腸道菌群 & 性激素
青春期是生命的一個關(guān)鍵階段，與性成熟相關(guān)的生理變化有關(guān)，是一個受多種內(nèi)分泌和遺傳控制調(diào)控的復(fù)雜過程。
青春期發(fā)育可以在適當(dāng)的時候，早熟或延遲。
未經(jīng)治療的性早熟的孩子通常不會達(dá)到成年身高的全部潛力。
性早熟的女孩可能會因為比同齡人早來月經(jīng)或乳房增大而感到困擾。
女孩會變得喜怒無常和易怒。男孩會變得更有攻擊性。
......
青春期發(fā)育異常會給患者帶來痛苦，也可能是潛在病理的征兆。
青春期是由激素驅(qū)動的，它會影響腸道微生物群。性別之間的腸道微生物群差異出現(xiàn)在青春期開始時，證實了微生物群和性激素之間的關(guān)系。在不同的研究中已經(jīng)提出了腸道微生物群和性激素之間的雙向相互作用。
本文介紹了性早熟發(fā)育，以及性早熟中腸道微生物群的變化，便于從兒科內(nèi)分泌學(xué)的角度考慮性激素-腸道菌群軸的作用。
腸道菌群的改變可能發(fā)生在患有中樞性早熟的女孩身上的證據(jù)，為預(yù)測和預(yù)防性早熟提供了一個有趣的發(fā)現(xiàn)。
加深對性激素與微生物群變化作用之間聯(lián)系的理解，可以通過提供兒科內(nèi)分泌學(xué)的視角，在青春期疾病中實施微生物群靶向治療。
在了解性早熟與腸道菌群的關(guān)系之前，我們先了解一下青春期發(fā)育的相關(guān)生理過程，以及關(guān)于性早熟的基本知識。
01
青春期發(fā)育：性早熟
青春期：發(fā)育過程
青春期特征是：
配子發(fā)生的成熟
（前體細(xì)胞經(jīng)歷細(xì)胞分裂和分化形成成熟的單倍體配子）
性腺激素的產(chǎn)生
第二性征和生殖功能的發(fā)育
正常的青春期是由于下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）的長期成熟活動所致。
下丘腦以脈動的方式將促性腺激素釋放激素釋放到垂體門靜脈系統(tǒng)，在那里它刺激LH和FSH分泌（也是脈動的）。
注：
LH（促黃體生成素）：主要刺激睪丸中的間質(zhì)細(xì)胞和卵巢中的卵泡膜細(xì)胞分泌雄激素。
FSH（卵泡刺激素）：主要刺激卵泡或生精小管形成雌激素、抑制素、卵子或精子。
間質(zhì)、管狀和卵泡隔室通過旁分泌過程共同作用，產(chǎn)生雌激素，并調(diào)節(jié)性類固醇的產(chǎn)生和配子的發(fā)育。類固醇激素對促性腺激素釋放激素和促性腺素分泌有內(nèi)分泌負(fù)反饋作用。
FSH分泌被抑制素、孕酮和雌二醇的負(fù)反饋抑制。在成年女性受試者中，臨界雌二醇濃度刺激LH激增，從而啟動排卵。
HPG軸出生時短暫激活，青春期完全重新激活
出生時，由于缺乏抑制HPG軸的胎盤類固醇，這一軸會被激活，從而導(dǎo)致類固醇激素的產(chǎn)生增加，這是青春期繼續(xù)進(jìn)行的第一步。這種短暫的激活大約在出生后一周開始，幾個月（大約6個月）后停止。
HPG軸在整個兒童期并不完全休眠，尤其是女性，其FSH濃度略高于男性。有時，也可以用超聲波檢查卵巢卵泡。在青春期，HPG軸經(jīng)歷完全重新激活。
最重要的GnRH抑制系統(tǒng)是γ-氨基丁酸能神經(jīng)元（產(chǎn)生γ-氨基丁酸的神經(jīng)元）和阿片受體；吻肽、神經(jīng)激肽B和強(qiáng)啡肽A這三種存在于弓狀核（ARC）中的神經(jīng)肽被認(rèn)為是影響GnRH釋放的基本生成物，因為它們對男孩和女孩的青春期生理學(xué)有重要貢獻(xiàn)。
厭食因子——瘦素：在青春期發(fā)揮重要作用
