導(dǎo) 語
妊娠期用藥需謹(jǐn)慎～
妊娠期用藥主要是針對(duì)孕婦的治療需要，對(duì)胎兒要考慮的問題是藥物可能具有致畸性或其他不良影響。
妊娠期是婦女一生中的特殊時(shí)期，應(yīng)了解這一時(shí)期用藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征、藥物與胎兒的影響等，為合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。
近年來，以胎兒為用藥目的的胎兒藥物治療學(xué)也得到了較大的發(fā)展，包括對(duì)梅毒的母嬰同治、皮質(zhì)激素防治呼吸窘迫綜合征等。
從藥物吸收角度分析，妊娠時(shí)胃酸分泌減少，胃腸活動(dòng)減弱，使口服藥物吸收減慢，達(dá)峰時(shí)間推后，生物利用度下降。早孕嘔吐也是影響藥物吸收的原因，如需藥物快速發(fā)揮作用，應(yīng)當(dāng)采用注射給藥的方式。妊娠晚期血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，可能影響皮下或肌肉注射藥物的吸收。
從藥物分布角度分析，妊娠期孕婦血漿容積增加約50%，體重平均增長10-20kg，體液總量平均增加8L，細(xì)胞外液增加約1.5L，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。此外，藥物還會(huì)經(jīng)胎盤向胎兒分布。
一般而言，用藥劑量相同時(shí)，孕婦的血藥濃度低于非孕婦，這一影響如果沒有其他藥代動(dòng)力學(xué)變化，則妊娠期藥物需要量應(yīng)高于非妊娠期。妊娠期雖然生成白蛋白的速度加快，但因血容量增加，使血漿白蛋白濃度降低，同時(shí)妊娠期很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)泌素等物質(zhì)所占據(jù)，蛋白結(jié)合能力下降，使藥物游離部分增多，而藥物被肝代謝及腎消除量增多，并能經(jīng)胎盤輸送給胎兒，因此在考慮藥物作用時(shí)，應(yīng)兼顧血藥濃度及游離型和結(jié)合型藥物的比例。
從藥物的消除角度分析，妊娠期由于激素分泌改變，藥物的代謝也會(huì)受到影響，這種影響比較復(fù)雜。不用藥物可能產(chǎn)生不同的結(jié)果，如代謝增加、降低或不變，但目前尚無定論。妊娠期腎血流量增加25%-50%，腎小球過率持續(xù)增加50%，多種藥物尤其是主要經(jīng)腎排泄的藥物消除加快。但分娩期由于仰臥位時(shí)腎血流量減少，藥物由腎排出減緩。
對(duì)于胎兒來說，藥物除可經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入胎兒體內(nèi)外，還可經(jīng)羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入羊水，被胎兒吞飲進(jìn)入胃腸道吸收，同時(shí)通過胎兒腎排泄的藥物也蓄積在羊水中，這些藥物又可被胎兒吸收形成羊水腸道循環(huán)。
胎兒幾乎在所有的發(fā)育階段都能代謝藥物。代謝主要在肝進(jìn)行，其他組織如腎上腺、胎盤和腎也會(huì)有代謝藥物的酶。與成年人相比，胎兒肝代謝藥物能力低，僅為成年人肝藥物代謝酶水平的30%-50%，所以胎兒在體內(nèi)藥物濃度較母體高，此外，由于胎兒肝細(xì)胞缺乏催化葡萄糖醛酸苷類生產(chǎn)的酶，因此胎兒對(duì)藥物的解讀能力很差，但其他結(jié)合反應(yīng)如甘氨酸、谷氨酸的結(jié)合活性以及環(huán)氧化物與谷胱甘肽的反應(yīng)活性與成年人相似。
