肝門部膽管癌，又稱Klatskin瘤，約占所有膽管癌的50%~70%［1］，發生于肝左、肝右膽管交界處，惡性程度高，預后差，手術是唯一可能治愈的治療方法，但大多數患者被發現時往往已是中晚期，從而導致手術難度增加甚至喪失手術機會，并易出現切除后早期復發［2］。近年來隨著診斷手段以及外科技術的發展，肝門部膽管癌的手術切除率逐步提高，生存率得到明顯改善。根據Nagino等［3］的單中心回顧性分析，從1977年往后的30多年以來，肝門部膽管癌的5年生存率由23.1%升至381%［3］。但目前對于肝門部膽管癌的準確定義、術前診斷與評估、手術方式和范圍的選擇、圍手術期管理以及肝移植對肝門部膽管癌的應用等方面仍存在許多爭議，因此，本文旨在對肝門部膽管癌近年來的進展與爭議進行闡述。 1 肝門部膽管癌的定義與分型分期 對于肝門部膽管癌的最早描述見于1965年，由Klatskin［4］對13例肝門部內分叉處肝管腺癌的臨床和病理特征進行分析，其中3例為中心位于膽管匯合部的腫瘤，侵入肝實質內。在第8版美國癌癥聯合會(AJCC)癌癥分期系統中，將肝門部膽管癌定義為起源于膽囊管開口以上的肝總管到肝段膽管遠端［5-6］。中華醫學會外科分會膽道外科學組《肝門部膽管癌診斷和治療指南（2013版）》［7］關于肝門部膽管癌的定義是指累及肝總管、左右肝管及其匯合部的膽管黏膜上皮癌，亦稱高位膽管癌、近端膽管癌或Klatskin腫瘤。日本肝門周圍膽管癌研究組（JSGPH）［8］將肝門部膽管癌定義為起源于膽囊管開口處以上，左側至門靜脈矢狀部右側（U點）右側至門靜脈右后支左側（P點）的肝膽管的腫瘤，與是否伴有肝實質內腫塊無關。JSGPH認為肝內膽管癌的生物學行為和臨床治療與肝外型腫瘤相似。因此，肝門部膽管癌可能包括2種類型:（1）肝外型，即起源于肝門部大膽管的腫瘤；（2）肝內型，即肝內的膽管腫瘤侵犯到肝門部。有的中心認為這2種類型在生物學行為上存在差異，不應將肝內膽管癌歸結為肝門部膽管癌。目前為止，國內外文獻中對于肝門部膽管癌的定義仍未一致，從而對手術效果和預后的比較形成困擾。 目前應用廣泛的肝門部膽管癌分型與分期主要包括3個系統，分別為Bismuth-Corlette分型（BC分型）、AJCC的TNM分期和Blumgart/MSKCC分期［9］。BC分型是臨床上最常用的分型方法，是基于膽道累及程度和范圍所建立，目的在于指導外科手術方案的選擇，未涉及肝實質侵犯、血管累及、淋巴結和遠處轉移等信息，無法準確預測生存期和預后［10］。AJCC的TNM分期系統的建立是基于完整的病理信息，因此，TNM分期也被認為是一個病理分期系統，主要用于手術切除后的分期，對于預后及術后治療有較好的指導作用［11］。相較于第7版TNM分期系統，在最新的第8版中主要更新變動如下：（1）將Bismuth Ⅳ型從T4分期中移除；（2）N分期以區域淋巴結轉移數目進行分期，N1 期重新定義為發現1~3個肝門、膽囊管、膽總管、肝動脈、胰十二指腸后方以及門靜脈附近的陽性淋巴結，而N2重新定義為發現上述區域4個或4個以上的陽性淋巴結；（3）預后分期的調整，將T4期的患者從AJCC預后分期ⅣA期調整至ⅢB期，將N1期患者從ⅢB 期調整至ⅢC期，將N2期預后分期劃分為ⅣA 期［5］。MSKCC分期系統的建立主要基于3個因素：（1）腫瘤位置以及在膽道中侵犯范圍。（2）門靜脈是否侵犯。（3）肝葉是否萎縮。