瘦素是一種主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，它作為一種厭食因子，通過抑制下丘腦神經(jīng)肽Y（NPY），從而抑制食欲，在控制體重、食物攝入和能量平衡方面發(fā)揮重要作用。兒童時期必須達(dá)到正常的體重和組成，以避免青春期功能障礙。
除了瘦素與NPY的相互作用外，一些研究表明瘦素通過與KiSS-1基因直接相互作用而影響青春期和生殖功能。GnRH神經(jīng)元缺乏瘦素受體，但KiSS-1神經(jīng)元表達(dá)瘦素受體。瘦素直接刺激kisspeptin釋放并介導(dǎo)GnRH的脈動釋放。
性早熟
青春期是一個復(fù)雜的過程，具有廣泛的生理變化。調(diào)節(jié)青春期開始的機(jī)制涉及遺傳、營養(yǎng)和環(huán)境相互作用。
胎兒營養(yǎng)異常以及內(nèi)分泌系統(tǒng)可能導(dǎo)致發(fā)育改變，從而永久影響結(jié)構(gòu)、生理和代謝。
生長關(guān)鍵時期激素和營養(yǎng)之間的相互作用對于代謝適應(yīng)反應(yīng)控制和青春期發(fā)育預(yù)期至關(guān)重要。
越來越多的證據(jù)表明，產(chǎn)前和產(chǎn)后早期是青春期開始規(guī)劃的重要時期。各種研究表明，產(chǎn)前暴露于不利環(huán)境因素，如導(dǎo)致兒童出生SGA（小于胎齡）和/或IUGR（宮內(nèi)生長受限）的因素，會影響青春期時機(jī)。兒童出生的SGA可能會經(jīng)歷幾次青春期改變，如性早熟。
? 性早熟如何定義？
性早熟（PP）定義為女性青少年在8歲之前和男性在9歲之前出現(xiàn)變化：
女孩乳房開始發(fā)育和出現(xiàn)月經(jīng)初潮
男孩睪丸和陰莖長大、面部毛發(fā)開始生長和聲音變粗
長出陰毛或腋毛
生長加速
痤瘡
出現(xiàn)成人體味
性早熟患者表現(xiàn)出性和身體生長加快，同時出現(xiàn)生長突增。如果不治療，骨骺生長加快可能會導(dǎo)致骨骺過早閉合，導(dǎo)致成年后身材矮小。
? 性早熟分類
根據(jù)潛在的生理病理過程，病理性性早熟分類如下：
· 中樞性性早熟
中樞性性早熟是最常見的性早熟形式，女孩多于男孩。一般異常位于大腦。
由于先天性或后天性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷或單基因缺陷導(dǎo)致的HPG軸過早成熟，從而導(dǎo)致的中樞性性早熟（CPP）或促性腺激素依賴性性早熟（或真正的性早熟），也可能是特發(fā)性的。
· 外周性性早熟
一般異常不在大腦中，而是在睪丸、卵巢或腎上腺中。
外周性性早熟（PPP）或促性腺激素非依賴性性早熟（或假性早熟），由于遺傳或腫瘤病因、分泌hCG的生殖細(xì)胞腫瘤（僅適用于男孩的人絨毛膜促性腺素）或外源性來源導(dǎo)致的性腺性激素或腎上腺激素分泌過多。
? 中樞性性早熟病例男女有別
據(jù)評估，每5000-10000名兒童中就有1名患有中樞性性早熟，女性的發(fā)病率是男性的10倍。
大多數(shù)女性中樞性性早熟病例似乎是特發(fā)性的，而男性中樞性性早熟患病率較高似乎通常是由病理性腦損傷引起的。特別是，下丘腦錯構(gòu)瘤是引起中樞性性早熟的最常見的腦損傷。
注：下丘腦錯構(gòu)瘤，是臨床極為罕見的先天性腦組織發(fā)育異常性病變。
? 性早熟的臨床檢查評估
準(zhǔn)確的個人和熟悉的病史、完整的體檢、荷爾蒙和放射檢查對性早熟診斷至關(guān)重要。
——青春期體征
臨床檢查應(yīng)側(cè)重于發(fā)育學(xué)數(shù)據(jù)、根據(jù)Marshall和Tanner分類對青春期體征的評估、過去6-12個月的生長模式，青春期體征（女孩的乳腺芽、男孩的睪丸體積、兩者的陰毛）和其他青春期體征（痤瘡、油性皮膚、勃起、男孩夜間排泄物、女孩陰道分泌物和月經(jīng)出血）的進(jìn)展率。
——基線LH水平
