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抗骨質疏松藥物用藥細節

骨質疏松癥的分類


原發性骨質疏松癥:

Ⅰ型一般發生在女性絕經后5-10年內;

Ⅱ型一般指70歲以后發生的骨質疏松;

特發性骨質疏松癥主要發生于青少年;

繼發性骨質疏松癥:

是指因影響骨代謝的疾病或藥物(如糖皮質激素、噻唑烷二酮類藥物、抗癲癇藥物、促性腺激素釋放激素類似物、質子泵抑制劑、芳香化酶抑制劑、抗病毒藥物和過量甲狀腺激素等)及其他明確病因導致的骨質疏松。

抗骨質疏松癥藥物主要包括:

骨健康基本補充劑:鈣劑、維生素D

活性維生素D及其類似物

骨吸收抑制劑:雙膦酸鹽類藥物、降鈣素類藥物

選擇性雌激素受體調節劑 雷洛昔芬

雌激素

骨形成促進劑:甲狀旁腺素類似物 特立帕肽

1)骨質疏松是一種慢性疾病,因骨的代謝比較緩慢,骨量的變化也不是短時間內可以顯現出來的,所以抗骨質疏松藥物治療也需要一個較長的時間。藥物的療程通常要維持數個月乃至數年,因此患者不能急于求成,應做好長期用藥的準備。

2 )合理選藥 鈣劑聯合不同種類的維生素D是必要的,同時應根據患者個體情況,如肝腎功能狀態選擇不同種類的維生素D,有研究預示遺傳因素對選擇維生素D也有重要的意義。因此鈣片雖然是非處方藥,但是還應該結合醫生的意見一起選擇適合自身的鈣劑和維生素D類藥物。

3 )骨質疏松藥物可分為化學小分子藥物、維生素類、激素類、單克隆抗體等類別,劑型也包括各種口服片劑、噴鼻劑、注射劑、皮下植入劑等,給藥周期也有比較大的差異,有每日一次或二次、每周一次、每月一次,甚至有每年一次等給藥方式。劑型與劑量存在的差異直接影響用藥的安全性和有效性,因此患者應嚴格遵照醫生和藥師的用藥指導,掌握正確的用藥途徑、用藥時間和用藥技巧。

1

骨健康基本補充劑

鈣劑和維生素D為骨質疏松癥預防和治療的基礎措施。

● 鈣劑

包括碳酸鈣和枸櫞酸鈣等,碳酸鈣含鈣量高,人體吸收率高,易溶于胃酸;枸櫞酸鈣含鈣量較低,水溶性較好,可減少腎結石的發生,適于胃酸缺乏和有腎結石風險者。

注意事項:

·如采取3次/日的用法,最好是于餐后1小時服用,以減少食物對鈣吸收的影響。

·常見不良反應包括:上腹不適和便秘等,枸櫞酸鈣的胃腸道不良反應相對較小。

  • ·高鈣血癥和高鈣尿癥時應避免使用,超大劑量鈣劑可能增加腎結石和心血管疾病的風險。

  • ·鈣劑中的鈣離子可與氟喹諾酮類藥物發生絡合,致藥物吸收障礙,降低藥物血藥濃度-時間曲線下的面積AUC),易造成抗感染治療失敗。

● 維生素D

包括維生素D滴劑(膠囊型)等,與鈣劑聯用可降低發生骨質疏松性骨折風險,另外,適當補充維生素D可以促進其他抗骨質疏松藥物的療效更好地發揮。

明顯缺乏維生素D的老年骨質疏松癥患者在使用普通維生素D糾正營養缺乏的同時,可以在醫生指導下,使用活性維生素D進行抗骨質疏松癥治療。

注意事項:
·需要定期監測血鈣和尿鈣濃度,以防引起高鈣血癥和高磷血癥。

·不推薦使用活性維生素D糾正基礎維生素D缺乏,不建議一年內多次使用較大劑量普通維生素D進行補充治療。

● 活性維生素D及其類似物

包括α-骨化醇、骨化三醇等,人體維生素D3本身沒有生物活性,經過肝腎兩次羥化形成1-25-羥基維生素D3,它是在體內作用的唯一活性形式,可以改善鈣吸收,增加骨密度,預防跌倒和改善活動能力,降低骨折風險,是老年骨質疏松癥患者的良好選擇。