此分型對于腫瘤可切除性和預后的評估優于BC分型，但同樣未考慮肝動脈侵犯以及淋巴結和遠處轉移等因素［12］。此外，Deoliveira等［13］提出的國際膽管癌組織分期系統雖然評估內容全面，但其僅僅描述分期數目，與腫瘤惡性程度不完全一致，并且在涉及血管侵犯程度的評估，數據描述的門靜脈和肝動脈侵犯的分類不符合臨床實際情況，難以獲得有用的臨床信息，因此臨床應用仍存在爭議。 2 術前診斷與評估 對于肝門部膽管癌的診斷主要依賴于影像學檢查與腫瘤標志物的測定。目前的影像學診斷手段主要包括超聲檢查、多排螺旋CT（MDCT）、MRI、磁共振胰膽管成像（MRCP）、經內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）等，腫瘤標志物主要包括CA19-9和CEA測定，腹腔鏡探查也可作為一種術前診斷的手段［7,9］。 超聲檢查主要表現為肝門部膽管梗阻引起的肝內膽管擴張。但對于腫瘤侵犯肝內或肝門周圍膽道的直接診斷，腹部B超仍存在一定局限性。內鏡超聲（EUS）和膽管內超聲（IDUS）對于肝門部膽管癌有著較高的敏感度和特異度，根據既往研究報道，EUS診斷的敏感度為79%，特異度為62%［14］,IDUS對于膽管狹窄的診斷敏感度為90%，特異度為93%［15］。 CT檢查對于腫瘤的大小、體積、是否侵犯其他組織以及與鄰近血管關系的評估具有良好的效果，是腫瘤可切除性判斷和手術規劃的主要依據［7,9］。多排螺旋CT是術前評估肝門部膽管癌的標準影像手段［16］，其良好的空間分辨率令其對腫瘤，以及腫瘤與肝動脈或門靜脈等鄰近結構的關系等綜合評估具有明顯的優勢［17］,診斷率可達75%~92%，可切除性評估的精度提升至74.5%~91.7%，陰性診斷率為85%~100%［18-21］。另外，其在評估膽道梗阻和腫瘤范圍方面可作為替代ERCP或MRCP的一種手段［16］。但由于MDCT軟組織分辨力有限，難以清晰顯示腫瘤對肝實質的侵犯，并且在檢測淋巴結轉移方面敏感度不高［22］。對于完全腔內生長的腫瘤，特別當腫瘤較大，填滿整個管腔時，MDCT的對病灶的顯示不如MRI。 MRI結合MRCP檢查的優點是可以更清晰地顯示膽管內腫瘤在肝內的生長范圍，并且具有較高的診斷特異度，可以幫助鑒別診斷其他一些引起膽管梗阻的病因。同時，MRI還可以進行彌散成像，利用腫瘤組織內水分子彌散受限制的特點，更加敏感的檢測病變的部位、累及范圍，也能更早期的發現病灶，有助于提高小病灶的檢出率［23］。但相對于MDCT而言，MRI的主要缺點為在判斷血管侵犯和可切除性方面缺乏準確性［24］。在成像上，MDCT與MRI各有優勢，兩者結合可做為肝門部膽管癌術前分型、分期的一站式影像學評價工具。 MRCP、ERCP、經皮肝穿刺膽管造影（PTC）均可以顯示膽管阻塞情況，但ERCP和PTC都是有創成像技術，并且在判斷腫瘤在膽道和血管的侵犯，鄰近肝實質的累及，以及局部淋巴結和遠處轉移等方面均不如MRCP［25］。目前，ERCP和PTC常用于手術切除前的膽道減壓，緩解黃疸，或用于不可切除的肝門部膽管癌中放置支架等姑息性治療。當考慮內鏡下經乳頭刷細胞學檢查及鉗活檢進行診斷時，這2種技術具有相似的敏感度與特異度［25-27］。ERCP結合IDUS檢查后，在透視指導下通過術前鉗活檢采集多個膽管內標本，繪制膽管癌的范圍，有助于評估肝外膽管癌縱向擴散［28］，幫助對腫瘤邊界的判斷，從而協助制訂手術切除范圍［28-29］。