小管病變? 腎血管病變? 腎后性梗阻性腎病? 終末期腎病（ESRD）t 血液系統表現? 貧血：慢性病貧血、自身免疫性溶血性貧血、微血管病性溶血? 白細胞減少：淋巴細胞減少? 血小板減少：ITP、TTP、CAPS（災難性抗磷脂綜合征）? 凝血功能異常：抗磷脂綜合征、獲得性血友病狼瘡性腎炎的病理分型（國際腎臟病學會和腎臟病理學會2003年標準）和臨床表現
病理類型
病理表現
臨床表現
尿異型紅細胞
蛋白尿
腎功能
輕微系膜型狼瘡腎炎
光鏡下正常，免疫熒光可見系膜區免疫復合物沉積
-～+
-
正常
系膜增生型狼瘡腎炎
系膜細胞增生或伴系膜區免疫復合物沉積
+～++
-～+
正常
局灶型狼瘡腎炎
受累腎小球＜50%
-～+
+～++
正常
Ⅲ（A）型
局灶增生性
Ⅲ（A/C）型
局灶增生硬化性
Ⅲ（C）型
局灶硬化性
彌漫型狼瘡腎炎
受累腎小球≥50%
++～+++
++
正常～輕度受損
ⅣS（A）
彌漫節段增生性
ⅣG（A）
彌漫球性增生性
ⅣS（A/C）
彌漫節段增生硬化性
ⅣG（A/C）
彌漫球性增生硬化性
ⅣS（C）
彌漫節段硬化性
ⅣG（C）
彌漫球性硬化性
膜型狼瘡腎炎
可與Ⅲ型或Ⅳ型同時出現
-～+
+++
正常～輕度受損
嚴重硬化型狼瘡腎炎
>90％腎小球呈球性硬化
-～+
-
異常
t 神經系統表現（神經精神狼瘡，NPLE）? 認知障礙，尤其是記憶、推理異常? 癲癇發作? 精神、情感障礙：各種幻覺、妄想、躁狂或抑郁狀態? 頭痛? 橫貫性脊髓炎、視神經脊髓炎譜系疾病? 腦血管病變、脫髓鞘綜合征? 格林巴利綜合征、自主神經病、單神經病、重癥肌無力、顱神經病變、神經叢病及多發性神經病等t 心血管表現? 心包炎、心包填塞? 心肌炎、心律失常、心力衰竭? Libman-Sacks無菌性疣狀心內膜炎t 肺部表現? 胸膜炎和胸腔積液? 肺間質性病變? 彌漫性肺泡出血（DAH）? 肺動脈高壓? 皺縮肺綜合征t 消化系統表現? 自身免疫性腹膜炎? 缺血性壞死性腸病、腸出血、腸穿孔? 失蛋白腸病? 狼瘡肝炎t 眼部表現? 眼底變化，如出血、視乳頭水腫、視網膜滲出物等? 視網膜中央動脈或靜脈閉塞? 視神經炎四、實驗室檢查t 常規檢查? 血尿便常規、肝腎功能、血沉、C反應蛋白、球蛋白定量、補體? 特定受累器官的相關檢查：24小時尿蛋白定量、腰穿、骨髓涂片t 自身抗體? 抗核抗體譜：出現在SLE的有抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體、抗可提取核抗原（ENA）抗體譜（抗Smith、SSA、SSB、u1RNP、rRNP抗體）? 抗磷脂抗體：狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白1抗體? 抗組織細胞抗體：如抗紅細胞膜抗體（Coombs'試驗）、抗血小板相關抗體、抗神經元抗體? 其他，如類風濕因子、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體t 影像學檢查：頭顱MRI/CT、肺高分辨CT、超聲心動圖、關節MRI、血管造影等t 病理活檢：腎活檢五、診斷及病情評估
美國風濕病學會（ACR）1997年修訂的SLE分類標準
1．頰部紅斑
位于顴部的固定紅斑，扁平或突起的紅斑
2．盤狀紅斑
片狀高起于皮膚的紅斑，粘附有角質脫屑和毛囊栓；陳舊病變可發生萎縮性瘢痕
3．光過敏
從病史中得知或醫生觀察到患者對日光有明顯的反應，引起皮疹，
4．口腔潰瘍
醫生觀察到的口腔或鼻咽部潰瘍，一般為無痛性
5．關節炎
非侵蝕性關節炎，累及2個或更多的外周關節，有壓痛，腫脹或積液
6．漿膜炎
由心電圖發現，或摩擦音或有積液證據的胸膜炎或心包炎
7．腎臟病變
尿蛋白>0.5g/24h或+++，或管型（紅細胞、血紅蛋白、顆粒或混合管型）