多數(shù)藥物在胎兒體內(nèi)經(jīng)過代謝活性降低，但值得注意的是有的藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化會(huì)形成有害的代謝物，比如苯妥英鈉的肝微粒體酶代謝產(chǎn)物對(duì)羥基苯妥英鈉可干擾葉酸代謝，競爭核酸合成系統(tǒng)而產(chǎn)生致畸作用。胎兒的代謝作用也可因母體用藥而被誘導(dǎo)，因而務(wù)必注意妊娠期間治療用藥對(duì)母體和胎兒藥物代謝的誘導(dǎo)作用。
胎兒唯一的排泄途徑是經(jīng)過胎盤，羊水是胎兒自身的體外緩解。當(dāng)藥物或其代謝物在胎兒體內(nèi)的濃度逐漸升高，又可被轉(zhuǎn)運(yùn)回母體，經(jīng)母體排泄。妊娠晚期，胎兒腎結(jié)構(gòu)和功能雖基本成熟，但并不是十分有效的排泄途徑，因?yàn)榻?jīng)腎排泄的藥物或代謝物轉(zhuǎn)入羊水又多被胎兒吞咽再吸收，此時(shí)，腎小管尚無分泌功能，且胎兒腎血流量僅為心排出量的3%，遠(yuǎn)低于成年人的25%。
需要引起注意的是水溶性大的物質(zhì)較難通過胎盤屏障，由胎兒向母體的轉(zhuǎn)運(yùn)亦慢，引起致畸悲劇的反應(yīng)停就是由于形成水溶性代謝物在胎兒體內(nèi)蓄積造成傷害。故對(duì)胎兒需要重要藥物的消除問題。總之，母體藥物濃度及胎兒暴露于藥物的程度受多種因素的影響，其中母體和胎兒對(duì)藥物的清除及藥物透過胎盤的能力起決定作用。
藥物與胎兒的影響主要包括兩個(gè)方面，第一是妊娠期間孕婦用藥可能危害胎兒，第二是藥物可用來防治宮內(nèi)胎兒疾病。胎兒對(duì)藥物的敏感性在妊娠不同階段差異非常大，因而藥物的效應(yīng)及毒性也存在差異。
在妊娠期用藥時(shí)，大家往往最擔(dān)心的就是引起胎兒畸形。考慮藥物是否影響胎兒生長發(fā)育，首先應(yīng)考慮用藥期間的孕齡，其次要考慮藥物劑量及用藥時(shí)間長短、藥物的毒性、物理化學(xué)等因素。
根據(jù)胎兒發(fā)育將妊娠分為三個(gè)時(shí)期：胚芽生成期、胚胎期、胎兒期。其中胎盤期是器官形成階段，對(duì)于胎盤發(fā)育是最關(guān)鍵的時(shí)期，嚴(yán)重的形態(tài)異常、畸形主要發(fā)生在這一階段期。
妊娠晚期用藥，雖然不能致胎兒嚴(yán)重形態(tài)異常，但是有些藥物對(duì)胎兒有不良影響，比如四環(huán)素在妊娠24周后用藥使乳齒呈黃褐色。目前已經(jīng)得到明確證據(jù)顯示酒精、沙利度胺、甲氨蝶呤、炔諾酮等能夠產(chǎn)生致畸作用。
目前臨床已使用的胎兒藥物治療有：
1、應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素促進(jìn)胎兒肺分泌表面活性物，促進(jìn)胎兒肺成熟，預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征和透明膜病；
2、通過嚴(yán)格應(yīng)用低苯基丙氨酸飲食，使孕婦血苯基丙氨酸濃度維持低于100mg/L，有效降低因過多的苯基丙氨酸導(dǎo)致的胚胎畸形發(fā)生；
3、從妊娠第10周開始孕婦口服地塞米松可抑制胎兒的腎上腺皮質(zhì)增生，預(yù)防患先天性腎上腺皮質(zhì)增生的女嬰外陰男性化；