基線LH水平是診斷中樞性性早熟的有希望的生物標(biāo)志物；基礎(chǔ)晨LH值超過0.2 mUI/ml通常被認(rèn)為是青春期的標(biāo)志。在成癮中，LH與FSH的比值高于0.6與中樞性性早熟有關(guān)。
——GnRH刺激試驗
GnRH刺激試驗仍然是鑒別中樞性性早熟的金標(biāo)準(zhǔn)，大于5 IU/L的LH截止峰值水平被廣泛用于診斷中樞性性早熟。
——其他激素評估
其他激素評估應(yīng)包括甲狀腺測試、睪酮、雌二醇、17-羥基孕酮（17-OHP）、癌胚抗原（CEA）、癌抗原125（CA125）、甲胎蛋白和β-hCG，具體取決于患者的病史。
——骨齡
為了確定孩子的生物年齡，需要對非優(yōu)勢（左手）手和手腕進(jìn)行骨齡X光檢查。超過2.5標(biāo)準(zhǔn)差（SD）或超過2年的晚期骨齡更可能與病理性性早熟相關(guān)。
——盆腔超聲
在女孩中，盆腔超聲是評估卵巢早熟發(fā)育和排除卵巢囊腫或腫瘤的有用工具。
——腦部MRI檢查
建議對患有中樞性性早熟的患者進(jìn)行腦部MRI檢查，以排除CNS損傷，應(yīng)在男孩（<6歲）中進(jìn)行常規(guī)檢查。
02
腸道-性激素軸
性激素和腸道菌群之間的關(guān)系在最近的研究中得到了廣泛的探討，并且是一個不斷擴(kuò)大的研究領(lǐng)域，可能會為各種與性有關(guān)的疾病帶來新的治療選擇。
20世紀(jì)80年代，最早的研究之一是在細(xì)胞水平上進(jìn)行的，其中發(fā)現(xiàn)孕酮促進(jìn)了擬桿菌和中間普氏桿菌的生長。
2012年一項研究在對91名女性的糞便樣本進(jìn)行測序時發(fā)現(xiàn)，無論健康狀況如何，在懷孕期間，尤其是在孕晚期，當(dāng)雌激素達(dá)到峰值時，腸道微生物組明顯改變。
2015年，一項歐洲研究表明，健康男性的普氏擬桿菌豐度高于生育女性，而絕經(jīng)后女性的微生物群與男性沒有差異。
這兩項研究都證明了雌激素和相關(guān)的雌性激素在調(diào)節(jié)腸道微生物組的組成方面是至關(guān)重要的。
? 微生物群對雌激素的影響
微生物組能夠通過表達(dá)B-葡萄糖醛酸酶（一種介導(dǎo)膳食和非膳食雌激素解偶聯(lián)的酶）代謝雌激素。
未結(jié)合的雌激素可以通過作用于α和β雌激素受體而進(jìn)入全身血流并具有代謝活性，這些受體在多種器官和組織中表達(dá)；雌激素活性不僅對生殖健康有影響，而且對心血管風(fēng)險、代謝和骨穩(wěn)態(tài)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有影響。
微生物群多樣性與絕經(jīng)后婦女和男性的尿雌激素水平較高有關(guān)，而絕經(jīng)前婦女的雌激素水平似乎不受微生物群組成的影響，這表明微生物群主要影響非卵巢雌激素水平。
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補(bǔ)充植物雌激素能夠促進(jìn)特定細(xì)菌的腸道定植，富含植物雌激素的飲食可能與亞洲絕經(jīng)后婦女代謝綜合征的風(fēng)險降低有關(guān)。
? 反過來，性激素水平也可能影響微生物組的組成
雄激素過量，如多囊卵巢綜合征患者，也可能導(dǎo)致生物失調(diào)和細(xì)菌多樣性降低。多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種內(nèi)分泌疾病，其特征是雄激素水平較高，雌激素水平較低，幾項研究表明，多囊卵巢綜合癥患者的腸道失調(diào)與細(xì)菌多樣性較低有關(guān)，導(dǎo)致丁酸生成減少，BMI升高，睪酮血清濃度升高。