8．神經病變
癲癇發作或精神病，除外藥物或已知的代謝紊亂
9．血液學疾病
非藥物所致溶血性貧血，或白細胞<4.0×109/L至少2次以上，或淋巴細胞<1.5×109/L至少2次以上，或血小板<100×109/L
10．免疫學異常
抗dsDNA抗體陽性，或抗Sm抗體陽性，或抗磷脂抗體陽性
11．抗核抗體
在沒有任何已知能引起ANA藥物存在的情況下，免疫熒光或其他相似檢測方法檢測到滴度異常
系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分（SLEDAI）
評分
表現
定義
8
抽搐
近期出現，除外代謝、感染、藥物所導致者
8
精神病
由于嚴重的現實感知障礙導致正常活動能力改變，包括幻覺，思維無連貫性、思維奔逸，思維內容貧乏、不合邏輯，行為異常、行動紊亂、緊張行為。除外尿毒癥或藥物所致者。
8
器質性腦病
綜合征
腦力改變如定向差，記憶力差，智能差。起病突然并有波動性，包括意識模糊，集中力減退，不能持續注意周圍環境，加上至少下述兩項：知覺力異常，語言不連貫，失眠，白天困倦，抑郁或亢奮，除外由于代謝、藥物或感染引起者
8
視覺障礙
狼瘡視網膜病變：包括細胞狀小體，視網膜出血，脈絡膜出血或滲出性病變，視神經炎。除外由于高血壓、藥物或感染引起
8
顱神經病變
近期出現的運動性、感覺性顱神經病變
8
狼瘡性頭痛
嚴重、持續的疼痛，可以是偏頭痛，鎮靜止痛劑無效
8
腦血管意外
近期出現，除外動脈粥樣硬化
8
血管炎
破潰、壞死，手指壓痛結節，甲床周圍梗死，碎片出血，或為活檢或血管造影證實之血管炎
系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分（SLEDAI）
評分
表現
定義
4
關節炎
至少兩個關節痛并有炎性體征，如壓痛、腫脹或積液
4
肌炎
近端肌痛，無力并有肌酸磷酸激酶（CPK）升高，肌電圖改變或活檢證實有肌炎
4
管型
紅細胞管型，顆粒管型或混合管型
4
血尿
>5紅細胞／高倍視野，除外其他原因
4
蛋白尿
>0.5g/24小時，近期出現或近期增加0.5g/24h以上
4
膿尿
>5白細胞／高倍視野，除外感染
2
皮疹
新出現或反復出現的炎性皮疹
2
脫發
新出現或反復出現的異常，斑片狀或彌漫性脫發
2
粘膜潰瘍
新出現或反復出現的口腔、鼻腔潰瘍
2
胸膜炎
胸膜炎所致胸痛，并有摩擦音或積液或胸膜肥厚
2
心包炎
心包炎導致疼痛及心包摩擦音或積液（心電圖或超聲檢查證實）
系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分（SLEDAI）
評分
表現
定義
2
低補體
CH50,C3,C4下降，低于正常范圍的低值
2
抗dsDNA升高
Farr方法檢測應>25%，或高于正常
1
發熱
>38°C，除外感染
1
血小板減少
<100,000/mm3
1
白細胞下降
<3000/mm3,除外藥物所致
常見自身抗體及臨床意義
自身抗體
臨床意義
抗著絲點抗體（ACA）
是SSc的局限型CREST綜合征的特異性抗體，陽性率可達80% ～ 98%，該自身抗體陽性與雷諾現象有密切關系。
抗心磷脂抗體（aCL）
aCL可作為原發性抗磷脂綜合征（APS）的篩選指標之一。中等和高滴度的IgG型和IgM型aCL抗體是臨床診斷APS的重要指標。
抗β2-糖蛋白1抗體
與腦卒中有強烈的相關性，其次是血小板減少、APTT延長、深靜脈血栓形成和流產等
胞漿型ANCA（cANCA）
當靶抗原主要是抗蛋白酶3（PR3）時診斷WG的特異性大于90%，且該抗體持續陽性者易復發
核周型ANCA（pANCA）
