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慢性酒精喂養(yǎng)抑制ALDH2基因敲除小鼠中ConA誘導(dǎo)的T細(xì)胞應(yīng)答及肝炎(高沿航，高斌，等）

乙醛脫氫酶2 (ALDH2) 在酒精代謝中氧化醛類的功能廣為人知。人類最常見(jiàn)的單點(diǎn)基因突變即為ALDH2的失活性突變，導(dǎo)致酒精攝入后乙醛在體內(nèi)積聚，這一突變絕大多數(shù)在東亞人群中發(fā)生。然而，對(duì)于ALDH2基因缺陷個(gè)體，乙醛積聚對(duì)機(jī)體T細(xì)胞應(yīng)答及T細(xì)胞肝炎發(fā)生有何影響尚不清晰。酒精喂養(yǎng)野生型及ALDH2基因敲除小鼠6周，然后給予注射ConA，觀察肝損傷及細(xì)胞因子的表達(dá)情況。ConA可以迅速誘導(dǎo)T細(xì)胞肝炎的發(fā)生，肝臟的病理組織學(xué)改變與人類肝炎病毒誘導(dǎo)的T細(xì)胞肝炎相近。與酒精喂養(yǎng)的野生型小鼠相比，酒精喂養(yǎng)的ALDH2-/- 小鼠經(jīng)ConA注射后，ALT水平較低，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度較輕，肝臟壞死面積較小；同時(shí)，細(xì)胞因子IFN-γ, TNF-α, MCP-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL12p70呈現(xiàn)更低水平表達(dá)。肝臟活化的IFN-γ, IL-6, IL-4下游信號(hào)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子通路中的(STAT1, 3, 6)變化趨勢(shì)與細(xì)胞因子相一致。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，酒精喂養(yǎng)的ALDH2基因敲除小鼠有更高的皮質(zhì)酮水平，預(yù)先給予糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑RU-486抑制內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素活性可以在一定程度上加重ConA誘導(dǎo)的ALDH2基因敲除小鼠的肝損傷。慢性酒精攝入可以使ALDH2基因敲除小鼠有更高的皮質(zhì)酮水平，這一因素可以在一定程度上抑制ALDH2基因敲除小鼠體內(nèi)ConA誘導(dǎo)的T細(xì)胞應(yīng)答及肝炎。由此，如若ALDH2基因缺陷個(gè)體過(guò)度飲酒可能會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)的T細(xì)胞應(yīng)答下降，對(duì)肝炎病毒更加易感且不易清除。

干擾素λ4 ss469415590分型有助于指導(dǎo)1b型慢性丙型肝炎患者治療決策（吳瑞紅，牛俊奇，等）

新近，IFNL4 ss469415590(TT/ΔG)被發(fā)現(xiàn)對(duì)非裔慢性HCV感染者干擾素利巴韋林的療效預(yù)測(cè)作用優(yōu)于慢性rs12979860。并且發(fā)現(xiàn)該多態(tài)性位點(diǎn)的突變型等位基因(ΔG)能編碼全長(zhǎng)IFNL4，產(chǎn)生有活性的蛋白，而野生型不能產(chǎn)生IFNL4蛋白。本研究擬研究該基因多態(tài)性對(duì)中國(guó)漢族HCV感染者療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。一共576名患者被納入，包括447位慢性HCV感染者和129位自發(fā)清除患者。ss469415590 基因分型采用質(zhì)譜法獲得。447位慢性HCV感染者中，328位接受了干擾素和利巴韋林治療的患者用于分析該多態(tài)性與療效的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)自發(fā)清除患者相比于慢性HCV感染者有更高比例的TT/TT基因型頻率(95.3% vs. 88.8%, P =0.027)。1b型慢性HCV感染并攜帶TT/TT型患者的病毒載量顯著高于ΔG等位基因攜帶者。多變量Logistic回歸分析顯示ss469415590基因型是影響1b型慢丙肝患者獲得SVR的獨(dú)立影響因素（OR=3.247, 95% 置信區(qū)間= 1.038–10.159, P = 0.043）。特別是對(duì)于那些病毒載量高于4×105 IU/ml的患者，如果攜帶有ΔG等位基因，92.9%的患者不能獲得SVR，顯著高于TT/TT基因型患者(64%，P=0.034)。ss469415590與2a型患者各期應(yīng)答率無(wú)顯著相關(guān)性。此外，我們發(fā)現(xiàn)ss469415590位點(diǎn)與rs12979860位點(diǎn)完全連鎖不平衡。IFNL4 ss469415590 TT/TT基因型利于丙型肝炎病毒的自發(fā)清除和干擾素治療誘導(dǎo)的1b型病毒清除，而與2a型患者的干擾素治療后的病毒清除無(wú)關(guān)。對(duì)于1b型、高病毒載量的患者，ss469415590基因分型可用于指導(dǎo)治療決策，如果為 ΔG等位基因攜帶者，等待無(wú)干擾素的小分子直接抗病毒藥物會(huì)是更好的選擇。