阿法骨化醇即1α-羥基維生素D3,只需在肝臟25羥化酶活化后,可轉變成有生物活性的1,25-二羥維生素D3,無需經腎臟代謝活化,對于腎功能受損,肌酐清除率下降的老年群體,是一種合適的選擇。

骨化三醇(羅蓋全)主要成分1-25-羥基維生素D3,是有完全生物活性的,適合肝功能或者肝腎功能不全的患者;

另外,α-骨化醇升高血鈣的作用弱于骨化三醇,半衰期長于骨化三醇,停藥后作用消失約需1周;

骨化三醇半衰期短,停藥后作用消失也較快(2-3天)。

注意事項:
·活性維生素D及其類似物,致高尿鈣的風險明顯高于普通維生素D,特別是聯合補充鈣劑時,其劑量越大,發生高鈣血癥的風險越高。治療期間應注意監測血鈣和尿鈣,特別是同時補充鈣劑者。

·大量連續應用維生素D可發生中毒,維生素D的推薦劑量為800~1200IU,與中毒劑量相差甚遠。一般成人超過50000IU/d,兒童超過20000IU/d,連續數月可能會發生中毒。

·腎結石患者慎用;
·高鈣血癥患者禁用;
·高磷和高脂血癥,動脈硬化和心功能不全者慎用;
·洋地黃與活性維生素D同時用謹慎,因為維生素D可引起高鈣血癥,易誘發心律失常。
·與噻嗪類利尿劑聯用,可增加高鈣血癥的風險;
·活性維生素D與含鎂藥物合用,可引起高鎂血癥,特別是對于慢性腎衰竭患者;
·糖皮質激素對維生素D有拮抗作用,可減少消化道對鈣、磷的吸收,降低血鈣濃度,須定期測定尿鈣水平;
·雌激素可增加鈣吸收,應相應減少活性維生素D用量;
·考來烯胺、礦物油、硫糖鋁等均能減少小腸對維生素D的吸收;
·降鈣素與維生素D同用可抵消前者對高鈣血癥的療效。

2

骨吸收抑制劑

● 雙膦酸鹽類藥物

首選有較廣譜的抗骨質疏松的藥物,如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸等。雙磷酸鹽通過作用于破骨細胞抑制骨吸收,降低骨轉換,對重度骨質疏松的絕經后女性有益,可降低椎體骨折和髖骨骨折發生率。與骨礦物質結合抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞,對惡性腫瘤引起的骨質疏松、溶骨性骨破壞,可明顯改善骨痛、骨病變及高鈣血癥。

低、中度骨折風險人群如年輕的絕經后婦女、骨密度水平較低,但無骨折史的人群,應首選鈣制劑+ 維生素D + 口服雙膦酸鹽類藥物,如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉;口服不能耐受、存在禁忌癥、骨折高風險人群、多發椎體骨折或髖部骨折的老年患者以及骨密度極低人群,可考慮注射制劑,如唑來膦酸等。唑來膦酸可增加骨質疏松癥者腰椎和髖部骨密度,降低椎體、非椎體和髖部骨折的風險。

注意事項:
  • ·不良反應包括:胃腸道反應、一過性'流感樣'癥狀、腎臟毒性、下頜骨壞死、非典型股骨骨折(大腿或腹股溝部位疼痛)等。

·口服雙膦酸鹽應于早晨空腹給藥,以避免對食管和胃的刺激。建議用足量水送服,保持坐位或立位,服后30分鐘內不宜進食和臥床。
活動性胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎及功能性食管活動障礙者慎用。