當靶抗原是髓過氧化物酶（MPO），主要與顯微鏡下多血管炎、嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎（EGPA）相關，特異性稍差
類風濕因子（RF）
RF在類風濕關節炎中的陽性率為80%左右，是診斷RA的重要血清學標準之一，但是5%的正常老年人可陽性，其陽性率隨年齡的增高而增加
抗環瓜氨酸多肽抗體（anti-CCP）
可以更好的預測RA的疾病進展和關節的影像學改變。抗CCP抗體在早期RA時即可出現，它可做為RF陰性RA的診斷依據
六、相關檢查
查體由于系統性紅斑狼瘡可侵犯全身各個系統，因此，醫生對全身各部位的查體都會很仔細。查體的敏感性不如特殊檢查，往往只能發現較明顯的病變，為醫生開具各種檢查，提供參考。全身醫生可通過視診觀察患者全身的皮損狀況。· 是否存在血小板減少引起的瘀點、瘀斑；· 是否存在因肝功能受損而引起的黃疸；· 是否存在神經受損，而出現意識、精神改變，以及運動功能障礙；· 通過觸診發現是否因低蛋白而出現水腫，是否存在淺表淋巴結的腫大。頭部醫生除了通過視診，觀察系統性紅斑狼瘡面部典型皮損外，還可初步判斷患者視力受損的情況，以及眼和口是否異常干燥。胸部· 叩診：可以發現胸腔積液；· 聽診：可以發現較為明顯的心包積液、心功能異常、心臟瓣膜改變，肺部的炎癥性改變以及較嚴重的肺間質病變。腹部· 叩診：可發現較明顯的肝臟和脾臟異常增大或縮小，腹水；· 觸診：可在出現較嚴重腹腔內臟器病變時出現壓痛、反跳痛、腹肌緊張；· 聽診：可通過腸鳴音來評估腸道運動功能。實驗室檢查血常規系統性紅斑狼瘡活動期患者常會出現紅細胞、白細胞或血小板的減少。尿常規系統性紅斑狼瘡侵犯腎臟時，可出現尿異形紅細胞、管型尿，以及尿蛋白異常增多。腦脊液常規和生化系統性紅斑狼瘡侵犯中樞神經系統時，腦脊液中細胞數可增多，白蛋白含量可升高，氯化物和葡萄糖水平多正常。肝功能系統性紅斑狼瘡侵犯肝臟，會引起丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）等肝酶異常升高，膽紅素也可升高。當肝功能嚴重受損，或腎臟、腸道病變，白蛋白經腎和腸道丟失較多時，血白蛋白也會降低，部分患者球蛋白水平會不同程度升高。補體補體C3、C4、CH50降低，提示系統性紅斑狼瘡可能進入活動期。抗核抗體譜系統性紅斑狼瘡患者可能出現異常的包括抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體、可提取核抗原（ENA）抗體：ANA：可見于約98%的系統性紅斑狼瘡患者，但ANA缺乏特異性，還可見于其他結締組織病、慢性感染、淋巴增殖性疾病和部分正常人；抗dsDNA抗體：是系統性紅斑狼瘡的特異性抗體，其滴度與病情活動性密切相關；抗ENA抗體譜：一組臨床意義不同的抗體，用于判斷系統性紅斑狼瘡累及的系統。· 抗Sm抗體對系統性紅斑狼瘡高度特異，陽性時支持系統性紅斑狼瘡的診斷；· 抗U1RNP抗體陽性時，提示可能存在肌炎、肺間質病變、肺動脈高壓等病變；· 抗SSA抗體與光過敏、血管炎、皮損、白細胞數降低、平滑肌受損、新生兒狼瘡有關；· 抗SSB抗體與繼發干燥綜合征有關；· 抗rRNP抗體與神經系統受累有關，此外抗rRNP抗體陽性也容易出現其他重要臟器的損害。抗磷脂抗體：包括抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白1抗體、狼瘡抗凝物等，有助于系統性紅斑狼瘡繼發抗磷脂綜合征的診斷。影像學檢查各種影像學檢查主要用于發現系統性紅斑狼瘡對各臟器的損害。超聲主要用于發現系統性紅斑狼瘡引起的心包積液、心肌及瓣膜病變、肺動脈高壓等。CT胸部高分辨率CT有助于肺間質病變的發現與隨訪。頭磁共振成像（MRI）主要用于監測腦血管及腦實質的病變。特殊檢查腰椎穿刺是一種用針從腰部刺入脊髓腔，抽取腦脊液的常規診斷方法，部分情況下也可用于治療。