慢性丙型肝炎干擾素聯(lián)合利巴韋林治療過(guò)程中ITPA基因多態(tài)性可預(yù)測(cè)貧血但不能預(yù)測(cè)治療效果（遲秀梅，牛俊奇，等）

慢性丙型肝炎（HCV）治療過(guò)程中，有研究者利用全基因組研究發(fā)現(xiàn)肌苷三磷酸（ITPA）基因（rs1127354，rs6051702）兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)，在治療的早期階段對(duì)利巴韋林誘導(dǎo)的溶血性貧血具有保護(hù)作用。本項(xiàng)研究將針對(duì)采用干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療的一個(gè)大型初治慢性丙型肝炎治療隊(duì)列的病人，分析這兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)對(duì)患者貧血指標(biāo)及治療效果指標(biāo)（持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答，SVR）的影響，評(píng)估這兩個(gè)位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性是否可以作為利巴韋林誘導(dǎo)的貧血或者病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)指標(biāo)。采集351例初治HCV患者的全血DNA。所有患者均來(lái)源于吉林大學(xué)第一醫(yī)院接受干擾素聯(lián)合利巴韋林聯(lián)合治療的患者，所有病人沒(méi)有任何其他干擾素為基礎(chǔ)的治療史。C20orf194 基因的rs6051702位點(diǎn)，ITPA 基因中的rs1127354位點(diǎn)和IL-28B基因中的rs8099917位點(diǎn)序列信息被檢測(cè)。治療過(guò)程中檢測(cè)血紅蛋白定量（Hb）、病毒定量等治療指標(biāo)。利用逐步多變量回歸分析，對(duì)基因多態(tài)性指標(biāo)與血紅蛋白下降及治療效果進(jìn)行相關(guān)因素分析。ITPA 基因rs1127354位點(diǎn)次等位基因型（AC/AA）在聯(lián)合利巴韋林的治療的第四周能夠防止血紅蛋白下降（P = 2.65×10-4），對(duì)貧血具有保護(hù)作用。rs6051702位點(diǎn)多態(tài)性對(duì)治療4周時(shí)的血紅蛋白下降（>3g/dL）無(wú)關(guān)（P = 0.861）。rs1127354次等位基因在治療早期是很好的獨(dú)立的保護(hù)血紅蛋白下降的因素。這種ITPA的基因型在整個(gè)72周的治療過(guò)程中都能降低貧血的發(fā)生頻率，但是與持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答并沒(méi)有關(guān)系。ITPA 基因多態(tài)性對(duì)丙肝治療過(guò)程中利巴韋林導(dǎo)致的血紅蛋白下降有重要影響。rs1127354基因多態(tài)性能夠預(yù)測(cè)HCV患者聯(lián)合利巴韋林治療過(guò)程中引起的貧血，但是不能預(yù)測(cè)治療效果。

乙醛脫氫酶2(ALDH2) rs671基因多態(tài)性與乙肝患者肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（孫晶，牛俊奇，高沿航，等）