·與抗酸藥、鐵劑或含2價金屬離子的藥物合用,會降低生物利用度。建議在服用二膦酸鹽后1小時,才可服用抗酸藥、鈣劑等。

·嚴重腎功能不全者,肌酐清除率<35ml/min 禁用。

·低鈣血癥者禁用。

·患有嚴重口腔疾病或需接受牙科手術者,不建議使用。用藥幾年可能引起骨骼、關節或肌肉疼痛、下頜骨壞死、枕骨炎等,要給予重視。

·長時間使用雙膦酸鹽類藥物,會增加非典型性股骨骨折風險,所以口服雙膦酸鹽5年,或者唑來膦酸鈉用藥3年后,需重新評估患者病情,不建議長期使用。

·為減少不良反應,不要同時使用2種雙膦酸鹽藥。

·骨代謝轉換率低的患者應慎用抗骨吸收治療,以免抑制正常的骨代謝,可考慮選擇促成骨藥物。

● 降鈣素類藥物

包括鰻魚降鈣素類似物(依降鈣素)、鰻魚降鈣素、鮭魚降鈣素等,可抑制破骨細胞的生物活性,減少破骨細胞數量,減少骨量丟失,并增加自身骨量,突出特點是能明顯緩解骨痛,對脆性骨折或骨骼變形所致的慢性疼痛以及骨腫瘤等疾病引起的骨痛均有效。通過作用于中樞神經受體,升高腦內β-內啡肽,調節神經細胞內鈣濃度及抑制炎癥組織生成前列腺素等方式緩解疼痛。此外,骨質疏松患者發生骨折后應,盡早使用降鈣素類減少骨折后急性骨丟失,建議在骨質疏松性骨折的制動期間中短期(3個月)使用。

注意事項:
  • ·不良反應包括:面部潮紅、惡心等,偶有過敏現象。有潛在增加腫瘤風險的可能,連續使用一般不應超過3個月。
  • ·對蛋白質過敏者可能對降鈣素過敏,用前宜做皮膚敏感試驗,有皮疹、氣管哮喘者慎用。

·大劑量短期治療時,少數患者出現繼發性甲狀旁腺功能低下。

● 選擇性雌激素受體調節劑

雷洛昔芬,SERM與雌激素受體結合后,在不同靶組織導致受體空間構象發生不同改變,從而在不同組織發揮類似或拮抗雌激素的不同生物效應。能有效抑制破骨細胞活性,增加骨密度,降低骨轉換至婦女絕經前水平,治療絕經后骨質疏松癥,降低骨折風險。

注意事項:
·該藥可能引起深靜脈血栓和肺栓塞的發生。

·禁用于有靜脈栓塞病史及有血栓傾向者,如長期臥床和久坐者。用藥前應嚴格評估血栓栓塞風險。

● 雌激素

注意事項:
·嚴格掌握適應癥,嚴格控制雌激素的禁忌癥,并定期監測血漿雌激素水平。需長期用藥維持治療的,若癥狀緩解后立即停藥,容易復發。

·采用聯合用藥,雌激素與鈣制劑、維生素D、孕激素、雄激素聯合用藥的預防或治療效果會優于單一用藥,也可減少雌激素的用量。

·監測雌激素不良反應,定期檢查盆腔、乳房、血脂、骨密度等指標。

3

形成促進劑

● 特立帕肽

促骨形成藥物則作用于成骨細胞,增加骨的形成,增加骨皮質厚度,改善骨的微結構。

甲狀旁腺素類似物特立帕肽,是促骨形成的代表性藥物,間斷小劑量使用,能夠有效地治療絕經后嚴重骨質疏松的患者,以刺激成骨細胞活性,促進骨形成,增加骨密度,并降低椎體、非椎體骨折風險。

注意事項:
  • ·抗骨質疏松癥藥物在骨質疏松性骨折中選用,可提高骨量和骨質量,促進骨痂形成,提高骨痂礦化程度,改善骨骼生物力學特性。增加“假體”界面把持力、降低“假體”松動發生率,以提高內固定手術療效。關注骨合成與骨分解代謝的平衡,適時應用促進骨形成藥物,有效改善骨質疏松性骨折患者愈合,并預防再次骨折。

  • ·常見不良反應包括:惡心、肢體疼痛、頭痛和眩暈。
  • ·特立帕肽療程不應超過2年,使用2年后有形成骨肉瘤的風險。停藥后應序貫使用抗骨吸收藥物治療,以維持或增加骨密度,持續降低骨折風險。

● 維生素K?(固力康)

維生素K?可以增加血鈣沉積入骨,并轉化為骨鈣;可以刺激成骨細胞生成,抑制成骨細胞凋亡;促進骨膠原蛋白聚集,提高骨量,降低骨丟失和骨松患者的骨折風險。對骨折的病人,可以促進骨痂形成,促進骨愈合,改善骨質量,有效降低新發骨折風險,且安全性較好。

長期使用維生素K?不影響凝血功能,對老年腎功能低下患者沒有禁忌。

4

地舒單抗

地舒單抗是2010年FDA批準的第一種旨在靶向骨重建基本生物學途徑的藥物。地舒單抗是一種人源IgG2單克隆抗體,可與RANKL結合,阻止RANKL激活其破骨細胞表面的受體(RANK)。在臨床試驗中,與接受雙膦酸鹽治療患者對比,接受地舒單抗治療的患者中觀察到更高的骨礦物質密度(BMD)增加。

End

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