撰稿：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 徐清揚(yáng) 任天羿全球非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率不斷升高，無論是流行病學(xué)還是發(fā)病機(jī)制其都與肥胖關(guān)系密切。然而,近日發(fā)表在歐洲胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)官方雜志胃腸道(GUT,影響因子18.951)的一項(xiàng)研究顯示，瘦型非酒精性脂肪性肝病患者也會(huì)發(fā)生肝臟和肝外并發(fā)癥，提示在非酒精性脂肪性肝病的預(yù)后評(píng)估中代謝表型比體質(zhì)量指數(shù)的臨床分型更為重要。為此，自然綜述胃腸病肝病學(xué)雜志（Nature Review Gastroenterology and Hepatology，影響因子29.848）編輯部邀請(qǐng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科/上海市小兒消化與營養(yǎng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室范建高教授就此項(xiàng)臨床研究的重要發(fā)現(xiàn)撰寫評(píng)論。2021年3月1日Nature Review Gastroenterology and Hepatology雜志在線發(fā)表任天羿博士后和范建高教授的論文。本文翻譯這篇論文的精彩內(nèi)容供大家學(xué)習(xí)參考。非酒精性脂肪性肝病是肝臟慢性損傷的主要原因，在世界范圍內(nèi)都造成了極大的健康負(fù)擔(dān)。過去的20年里，在現(xiàn)代社會(huì)的營養(yǎng)過度和久坐不動(dòng)的生活方式影響下，非酒精性脂肪性肝病和肥胖人群迅速增加。有趣的是，如果僅僅依據(jù)體質(zhì)量指數(shù)判斷胖瘦,很大一部分非酒精性脂肪性肝病患者并不肥胖，甚至偏瘦（非肥胖和瘦型成人在亞洲的診斷標(biāo)準(zhǔn)為體質(zhì)量指數(shù)分別小于25kg/m2和＜23kg/m2，而在亞洲以外地區(qū)是指分別小于＜30kg/m2和＜25kg/m2）。這表明非酒精性脂肪性肝病與體質(zhì)量指數(shù)診斷的肥胖之間的關(guān)聯(lián)需要被更好的闡明。瘦型非酒精性脂肪性肝病的研究始于亞洲，得益于近30余年社會(huì)的快速轉(zhuǎn)型，該類研究在過去的幾年里迅速發(fā)展，同時(shí)也引起西方學(xué)者的關(guān)注。現(xiàn)有的關(guān)于瘦型和非肥胖型非酒精性脂肪性肝病患病率的數(shù)據(jù)差異很大。2020年一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析報(bào)道，全球瘦型非酒精性脂肪性肝病和非肥胖型非酒精性脂肪性肝病在一般人群中的患病率分別為5.1%和12.1%。在非酒精性脂肪性肝病患者中，瘦型和非肥胖型非酒精性脂肪性肝病分別占比19.2%和40.8%。從地域分布來看，歐洲非肥胖型非酒精性脂肪性肝病患病率最高（51.3%），而東非國家非肥胖型非酒精性脂肪性肝病患病率最低（37.8%）。但是由于現(xiàn)有研究通常是單中心設(shè)計(jì)、樣本量較小，評(píng)估非酒精性脂肪性肝病的方法不同以及大多數(shù)研究是橫斷面的種種原因，不同的研究對(duì)瘦型非酒精性脂肪性肝病或非肥胖型非酒精性脂肪性肝病的臨床特征和疾病發(fā)展提出了有爭議性的結(jié)論。但毫無疑問的是相當(dāng)大比例的非肥胖/瘦型非酒精性脂肪性肝病患者患有非酒精性脂肪型肝炎（39.0%）和進(jìn)展期肝纖維化（29.2%），并可發(fā)生肝內(nèi)和肝外并發(fā)癥。最近Younes等對(duì)1339例已經(jīng)肝活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝病的白人患者（195例瘦型，1144例非瘦型）進(jìn)行中位隨訪94個(gè)月的前瞻性隊(duì)列研究（見表1）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瘦型非酒精性脂肪性肝病患者比非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者更年輕（中位年齡45比49歲），代謝紊亂和肝組織學(xué)特征更輕，這和以前的臨床研究結(jié)果相似。但是本研究的長期隨訪結(jié)果回答了兩個(gè)關(guān)鍵問題：（1）瘦型非酒精性脂肪性肝病的預(yù)后如何？（2）隨著時(shí)間的推移，瘦型非酒精性脂肪性肝病的預(yù)后是否和體質(zhì)量指數(shù)的增加有關(guān)？該研究結(jié)果顯示，即使在隨訪中沒有發(fā)展為超重或肥胖，白人瘦型非酒精性脂肪性肝病患者仍然會(huì)并發(fā)肝細(xì)胞癌、2型糖尿病和心血管事件。