此外，腸道微生物組通過產(chǎn)生有助于減少炎癥反應(yīng)的短鏈脂肪酸在決定胰島素分泌方面發(fā)揮重要作用；菌群失調(diào)可能導(dǎo)致胰島素抵抗和糖代謝改變，如多囊卵巢綜合征；較高的胰島素水平刺激卵巢產(chǎn)生雄激素，從而使多囊卵巢綜合征的發(fā)病機(jī)制永久化。
? 微生物群及其代謝產(chǎn)物也可能影響腸道菌群定植
微生物群及其代謝產(chǎn)物也可能通過定殖陰道，以及一些作者認(rèn)為的子宮內(nèi)膜和胎盤，影響女性生育、懷孕、胚胎發(fā)育和分娩的各個階段。微生物群的改變與促炎細(xì)胞因子的分泌和早產(chǎn)有關(guān)。剖宮產(chǎn)新生兒腸道菌群多樣性較低，可能是因為他們沒有通過陰道被母體腸道菌群定植。
? 性激素信號和腦-腸軸功能中的應(yīng)激反應(yīng)之間存在復(fù)雜的相互作用
我們知道，腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向溝通途徑，根據(jù)腸道細(xì)菌是大腦和內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的重要媒介。腸道菌群是調(diào)節(jié)腦-腸軸的中樞，腸道屏障短鏈脂肪酸，除了是能夠調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動和傷口愈合的炎癥調(diào)節(jié)劑外，還代表了微生物組和腸-腦軸之間的聯(lián)系。
功能性胃腸疾病的發(fā)生率，如功能性消化不良和腸易激綜合征，導(dǎo)致運(yùn)動能力受損和/或敏感性改變，在女性中明顯更高，這可能是因為性激素信號和腦-腸軸功能中的應(yīng)激反應(yīng)之間存在復(fù)雜的相互作用。
? 雌激素激活腦-腸軸的受體，間接干擾胃腸動力
具體而言，已觀察到雌激素通過直接激活位于腦-腸軸的受體，并通過調(diào)節(jié)其他受體系統(tǒng)間接干擾胃腸動力和敏感性。在卵巢周期的卵泡期，當(dāng)雌激素水平較高時，女性的胃腸動力降低。
此外，支持循環(huán)雌激素在胃排空延遲中起重要作用的假設(shè)，絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性接受激素替代療法與未接受激素治療的絕經(jīng)后婦女相比，胃排空速度較慢，而絕經(jīng)后的女性與同齡男性相類似。相比之下，睪酮或雄激素似乎對胃動力或胃超敏反應(yīng)沒有影響。
性激素和腸道菌群之間的相互關(guān)系
Calcaterra V, et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2022
雌激素通過對核受體的作用，以及通過與膜G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體1 (ER 1)受體的激活，實現(xiàn)其快速、非基因組的作用機(jī)制。
? 雌激素干擾疼痛調(diào)節(jié)
雌激素受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和涉及內(nèi)臟疼痛感知的通路中廣泛表達(dá)，包括下丘腦、杏仁核和中腦，所有這些都已被證明向參與胃腸功能調(diào)節(jié)的迷走神經(jīng)細(xì)胞發(fā)送廣泛的投射。
具體而言，在外周內(nèi)臟傳入中，雌激素似乎通過改變離子通道的開放和受體表達(dá)的調(diào)節(jié)來調(diào)節(jié)傷害感受，以及激活膽酸速激肽-神經(jīng)激肽1受體并誘導(dǎo)P物質(zhì)的釋放。
最后，除了干擾疼痛調(diào)節(jié)外，雌激素還參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)臟信息處理。