原發(fā)性肝癌在中國(guó)常見(jiàn)腫瘤中排名第二，所致死亡人數(shù)占世界范圍內(nèi)因肝癌死亡人數(shù)的51%。在中國(guó)，多達(dá)80%的原發(fā)性肝癌患者是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致，但其致病機(jī)制仍未完全明確。眾所周知，乙醛脫氫酶2（ALDH2）在酒精代謝過(guò)程中的關(guān)鍵步驟乙醛代謝中起關(guān)鍵作用，ALDH2基因缺陷為至今人類最常見(jiàn)的酶基因缺陷，而其主要分布地區(qū)位于東亞，與HBV流行區(qū)在地理分布上有很好的正向聯(lián)系，這兩者之間的關(guān)系仍不清楚。目前的研究中，我們進(jìn)行了一項(xiàng)中國(guó)東北地區(qū)漢族人ALDH2 (rs671, rs10849970 ,rs886205) 基因多態(tài)性，飲酒與HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)的病例對(duì)照研究。本研究共納入930例研究對(duì)象，包括102例慢性乙型肝炎，264例乙肝肝硬化，281例乙肝肝癌和283例健康對(duì)照者。用logistic回歸模型計(jì)算OR值和95%可信區(qū)間。ALDH2 rs671有3個(gè)基因型，野生型GG，突變純合型AA，雜合型GA。ALDH2 rs671在四組中基因型頻數(shù)分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，與健康對(duì)照組相比，攜帶AA基因型者是肝硬化的危險(xiǎn)因素，GA基因型者與GA+AA基因型者是肝癌的危險(xiǎn)因素，等位基因A與肝癌易感性相關(guān)；與肝硬化組相比，GA基因型與GA+AA基因型是肝硬化發(fā)展為肝癌的危險(xiǎn)因素。ALDH2基因rs671與rs10849970構(gòu)成的單倍型與乙肝相關(guān)慢性肝臟疾病臨床結(jié)局相關(guān)，攜帶A-A單倍型者較G-A單倍型者更易進(jìn)展為肝癌(P<0.05)。飲酒與ALDH2 rs671基因多態(tài)性無(wú)交互作用影響肝硬化與肝癌的發(fā)生。然而，考慮到基因-環(huán)境交互作用，肝癌組116個(gè)飲酒者中，GA基因型和等位基因A 根據(jù)肝癌巴塞羅那(BCLA)分期是B期進(jìn)展為C期和D期的危險(xiǎn)因素。ALDH2 rs671基因多態(tài)性與HBV相關(guān)肝癌發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，可能成為HBV感染患者發(fā)生肝癌的預(yù)警因子。

中國(guó)三個(gè)城市獻(xiàn)血者核酸檢測(cè)反應(yīng)樣本和隱匿性乙型肝炎特點(diǎn)分析（王曉美，牛俊奇，等）

在中國(guó)慢性乙型肝炎的感染依然普遍存在，隨著無(wú)償獻(xiàn)血人數(shù)的增加以及仍然存在于獻(xiàn)血者的感染風(fēng)險(xiǎn)，我們需要在獻(xiàn)血前評(píng)估肝炎病毒及艾滋病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。本研究旨在對(duì)比用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)和核酸檢測(cè)方法（NAT）檢測(cè)獻(xiàn)血者血清的HBV、HCV和HIV的區(qū)別。此外，隱匿性乙型肝炎患者常有病毒S區(qū)的基因位點(diǎn)突變，為明確本研究中的獻(xiàn)血者HBV是否也存在同樣的變異，我們分析了18例獻(xiàn)血者的 HBV S區(qū)的基因序列。用ELISA法檢測(cè)獻(xiàn)血者的乙肝表面抗原, E抗原, 表面抗體、E抗體、核心抗體及艾滋病抗體和丙肝抗體，血清ELISA 檢測(cè)陰性的血樣進(jìn)一步用NAT方法檢測(cè)HBV、HCV和HIV的核酸，用巢氏PCR的方法擴(kuò)增HBV S區(qū)，擴(kuò)增的產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)序。共檢測(cè)了482370例獻(xiàn)血者血清，血清乙肝標(biāo)志物陰性標(biāo)本用NAT方法檢測(cè)出核酸陽(yáng)性156例（1:2365），血清HIV標(biāo)志物陰性標(biāo)本，檢測(cè)出核酸陽(yáng)性且p24抗原陽(yáng)性標(biāo)本2例，丙肝抗體陰性患者，NAT檢測(cè)均為陰性。HBV S區(qū)未檢測(cè)出逃逸性突變位點(diǎn)。在HBV高流行地區(qū)，用NAT方法能提高的隱匿性乙型肝炎的檢出率，因此，為保證輸血的安全，血站均應(yīng)采用NAT方法檢測(cè)病毒核酸。18例隱匿性乙型肝炎血清標(biāo)本， HBV S區(qū)序列未檢測(cè)出G145R突變，這些患者可能由野生株HBV 感染致病。