這些個(gè)體被稱為“瘦型代謝疾病者”，從長久來看其與非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者擁有相似的肝硬化、糖尿病、心血管疾病以及肝內(nèi)外惡性腫瘤的發(fā)病率和全因死亡率。因此，當(dāng)前需要重新分析非酒精性脂肪性肝病疾病轉(zhuǎn)歸的影響因素，不能再將瘦型非酒精性脂肪性肝病群體當(dāng)作良性群體來看待。Younes等研究的另一個(gè)主要發(fā)現(xiàn)是瘦型非酒精性脂肪性肝病患者血液總膽固醇水平幾乎與非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者相同，并且瘦型非酒精性脂肪性肝病患者低密度脂蛋白膽固醇水平高于后者，即便是在接受他汀類藥物治療的2型糖尿病患者中也是如此。脂代謝紊亂和膳食膽固醇消耗增多與亞洲和歐洲（特別是意大利）人群瘦型非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病密切相關(guān)。Younes等研究中瘦型非酒精性脂肪性肝病患者亦主要來自意大利（89%）。無論是富含膽固醇的飲食模式還是其他會(huì)使非酒精性脂肪性肝病疾病進(jìn)展的環(huán)境因素都需要進(jìn)一步的研究。一項(xiàng)納入582例肝活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝病患者（其中111例為瘦型非酒精性脂肪性肝病）的研究評(píng)價(jià)了膽固醇誘導(dǎo)的膽汁酸的代謝、膽汁酸組成、法尼醇X受體活化、腸道菌群在脂肪肝發(fā)生發(fā)展中的作用。在瘦型患者和瘦型小鼠脂肪肝模型中發(fā)現(xiàn)具有膽固醇誘導(dǎo)膽汁酸合成這一獨(dú)特的代謝適應(yīng)性。因此，飲食中的膽固醇和改變膽固醇代謝的腸肝對(duì)話可能會(huì)導(dǎo)致腸道菌群改變和瘦型非酒精性脂肪性肝病的表型。遺傳因素（基因易感性）是瘦型非酒精性脂肪性肝病的致病因素之一，主要的候選基因有PNPLA3、TM6SF2、CETP和PEMT。既往的薈萃分析分析顯示，瘦型和非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者中PNPLA3rs738409表型之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前有研究顯示瘦型個(gè)體中非酒精性脂肪性肝病可能獨(dú)立于其PNPLA3譜系進(jìn)展。這些結(jié)果表明，非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生可能與易感基因有關(guān)，但是肥胖癥、腸道菌群改變、膳食高果糖和膽固醇攝入以及肌少癥等其他重要因素導(dǎo)致的肝損傷會(huì)隱蓋遺傳易感性的重要性，也就是在脂肪肝的發(fā)生發(fā)展中環(huán)境因素、生活方式等比遺傳因素更重要。眾所周知，與體重組成、胰島素抵抗密切相關(guān)的除了脂肪組織過多以外，骨骼肌含量減少同樣重要。骨骼肌含量可以用來判斷代謝穩(wěn)態(tài)。非酒精性脂肪性肝病患者經(jīng)常伴有肌肉減少和脂肪增多（肌少癥性肥胖）。根據(jù)體質(zhì)量指數(shù)判斷肥胖癥特別是肌少癥性肥胖往往誤差較多，體質(zhì)量指數(shù)反映肥胖的有無及其程度輕重的準(zhǔn)確性和特異性存在爭議。與體質(zhì)量指數(shù)相比，腰圍是衡量肥胖特別是腹型肥胖更好的指標(biāo)，但是腰圍也不能準(zhǔn)確反映內(nèi)臟脂肪和肌肉含量。對(duì)于影像學(xué)或病理學(xué)證實(shí)的脂肪肝，特別是對(duì)瘦型非酒精性脂肪性肝病患者，亟需應(yīng)用磁共振或人體成分分析儀同時(shí)檢測內(nèi)臟性肥胖和骨骼肌減少癥，從而準(zhǔn)確評(píng)估病情和預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸。2020年國際脂肪肝專家組宣布將非酒精性脂肪性肝病更名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病。代謝相關(guān)脂肪性肝病的診斷明確要求必須有超重或肥胖或2型糖尿病或2種及以上代謝紊亂。對(duì)于沒有2型糖尿病的瘦型非酒精性脂肪性肝病患者來說，胰島素抵抗、全身炎癥反應(yīng)、肌肉減少癥等代謝指標(biāo)的檢測是確診代謝相關(guān)脂肪性肝病的決定性因素。脂肪肝的重新命名在某種程度上反映了用代謝障礙的綜合評(píng)估取代傳統(tǒng)依據(jù)體質(zhì)量指數(shù)進(jìn)行非酒精性脂肪性肝病分型及管理的必然趨勢(shì)。為此，對(duì)大多數(shù)非酒精性脂肪性肝病患者而言，必須定期評(píng)估人體體重組成成分、代謝風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)以及肝纖維化。