腦成像研究發(fā)現(xiàn)，與患有IBS的男性相比，患有IBS女性在對不良內(nèi)臟刺激的反應(yīng)中表現(xiàn)出更大的情緒回路激活，包括杏仁核和藍(lán)斑。
03
青春期生理發(fā)育中的微生物組
眾所周知，隨著年齡的增長，微生物群的組成逐漸發(fā)生變化，需氧菌和兼性厭氧菌的數(shù)量普遍減少，專性厭氧菌種群數(shù)量增加。
傳統(tǒng)上，普遍的觀點是，在1-2歲之間，人類腸道菌群開始類似于成年人，主要由厚壁菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和放線菌門的物種組成。然而，青少年和成人糞便微生物群在屬水平上觀察到許多差異。
非青春期和青春期菌群類別存在差異
一項研究評估青春期兒童的遠(yuǎn)端腸道菌群表明，雙歧桿菌屬和梭狀芽孢桿菌屬（已知定植于新生兒腸道并在2至18歲之間逐漸減少的物種）成員的豐度在青春期兒童中顯著高于成年人。這些屬的流行率以前在青春期前和青春期年齡組中沒有被認(rèn)識到。
2020年的一項橫斷面研究，通過16S rRNA測序分析了不同青春期階段（5-15歲）的腸道菌群生物多樣性。非青春期和青春期受試者之間的α或β多樣性沒有發(fā)現(xiàn)差異，但研究證明兩組之間的細(xì)菌類群存在差異。
特別是，非青春期受試者的特征主要以下菌群：
梭狀芽孢桿菌目
Costridiaceae
Coprobacillus
另一方面，青春期組以β變形菌綱(Burkhollderiales)的流行率較高。
進(jìn)一步分析血清性激素與菌群豐度之間的關(guān)系，結(jié)果表明：
睪酮水平與Adlercreutzia、Dorea、Clostridium和擬副桿菌屬的豐度有關(guān)。作者假設(shè)這些細(xì)菌可能受到性激素的影響。
幾項研究已經(jīng)調(diào)查了腸道微生物與性類固醇激素之間的關(guān)系。Shin等人證明了腸道菌群特征與人類睪酮/雌激素狀態(tài)之間的關(guān)系：
不動桿菌、多利亞菌、瘤胃球菌和巨單胞菌與睪酮水平顯著相關(guān)，而Slackia菌和丁酸單胞菌則與雌二醇水平顯著相關(guān)。
青春期兩性之間的腸道菌群差異更加明顯
據(jù)報道，腸道菌群似乎不受兒童性別的影響，但在青春期開始時就出現(xiàn)了差異。微生物門相關(guān)疾病也表現(xiàn)出性別偏見，支持腸道細(xì)菌與性別之間的關(guān)系可能是雙重的。
最近的一項橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在青春期，兩性之間的腸道菌群差異更加明顯。
比較青少年和成年人的微生物群，發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌的數(shù)量，特別是在一些研究中，隨著年齡的增長而減少，也報道了與擬桿菌門和厚壁菌門的年齡相關(guān)的聯(lián)系。
Hollister等人比較了青春期和成人的腸道菌群組成，指出在青春期發(fā)育期間，女孩的腸道菌群逐漸發(fā)生變化，越來越像成年女性的腸道菌群，與她們的青春期發(fā)育程度成正比。
在雄性和雌性中，優(yōu)勢類群都是梭狀芽孢桿菌和擬桿菌，表明微生物群成熟的要素是：
事實上，在青春期，梭狀芽孢桿菌的相對豐度逐漸增加，擬桿菌的相對減少，逐漸類似于成人微生物群的組成。就門而言，隨著青春期的進(jìn)展，厚壁菌門的數(shù)量增加，而擬桿菌門的數(shù)量減少。
然而，盡管Hollister等人觀察到男孩和女孩的腸道菌群變化，但由于男性青春期發(fā)育較晚，僅在女性青少年中獲得了具有統(tǒng)計學(xué)意義的數(shù)據(jù)。
青春期，腸道菌群組成和預(yù)測的代謝譜存在性別顯著差異