鐵調(diào)素：在HBV感染的慢性肝病患者中的新型臨床指標(biāo)（王靜云，牛俊奇，高沿航，等）

在中國(guó)，乙型肝炎病毒感染是造成慢性肝病的主要原因，而起確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。鐵過(guò)載在慢性丙型肝病的發(fā)展進(jìn)程中的作用已逐步得到證實(shí)，但在慢性乙型肝病的的發(fā)展進(jìn)程中的作用尚待進(jìn)一步研究，特別是鐵調(diào)素的在其中的作用。在本次病例對(duì)照研究中，我們對(duì)血清鐵調(diào)素，鐵代謝相關(guān)指標(biāo)和其他相關(guān)臨床指標(biāo)與慢性乙型肝病之間的相關(guān)性進(jìn)行了研究。共納入318名研究對(duì)象，包括78名慢性乙型肝炎患者、85名HBV相關(guān)的肝硬化患者、77名乙肝肝硬化基礎(chǔ)上并發(fā)肝癌患者及78名健康志愿者。與健康對(duì)照組相比，乙肝病例組鐵蛋白水平顯著高于正常對(duì)照組，鐵調(diào)素水平顯著低于正常對(duì)照組。與慢性乙型肝炎組相比，乙肝肝癌組HBV-DNA病毒載量、血清鐵水平、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平顯著低于慢性乙型肝炎組，血清鐵調(diào)素水平顯著高于慢性乙型肝炎組。血清鐵蛋白水平隨著HBV感染的慢性肝病患者肝臟纖維化程度和炎癥活動(dòng)度的增加而呈上升趨勢(shì)。多元線性回歸分析顯示，血清鐵調(diào)素水平與乙肝病毒載量水平（β=-0.277, t=-4.438, P<0.001）存在明顯相關(guān)性。慢性乙型肝病存在鐵代謝失調(diào)，有鐵過(guò)載形成的趨勢(shì)。血清鐵調(diào)素和鐵蛋白水平可能是反映HBV感染的慢性肝病患者肝臟纖維化和炎癥活動(dòng)度敏感的潛在臨床指標(biāo)。高乙型肝炎病毒載量及HBV介導(dǎo)的慢性肝臟炎癥可能減少鐵調(diào)素的分泌。慢性乙型肝病不同疾病發(fā)展階段，鐵代謝紊亂特征不盡相同，并受到多種因素調(diào)控。對(duì)于HBV感染的慢性肝病患者來(lái)說(shuō)，鐵調(diào)素也許是一種新的臨床診斷標(biāo)志物。