4、靜脈給予孕婦維生素B12每天5mg，可使母體血維生素B12濃度升至正常6倍以上治療甲基丙二酸血癥，減少畸形發(fā)生率；
5、給予維生素H每天10mg，可治療多種羥基酶缺乏癥；妊娠時(shí)期給予多種維生素如維生素 B12 、葉酸等可減少神經(jīng)管缺陷的發(fā)生；地高辛治療胎兒心律不齊等。
臨床上在對(duì)孕婦用藥時(shí)，應(yīng)遵循以下原則：用藥治療必須有明確適應(yīng)證，如非必要，盡量不用，必須用藥時(shí)要權(quán)衡利弊后再給藥，提醒孕婦不要自行用藥；采用對(duì)于藥物代謝有清楚說明的藥物和已證明藥物對(duì)動(dòng)物胚胎無害的藥物，盡量避免使用新藥及未確定對(duì)人體胚胎是否有害的藥物；開藥時(shí)需清楚地了解妊娠周數(shù)，盡量避免胚胎期服用藥物，最好能在妊娠足4個(gè)月以后開始用藥并選用適當(dāng)?shù)膭┝亢陀盟帟r(shí)間；必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，避免使用可在胎兒體內(nèi)形成較高濃度的藥物。
妊娠期常用藥物的選擇，根據(jù)藥物可能對(duì)胎兒產(chǎn)生的不良影響，一般將藥物分為5類：
A類：已證實(shí)此類藥對(duì)胎兒沒有不良影響，是最安全的一類。
B類：動(dòng)物試驗(yàn)及在人類未證實(shí)對(duì)胎兒有危害。動(dòng)物試驗(yàn)說明對(duì)胎畜無危害，但沒有對(duì)人類的充分研究報(bào)道。多種臨床常用藥均屬于此類，例如青霉素、磺胺等。
C類：對(duì)動(dòng)物及人均無充分研究，或?qū)?dòng)物胎畜有不良影響，但沒有對(duì)人類的有關(guān)觀察報(bào)道。這類藥物臨床選用最為困難，而妊娠期很多常用藥物都屬于此類。’
D類：對(duì)胎兒有危害的跡象，但治療孕婦疾病的效益明顯的超過這些危害，抗癲癇藥苯妥英即為此類藥物。
X類：已證實(shí)對(duì)胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物。
除了以上藥物外，某些中成藥因可能損害胎兒或?qū)υ袐D有不良作用，這些中成藥大多具有通經(jīng)祛淤、行氣破滯、瀉下逐水等作用，屬于妊娠期用藥禁忌的范圍。
根據(jù)中成藥對(duì)孕婦不良反應(yīng)的程度不同，有禁用、忌用和慎用之別。
妊娠期禁用的中成藥包括速效救心丸、復(fù)方丹參滴丸、心可舒片、麝香保心丸、蘇合香丸、冠心蘇合丸、小青龍顆粒、牛黃解毒片、木瓜丸、小金丸、小活絡(luò)丸、開胸順氣丸、七厘散、活血止痛散等。
妊娠期忌用的中成藥包括黃楊寧片、血府逐瘀嬌嫩、婦女痛經(jīng)丸、舒肝和胃丸、牛黃清宮丸、牛黃清胃丸、人參再造丸、金匱腎氣丸等。
妊娠期慎用的中成藥包括樂脈顆粒、丹七片、地奧心血康、血脂康、通宣理肺丸、冠心安口服液、活血通脈片、安宮牛黃丸、元胡止痛顆粒、黃連上清丸、牛黃上清丸、舒肝止痛丸、活血消炎丸等。
凡屬禁用藥物不能用；屬忌用藥物，原則上不能用；屬于慎用藥物，以不用為好，但可根據(jù)孕婦的具體病情，酌情使用。
參考文獻(xiàn)：
1、中國藥學(xué)會(huì)組織.《妊娠期合理用藥》.人民衛(wèi)生出版社.2012.01
2、趙霞，張伶俐.《臨床藥物治療學(xué).婦產(chǎn)科疾病》.人民衛(wèi)生出版社.2016.09
作 者 / 石小青 來 源 / 賽柏藍(lán)—藥店經(jīng)理人
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