Yuan等人證實了這些數(shù)據(jù)，他們確定了不同青春期狀態(tài)下兩種性別的腸道菌群特征。對89名5-15歲的中國參與者進(jìn)行了腸道菌群分析。參與者被分為青春期前和青春期組，男性（n=49）和女性（n=40）。
這項橫斷面研究表明，在青春期之前，腸道菌群組成和預(yù)測的代謝譜存在性別差異，在青春期變得更為顯著。
實驗結(jié)果表明，Dorea、Megamonas、Bilophila、Parabacteries、Phascolactobacterium屬代表青春期受試者的微生物標(biāo)記。
他們認(rèn)為，性別依賴的腸道菌群多樣性部分是由于性激素，部分是由于其他非激素影響因素。
“
以上是腸道菌群在生理性青春期發(fā)育中的作用的證據(jù)。而腸道菌群在病理性青春期中的作用越來越受到關(guān)注。
04
腸道微生物群和性早熟
青春期到來的時間可能受到腸道菌群的影響，特別是某些梭菌屬物種，包括調(diào)節(jié)宿主性激素水平的瘤胃球菌科、糞桿菌屬和瘤胃球菌屬。
腸道菌群影響雌激素代謝
Ruminococcus和Faecalibacterium的β-葡糖醛酸酶能夠裂解雌酮和雌二醇，而擬桿菌物種只能代謝雌酮。
因此，尿液中雌激素-雌激素代謝物比率與瘤胃球菌的相對豐度呈正相關(guān)，與擬桿菌的相對豐量呈負(fù)相關(guān)。
根據(jù)這些數(shù)據(jù)，腸道菌群可能通過其雌激素代謝部分調(diào)節(jié)青春期的開始。
腸道菌群通過能夠代謝雌激素的特定腸道微生物似乎能夠調(diào)節(jié)青春期，但反過來也可能。性激素可以通過引導(dǎo)腸道菌群的成熟，直接影響特定菌群的生長。
腸道菌群代謝物影響內(nèi)分泌系統(tǒng)
最近的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群產(chǎn)生的代謝物可以影響人體內(nèi)分泌系統(tǒng)，激活腸道神經(jīng)系統(tǒng)。
一些關(guān)于微生物群功能的最佳研究強(qiáng)調(diào)了腸道微生物通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸為宿主提供能量，包括丁酸和丙酸，這兩種物質(zhì)都參與膽汁鹽代謝，并在腦腸軸中發(fā)揮重要作用。
已經(jīng)證明，內(nèi)源性受體游離脂肪酸受體（FFAR）2和FFAR3與短鏈脂肪酸相互作用，并在腸內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生肽YY（一種厭食激素），從而參與調(diào)節(jié)宿主能量、食欲、脂肪組織儲存和荷爾蒙平衡，影響青春期時間。
肥胖 & 青春期 & 腸道菌群失調(diào)
肥胖和青春期之間有著密切的聯(lián)系；尤其是性早熟與體重指數(shù)（BMI）呈正相關(guān)。基于這一信息，并考慮到受性早熟影響的兒童往往肥胖，已假設(shè)腸道菌群可能參與性早熟的發(fā)病機(jī)制。
一項研究闡明了特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）患者（n=25）和健康女孩（n=23）之間腸道菌群的差異。
特發(fā)性中樞性性早熟腸道菌群與肥胖菌屬相似
作者應(yīng)用16S rDNA測序來比較兩組之間的腸道菌群，觀察到，特發(fā)性中樞性性早熟中鑒定的腸道屬與肥胖相關(guān)的腸道屬相似，特別是吉米格瘤胃桿菌屬、示波桿菌屬和XIVb梭狀芽孢桿菌屬。
考慮到微生物種類水平，患有特發(fā)性中樞性性早熟的女孩富含Rumicoccus bromii, Ruminococcus gnavus, Ruminococcus leptum，前兩種是在肥胖人群中發(fā)現(xiàn)的；它們可以促進(jìn)脂肪組織的能量吸收和增生，而據(jù)報道，Ruminococcus leptum會影響人體體重變化。