NKP46控制乙型肝炎病毒復(fù)制以及調(diào)節(jié)肝臟炎癥（李婉玉，牛俊奇，等）

自然殺傷細(xì)胞（NK）在乙型肝炎的控制方面起著重要作用，NK細(xì)胞發(fā)揮作用由活化性和抑制性受體形成的復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)所調(diào)節(jié)。然而NK細(xì)胞在HBV感染患者中的活性還不清楚。本研究的目的為觀察不同慢性HBV感染（CHB）階段循環(huán)血中NK細(xì)胞表型以及功能特點(diǎn)。我們研究了86名CHB患者以及20名健康者NK細(xì)胞表型、受體表達(dá)以及功能；純化NK細(xì)胞并且應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)NK細(xì)胞亞群；檢測(cè)CD107a表達(dá)以及IFN-γ分泌；體外阻斷NKP46識(shí)別NK細(xì)胞對(duì)K562以及肝細(xì)胞系HepG2和HepG2.215的殺傷能力。與其他組相比活化性受體在非活動(dòng)性表面抗原攜帶者中高表達(dá)NKP46，NKP46與HBVDNA以及ALT水平負(fù)相關(guān)；CD107a在免疫活化組比免疫耐受組表達(dá)高，CD107a表達(dá)與病毒定量及HBeAg狀態(tài)相關(guān)；阻斷NKP46后，NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞HepG2和HepG2.215的殺傷能力均明顯增加；高病毒載量的患者NK細(xì)胞殺傷能力減弱；然而IFN-γ分泌在各組間無(wú)差別。綜上所述，NKP46表達(dá)調(diào)節(jié)NK細(xì)胞殺傷功能，NKP46可能調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性從而控制HBV復(fù)制以及HBV相關(guān)的肝臟損傷，NKP46在CHB感染過(guò)程中對(duì)NK細(xì)胞的活性起著至關(guān)重要的作用。

慢性丙型肝炎病人血糖血脂的變化及抗病毒治療對(duì)其影響（李銀萍，牛俊奇，等）

慢性丙型肝炎(CHC）與糖脂代謝紊亂相關(guān)，但其引起血清血糖及血脂譜的變化趨勢(shì)存在爭(zhēng)議；干擾素聯(lián)合利巴韋林抗HCV治療后如何影響機(jī)體糖代謝及脂代謝，目前尚無(wú)定論。本文旨在探討慢性丙型肝炎患者血糖、血脂的變化，以及普通干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療對(duì)血糖、血脂的影響。我們篩選748例未經(jīng)治療的CHC患者及664例健康對(duì)照人群。測(cè)定兩組人群空腹血糖(FBG)、血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）；從上述CHC患者中篩選出183例接受規(guī)范普通干擾素（IFNα-2b）聯(lián)合利巴韋林（RBV）治療者，測(cè)定治療前（0周）、治療結(jié)束（48周）及治療結(jié)束后24周（72周）時(shí)血清TC、TG、空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FCP)；利用HOMA穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素敏感性指數(shù)（ISI）。 CHC組，血清TC、TG值顯著低于健康組。SVR組患者血清TC在治療結(jié)束時(shí)與基線相比較，顯著下降，隨訪24周結(jié)束時(shí)，TC上升至與基線水平持平。非SVR組，治療過(guò)程，TC亦呈下降趨勢(shì)，48周時(shí)明顯低于基線水平，但治療結(jié)束后24周，TC值與48周時(shí)比較無(wú)差異，仍明顯低于基線。SVR組患者血清TG抗病毒治療后明顯上升，隨訪24周結(jié)束時(shí)，持續(xù)處于較高水平。非SVR組，48周時(shí)TG較基線水平，亦明顯升高，而隨訪過(guò)程，TG下降，72周時(shí)回復(fù)至基線水平。SVR組患者FINS、FCP、HOMA-IR水平明顯下降，ISI治療結(jié)束時(shí)較基線明顯上升。而非SVR組患者上述指標(biāo)治療前后均未出現(xiàn)明顯變化。經(jīng)治療后，不論SVR與非SVR組，HOMA-β均出現(xiàn)明顯升高。綜上所述，慢性丙型肝炎患者血清總膽固醇、甘油三酯低于健康人群，在經(jīng)抗病毒后有望恢復(fù)正常。有效抗病毒治療可改善機(jī)體胰島素抵抗、高胰島素血癥，但HCV對(duì)胰島β細(xì)胞功能的影響需要進(jìn)一步的研究。