總而言之，Younes等的這項(xiàng)多中心、大樣本、長時(shí)間隨訪的前瞻性隊(duì)列研究探討了肝活檢診斷的瘦型非酒精性脂肪性肝病患者的臨床特征和遠(yuǎn)期預(yù)后。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管沒有超重/肥胖和PNPLA3基因表型，瘦型非酒精性脂肪性肝病個(gè)體仍可以發(fā)展為非酒精性脂肪性肝病的肝內(nèi)和肝外的所有并發(fā)癥。該項(xiàng)研究結(jié)果與一些針對(duì)亞洲人群的研究結(jié)果類似，然而到目前為止以種族為基礎(chǔ)的瘦型非酒精性脂肪性肝病患病率和疾病轉(zhuǎn)歸的研究仍然很少。此外,瘦型非酒精性脂肪性肝病患者應(yīng)定期評(píng)估肝臟損傷以及代謝和心血管并發(fā)癥，并及時(shí)給予相應(yīng)的藥物治療,從而減少肝內(nèi)和肝外并發(fā)癥的發(fā)病。在未來臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)中，應(yīng)重新評(píng)估依據(jù)體質(zhì)量指數(shù)制定的非酒精性脂肪性肝病的分型及治療策略。 表1 瘦人非酒精性脂肪性肝病的特征及研究發(fā)向Younes et al研究的優(yōu)點(diǎn)來自意大利、英國、西班牙、澳大利亞1339例經(jīng)肝活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝病的患者，共計(jì)10483人年的隨訪。
Younes et al研究的主要結(jié)論· 與非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者相比，在基線時(shí)瘦型非酒精性脂肪性肝病患者理加年輕且男性比例更高，合并2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎和進(jìn)展期肝纖維的化比例更低，血糖和甘油三酯水平更低，但是低密度脂蛋白水平更高。· 隨訪中，瘦型非酒精性脂肪性肝病患者與非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者發(fā)生2型糖尿病、肝功能失代償、心血管事件以及肝內(nèi)和肝外癌癥的發(fā)病率相似。· 體質(zhì)量指數(shù)的變化和PNPLA3基因與非酒精性脂肪性肝病長期不良事件發(fā)生無關(guān)。基線時(shí)進(jìn)展期肝纖維化是非酒精性脂肪性肝病患者死亡率增加的唯一獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，在瘦型非酒精性脂肪性肝病患者中亦然。
Younes et al研究的實(shí)際意義· 瘦型非酒精性脂肪性肝病應(yīng)該被看做是代謝疾病的發(fā)生和進(jìn)展的狀態(tài)。如果存在2種及以上代謝危險(xiǎn)因素或2型糖尿病則可診斷為代謝相關(guān)脂肪性肝病。· 根據(jù)體質(zhì)量指數(shù)區(qū)分非酒精性脂肪性肝病的方法應(yīng)該被包含代謝紊亂和進(jìn)展期肝纖維化的評(píng)估方法所取代。
未來研究的方向· 基礎(chǔ)和臨床研究應(yīng)當(dāng)通過改進(jìn)動(dòng)物模型、開展全球性前瞻性隊(duì)列研究以及基于所有患者數(shù)據(jù)的薈萃分析來闡明瘦型非酒精性脂肪性肝病的疾病特征和發(fā)病機(jī)制。· 準(zhǔn)確的人體成分測量（包括內(nèi)臟脂肪面積和骨骼肌質(zhì)量）和代謝表型檢測應(yīng)當(dāng)盡快應(yīng)用于非酒精性脂肪性肝病的臨床和實(shí)踐中。· 加強(qiáng)研究滿足及不能滿足代謝相關(guān)脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)的非酒精性脂肪性肝病患者臨床特征和轉(zhuǎn)歸的異同，并采取相應(yīng)的治療和隨訪措施。· 未來針對(duì)非酒精性脂肪性肝病的臨床試驗(yàn)應(yīng)包括所有體質(zhì)量指數(shù)范圍的患者，主要的治療終點(diǎn)應(yīng)側(cè)重于降低代謝和心血管疾病以及逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化。
原文參考Ren TY, Fan JG. What are the clinical settings and outcomes of lean NAFLD?. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2021). https://doi.org/10.1038/s41575-021-00433-5
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