這些結(jié)果突出了肥胖、特發(fā)性中樞性性早熟和腸道菌群失調(diào)之間的關(guān)聯(lián)。作者假設(shè)，腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致青春期前女孩發(fā)生類似于肥胖患者的過程，脂肪細(xì)胞的增殖和沉積會引發(fā)性早熟。
然而，腸道失調(diào)也可能導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）的早期激活。
不同的研究已經(jīng)研究了腸道菌群在雌激素、FSH和LH分泌機(jī)制中的作用，但仍不清楚。
三種臨床生物標(biāo)志物（FSH、LH和胰島素抵抗）與腸道菌群之間的關(guān)系
考慮到特發(fā)性中樞性性早熟女孩，作者證明了FSH與梭桿菌、LH與Gemmiger之間的正相關(guān)，LH與Romboutsia之間的負(fù)相關(guān)。此外，胰島素抵抗與吉米格菌、瘤胃球菌、巨單胞菌和雙歧桿菌呈正相關(guān)。
特發(fā)性中樞性性早熟：部分菌群高產(chǎn)短鏈脂肪酸
腸道菌群、激素分泌和肥胖之間的密切聯(lián)系激發(fā)了對腸道菌群觸發(fā)特發(fā)性中樞性性早熟機(jī)制的研究。
研究人員在工作中調(diào)查的特發(fā)性中樞性性早熟女孩的特征是與產(chǎn)短鏈脂肪酸相關(guān)的菌群：
Ruminococcus bromii
Ruminococcus callidus
Roseburia inulinivorans
Coprococcus euactus
Clostridium sporosphaeroides
Clostridium lactatifermentans
短鏈脂肪酸誘導(dǎo)瘦素基因表達(dá)，激活HPGA軸
瘦素在女性青春期發(fā)病中的重要作用眾所周知。瘦素是一種脂肪細(xì)胞代謝肽，參與其表達(dá)的基因與短鏈脂肪酸相關(guān)。
短鏈脂肪酸產(chǎn)生與特發(fā)性中樞性性早熟之間的關(guān)系可以通過高濃度短鏈脂肪酸誘導(dǎo)瘦素基因表達(dá)的機(jī)制來解釋，瘦素基因激活下丘腦-垂體-性腺軸，從而導(dǎo)致青春期的開始。
Li等人招募了27名中樞性性早熟女孩、24名超重女孩和22名健康對照，以探討肥胖與中樞性性早熟之間的關(guān)系。
腸道菌群代謝物激活HPGA軸
這項研究表明，中樞性性早熟患者表現(xiàn)出過多的Alistipes、Klebsiella、Sutterella，這通常出現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中。這些微生物產(chǎn)生具有神經(jīng)遞質(zhì)活性的代謝物（血清素和多巴胺），這些代謝物會引發(fā)早熟，激活下丘腦-垂體-性腺軸。
腸道菌群代謝物促進(jìn)胰島素抵抗
作者在中樞性性早熟和超重組中都發(fā)現(xiàn)了普雷沃氏菌；支鏈氨基酸的產(chǎn)生可促進(jìn)胰島素抵抗。這一機(jī)制可以解釋中樞性性早熟患者肥胖的高發(fā)生率。
此外，在兩組中，均觀察到一氧化氮合成升高，這是一種重要的氣體神經(jīng)遞質(zhì)，可刺激促性腺激素釋放激素的分泌并促進(jìn)胰島素抵抗。
這些情況，腸道菌群表達(dá)的改變，可以解釋中樞性性早熟和肥胖之間的聯(lián)系，如下圖所示。
性早熟 - 腸道微生物組和肥胖：密切相關(guān)
Calcaterra V, et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2022
高脂飲食：過早激活HPG軸，誘導(dǎo)性早熟
大量營養(yǎng)素食物含量，如高脂肪攝入，可能會調(diào)節(jié)HPG軸的過早激活，誘導(dǎo)青春期的性早熟。