一項(xiàng)包括兩種不同乙肝疫苗劑量且強(qiáng)調(diào)首針及時(shí)注射的母嬰阻斷策略的免疫阻斷效果（王崇，牛俊奇，等）

嬰兒接受常規(guī)免疫預(yù)防可以降低HBV母嬰傳播，根據(jù)母親E抗原狀態(tài)不同，嬰兒接受乙肝疫苗劑量不同的阻斷措施尚未有報(bào)道。根據(jù)母親E抗原不同，嬰兒注射不同劑量的乙肝疫苗，首針的注射時(shí)間在出生后2小時(shí)之內(nèi)，觀察此阻斷措施的阻斷效果和嬰兒獲得保護(hù)性抗體滴度情況等。這是一個(gè)人群為基礎(chǔ)的前瞻性研究，時(shí)間為2012年6月至2015年4月，863名乙肝母親及其871名嬰兒（8對(duì)雙胞胎）納入研究，研究時(shí)間為孕婦第一次就診時(shí)間至嬰兒出生后7個(gè)月（檢測(cè)乙肝病原標(biāo)志物）。嬰兒出生2小時(shí)內(nèi)接受乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白注射，E抗原陰性母親所生嬰兒注射10微克乙肝疫苗，E抗原陽(yáng)性母親所生嬰兒注射20微克乙肝疫苗。分析多種因素如母體HBV DNA，注射不及時(shí)或注射疫苗劑量不足，分娩方式，喂養(yǎng)方式，嬰兒性別、出生體重和免疫失敗及疫苗反應(yīng)的相關(guān)性。7個(gè)月時(shí)，E抗原陰性母親所生嬰兒565人均阻斷成功，在306名E抗原陽(yáng)性母親所生嬰兒中，16名（5.2%）嬰兒阻斷失敗。HBV DNA ≥8 log10 IU/ml (OR=4.53, 95% CI: 1.19-17.34)和注射不及時(shí)或疫苗注射劑量不足(OR=5.23, 95% CI: 1.54-17.82)和免疫阻斷失敗密切相關(guān)。在855名阻斷成功嬰兒中，825（96.5%）名嬰兒產(chǎn)生足夠的保護(hù)性抗體（乙肝表面抗體≥ 100 mIU/mL），對(duì)于足月嬰兒，體重小于3000克和疫苗低反應(yīng)性相關(guān)(92.7% 和97.1%, P=0.018)。及時(shí)足量注射乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，且根據(jù)孕婦E抗原不同，給予嬰兒不同乙肝疫苗劑量的阻斷措施，對(duì)于E抗原陰性母親所生嬰兒的母嬰阻斷完全有效。絕大多數(shù)嬰兒免疫后產(chǎn)生足夠的保護(hù)性抗體滴度(>100 mIU/mL)。高HBV載量和非及時(shí)注射或者注射劑量不足和免疫失敗相關(guān)。足月兒的相對(duì)低體重可能和疫苗弱反應(yīng)相關(guān)。

評(píng)價(jià)注射用重組人血清白蛋白/干擾素α2a融合蛋白在慢性乙型肝炎患者中的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（張洪，牛俊奇，等）