系統性紅斑狼瘡合并中樞神經系統損害時，腰椎穿刺可抽取腦脊液用于化驗，幫助診斷，另外，此時腦脊液壓力常升高，腰椎穿刺也可及時發現。腎穿刺活檢對于狼瘡腎炎的診斷、治療和預后評估具有價值，尤其對指導狼瘡腎炎的治療有重要意義。七、鑒別診斷由于系統性紅斑狼瘡可累及全身多系統，因此，醫生需要對每個系統的臨床表現是由該系統的疾病引起還是由系統性紅斑狼瘡引起進行鑒別。另外，其他結締組織病以及服用藥物引起的藥物性狼瘡都可能產生與系統性紅斑狼瘡類似的多系統受累表現，但由于系統性紅斑狼瘡具有特有的自身抗體異常，因此醫生可由此對其他疾病進行鑒別。八、風濕性疾病的治療目前，系統性紅斑狼瘡無法根治，只能經過規范治療后達到長期緩解。治療原則是早發現、早治療，個體化應用糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療。 t 一般治療? 患者教育及心理治療，使患者加深對疾病規律的認識，樹立樂觀堅強的情緒，提高治療的依從性? 急性活動期要臥床休息，病情穩定的慢性患者可適當工作，但注意生活規律，勿過勞? 及早發現和治療感染? 避免使用可能誘發狼瘡的藥物，如避孕藥等? 避免強陽光暴曬和紫外線照射? 緩解期才可作疫苗注射，但不用減毒活疫苗? 有生育要求的患者，給予妊娠時機、藥物調整的指導，進行孕期密切隨訪并協助產科保證圍產期平穩過渡t 藥物治療? 糖皮質激素· 誘導緩解期：潑尼松每日0.5～2mg/kg，至病情出現改善后2周或療程4~6周· 維持鞏固期：激素逐漸減量，盡量以10mg/d以下的小劑量長期維持· 激素沖擊：重要器官發生危及生命的急速進展性功能減退，如彌漫性肺泡出血、腦病大發作或嚴重溶血性貧血等時，用甲潑尼龍500～1000mg，靜脈滴注每天1次，連用3－5天為1療程? 免疫抑制劑· 誘導緩解期：有重要臟器受累者建議首選CTX或MMF，建議至少應用6個月以上· 維持鞏固期，可根據病情選擇1~2種免疫抑制劑長期維持· 羥氯喹有助于維持病情穩定，預防病情復發和血栓性事件，安全性較好t 其它治療? 靜脈注射大劑量免疫球蛋白（IVIG）? 血漿置換治療? 抗B淋巴刺激因子的全人源化抗體－貝利單抗（Belimumab）? 抗CD20的人鼠嵌合單抗－利妥苷單抗（rituximab） 本章小結t SLE是一種常見的自身免疫病，好發于育齡女性，我國的患病率約為（30～70）/10萬。t SLE的病理生理特點是淋巴細胞異常活化、自身抗體大量產生，并進一步引起各系統和器官的炎癥和組織損傷。t SLE的病程和臨床表現復雜多樣，多系統損害是其突出特征，可累及全身幾乎所有系統，其嚴重程度也差異很大，其并發癥可涉及幾乎所有臨床科室。t 美國風濕病學會關于SLE的分類標準雖有助于確診典型患者，但仍有大量SLE患者并不滿足該標準，需要臨床醫師根據臨床表現和自身抗體兩個方面個體化判斷。t SLE的治療一般需要聯合應用糖皮質激素和免疫抑制劑，對于病情急重者，應及時給予甲潑尼龍沖擊治療、靜脈輸注丙種球蛋白或行血漿置換。 參考資料
[1]王辰，王建安主編.內科學（八年制）第3版[M].北京：人民衛生出版社，2015，1169-1178.
[2]田新平，曾小峰主編，哈里森風濕病學，第3版[M].北京，人民衛生出版社，2017
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內科學
內科學在臨床醫學中占有極其重要的位置，它是臨床醫學各科的基礎學科，所闡述的內容在臨床醫學的理論和實踐中有其普遍意義，是學習和掌握其他臨床學科的重要基礎。它涉及面廣，包括呼吸、循環、消化、泌尿、造血系統、內分泌及代謝、風濕等常見疾病以及理化因素所致的疾病。與外科學一起并稱為臨床醫學的兩大支柱學科，為臨床各科從醫者必須精讀的專業。