最近，在實驗?zāi)Ｐ椭校芯咳藛T表明，高脂飲食對性早熟的影響受腸道微生物群和激素的相互作用調(diào)節(jié)。
斷奶后的高脂飲食導(dǎo)致性早熟，下丘腦中的血清雌二醇、瘦素、脫氧膽酸和GnRH增加。特別是，GnRH與脫硫弧菌、Lachnoclostridium、GCA-900066575、鏈球菌、厭氧菌、雙歧桿菌呈正相關(guān)，這表明這些細(xì)菌可能在促進(jìn)性發(fā)育方面發(fā)揮作用。
此外，作者報道，“高脂飲食微生物群”移植促進(jìn)了小鼠的性早熟，支持腸道菌群調(diào)節(jié)促進(jìn)性早熟的局部和全身性類固醇水平。
05
性早熟的治療和預(yù)防
治 療
性早熟治療的最重要目標(biāo)是保持成人身高并減少相關(guān)的心理社會壓力。
促性腺激素釋放激素激動劑，1個月或3個月儲存制劑，是中樞性性早熟的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。GnRH激動劑治療被廣泛認(rèn)為是安全的。
最常見的不良反應(yīng)包括局部皮膚反應(yīng)和絕經(jīng)后癥狀。需要定期驗證青春期進(jìn)展、生長速度和骨骼成熟。
PPP的治療因發(fā)病機(jī)制而異，治療的主要目的是消除性類固醇的內(nèi)源性或外源性來源。
腎上腺和性腺腫瘤需要手術(shù)治療。
其他生活中的注意事項如下，供參考。
生活方式
消除外源性雌激素（塑料、食品添加劑和殺蟲劑）和其他內(nèi)分泌干擾物（例如美容產(chǎn)品中的鄰苯二甲酸鹽）。薰衣草油和茶樹油與乳突有關(guān)，尤其是男孩的男性乳房發(fā)育癥。
營養(yǎng)
消除添加激素的乳制品、雞蛋和肉類。考慮消除大豆、亞麻和芝麻，因為它們是植物雌激素，年輕組可能對這些非常敏感。
缺乏維生素 D 的 5-12 歲女孩面臨青春期提前的風(fēng)險是維生素 D 水平較高的女孩的兩倍。
曬太陽是增加維生素 D 攝入量以預(yù)防和減緩青春期提前的一種方法。
其他食物補(bǔ)充包括：金槍魚和鮭魚等多脂魚、橙汁、豆?jié){等。
肝臟解毒支持減少外源性激素作用。
食物
深色綠葉蔬菜、西蘭花、甜菜、朝鮮薊、姜黃、檸檬、蒲公英根等。
減少腎上腺激素輸出的植物藥：
刺五加 ；睡茄；紅景天
父母的反應(yīng)會影響孩子的應(yīng)對能力
向孩子講解性早熟知識
鼓勵孩子保持樂觀開朗的心態(tài)
避免對孩子的外表發(fā)表評論。
表揚(yáng)在學(xué)校或運(yùn)動中取得的成就。
支持孩子的興趣。
當(dāng)孩子的家庭氛圍不好，他們的病情無法得到家人的支持，會增加孩子的負(fù)面心理情緒和父母的養(yǎng)育壓力。加強(qiáng)家庭成員之間的溝通至關(guān)重要。
預(yù) 防
一些導(dǎo)致性早熟的風(fēng)險因素（例如性別和種族）無法避免。但是，有一些措施可以降低孩子出現(xiàn)性早熟的風(fēng)險，包括：
讓孩子遠(yuǎn)離雌激素和睪酮的外部來源，例如含有雌激素或睪酮的居家成人用處方藥或膳食補(bǔ)充劑、乳膏、乳液或其他藥物
鼓勵孩子保持健康體重
加強(qiáng)孩子的戶外鍛煉
為孩子的成長建立陽光、積極、快樂的氛圍
06
結(jié) 語
不同的研究都提出了腸道菌群與性激素之間的雙向相互作用。青春期期間，身體發(fā)育變化主要由激素驅(qū)動；因此，這一動態(tài)和過渡期是評估潛在激素對腸道菌群影響的機(jī)會。
不同青春期階段的腸道菌群存在多樣性，并且患有中樞性性早熟的女孩腸道菌群可能改變，這是預(yù)測和預(yù)防性早熟發(fā)育的一個有趣的發(fā)現(xiàn)。通過提供兒科內(nèi)分泌學(xué)的觀點，加深對性激素和微生物群變化作用之間的聯(lián)系的理解，可以在青春期疾病中實施微生物群靶向治療。