重組人血清白蛋白/干擾素α2a融合蛋白（rHSA/IFNα2a）是通過(guò)基因工程技術(shù)構(gòu)建的畢赤酵母工程菌表達(dá)。rHSA/IFNα2a融合蛋白能延長(zhǎng)干擾素α2a在體內(nèi)的作用時(shí)間，從而減少給藥次數(shù)，改善干擾素的耐受性和療效。本研究對(duì)rHSA/IFNα2a的療效、耐受性和療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。32名非肝硬化、初治的HBV患者被分入rHSA/IFNα2a 600μg、750μg、900μg以及派羅欣180μg組，每組8名患者。首先篩選納入8名合格HBV受試者，先開(kāi)展rHSA/IFNα2a 600μg試驗(yàn)。rHSA/IFNα2a 600μg組通過(guò)耐受性安全評(píng)估后，再篩選納入16名合格的HBV受試者，隨機(jī)進(jìn)入rHSA/IFNα2a 750μg組和派羅欣180μg組。rHSA/IFNα2a 750μg組通過(guò)安全性評(píng)估后，再納入8名合格HBV受試者開(kāi)展rHSA/IFNα2a 900μg組研究。各組首次給藥后進(jìn)行單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)采血，清洗期為4周。然后進(jìn)行多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。多次給藥試驗(yàn)rHSA/IFNα2a 600μg、750μg、900μg組共給藥6次，第4、5、6次給藥前15分鐘采谷濃度，第6次給藥后進(jìn)行多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)采血。多次給藥試驗(yàn)派羅欣180μg組共給藥12次，第10、11、12次給藥前15分鐘采谷濃度，多次給藥第12次給藥后進(jìn)行多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)采血。rHSA/IFNα2a 750μg和派羅欣180μg 所含IFNα2a量相同。本研究共納入32名HBV患者，31名患者完成臨床研究。各組間患者的基線資料相近（65%男性，12.5% HBeAg陰性，平均HBV DNA載量為7.0 log10 IU/mL）。rHSA/IFNα2a 和派羅欣均顯示出抗HNV活性和良好的耐受性，并且rHSA/IFNα2a耐受性優(yōu)于派羅欣，例如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白和白蛋白下降量在派羅欣組大于rHSA/IFNα2a組。HBV DNA平均下降量在rHSA/IFNα2a 600μg、750μg、900μg組和派羅欣組分別為-1.32、-2.13、-1.10、-2.48 log10 IU/mL。rHSA/IFNα2a組E抗原下降量和ALT、AST復(fù)常率高于派羅欣組。rHSA/IFNα2a的半衰期為120-140小時(shí)，提示其可以2周給1次藥。隨著rHSA/IFNα2a劑量增加，血清IFNα2a曲線下面積和最大血藥濃度也增加。rHSA/IFNα2a蓄積不明顯。除了半衰期t1/2外，rHSA/IFNα2a 750μg和派羅欣藥代動(dòng)力學(xué)特征和抗病毒特點(diǎn)相似。rHSA/IFNα2a的安全性和耐受性良好，且抑制HBV DNA能力與派羅欣相似。rHSA/IFNα2a 750μg值得進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

中國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊逜TP7B基因突變的分析（彭珊珊，牛俊奇，華瑞，等）

肝豆?fàn)詈俗冃韵涤捎诰幋a銅轉(zhuǎn)運(yùn)的ATP7B基因缺陷所致的隱性遺傳代謝性疾病。我們的研究檢測(cè)和篩查了來(lái)自中國(guó)十個(gè)省份的62名無(wú)親緣關(guān)系的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊摺Ｋ麄冎校?1名男性，21名女性患者，起病年齡為5至61歲不等，中位年齡為26歲。均檢測(cè)患者的ATP7B基因的全長(zhǎng)，并與特定的ATP7B序列相對(duì)比。結(jié)果顯示:所有的患者均檢測(cè)到突變，且發(fā)現(xiàn)48個(gè)不同的突變，其中35個(gè)錯(cuò)義突變，1個(gè)無(wú)義突變，2個(gè)剪接突變，10個(gè)為框移突變(5個(gè)插入突變，5個(gè)缺失突變)。在這些檢測(cè)到的突變中，c.2333G>T (32.3%), c.2975C>T (11.5%)以及c.3443T>C (10.4%) 是高頻突變位點(diǎn)，c.2310C>G總是伴隨c.2333G>T一起出現(xiàn)。第8.11.18號(hào)外顯子有較高的突變頻率。將檢測(cè)的突變與已經(jīng)報(bào)道的突變比較，在這48個(gè)突變中有19個(gè)為新發(fā)突變，包括發(fā)現(xiàn)的所有的剪接和框移突變及10個(gè)錯(cuò)義突變。兩種常用的運(yùn)算法則用于預(yù)測(cè)新的突變對(duì)于ATP7B功能的影響，但是大部分的突變都是不利影響。我們的研究可以拓展我們對(duì)于中國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊逜TP7B突變的認(rèn)識(shí)，以及評(píng)估肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呋蛲蛔兣c臨床特征之間的關(guān)系需要進(jìn)一步分析。