最近日本一項關于新型內鏡刮刀的前瞻性研究［30］表明，其具有高樣本取出率，大大提高內鏡下膽道腫瘤檢出率，可能成為膽道狹窄的一線組織取樣裝置。 三維可視化技術是近年來基于MDCT和MRI發展起來的影像評估技術，其優勢在于可以直觀顯示腫瘤空間定位，透視門靜脈、肝動脈、膽管和肝靜脈匯合方式、走行及變異情況，全方位觀察腫瘤累及肝段、與毗鄰血管的關系，測量切緣長度和殘肝肝體積，模擬手術入路，預判可能遇到的重要脈管結構［31］，從而幫助外科醫生達到精準手術的目的。值得注意的是，盡管三維可視化系統在臨床的應用取得了一些令人可喜的成果，但由于目前國內外三維可視化軟件系統多利用增強CT或MR二維斷層圖像為源數據進行重建，靶區勾畫以半自動勾選為主，因此其對靶器官與鄰近臟器、脈管結構的三維立體精準顯示嚴重依賴于：（1）二維斷層圖像的成像質量；（2）操作者對靶區臟器、脈管結構斷層解剖關系的深刻理解和精準勾畫；（3）操作者對靶病變影像表現的熟悉程度，以及對病變邊界的精準判斷。任何能夠影響上述3點的因素都可能導致對三維圖像對術區解剖的反映失真，導致誤判。因此，目前三維可視化系統在臨床的應用，仍需建立在操作者對二維橫斷面圖像精準解讀的基礎上。 對于肝門部膽管癌的腫瘤標志物檢查，目前仍然為CA19-9和CEA的應用價值相對較高，可作為臨床治療效果和術后隨訪的指標［9］。腹腔鏡探查可以檢查肝臟及腹腔轉移情況，避免不必要的開腹手術，但其應用的指征以及必要性目前仍存在爭議。 3 手術方式和范圍的選擇 肝門部膽管癌能否獲得良好預后主要取決于根治性切除及有無淋巴結轉移，根治性切除（R0切除）指的是肉眼和鏡下均表明腫瘤完全切除，是提高肝門部膽管癌長期生存率的關鍵［32］。對于手術范圍的選擇目前存在2種理念：（1）在保留肝功能代償的前提下盡量行解剖性肝葉切除，切緣越大越好。（2）盡量保留功能性肝組織，在根治的前提下，有一些切緣即可。大范圍肝切除方式包括右三葉切除，右半肝切除，左三葉切除和左半肝切除。肝外膽管切除或小范圍肝切除（切除肝門附近的肝段/亞段）能夠最大程度地保留有功能的肝實質，降低術后并發癥發生率。就目前而言，如何在保證R0切除的基礎上將術后并發癥最大限度降低，同時提高患者生活質量和長期生存率仍然為外科治療的難點和爭議點。 對于選擇何種肝切除的范圍才能達到根治性切除，筆者認為在手術決策時主要依據術前影像評估、術中探查和術中病理結果。 根治性切除的目標是實現切緣陰性(R0)切除，同時保留充足的殘余肝體積和功能，并保證門靜脈和肝動脈血供的充足。理論上，BC Ⅰ型患者僅行肝外膽管切除即可，但有學者提出，對于BC Ⅰ和Ⅱ型患者，聯合半肝及全尾狀葉切除可提高R0切除率，減少腫瘤復發［33-34］。由于尾狀葉膽管主要匯入肝管左右分叉后方，易受腫瘤累及，因此，聯合半肝切除及全尾狀葉切除可以提高陰性切緣率，減少腫瘤復發率這一觀點已成為共識。筆者認為，BCⅠ和Ⅱ型患者應首選半肝及全尾狀葉切除，其中合并血管侵犯是聯合半肝切除的主要適應證。 對于BC Ⅲ和Ⅳ患者，目前常采取合并半肝及全尾狀葉切除，但對于右半肝和左半肝切除的選擇，往往成為術中決策的一項難點。本中心往往基于以下幾點作出判斷：（1）術前影像評估；（2）肝總動脈、肝固有動脈及左右肝動脈累及范圍；（3）門靜脈主干和左右分支有無累及，肝葉是否萎縮；（4）左右肝管的累及程度，而這往往需要將肝臟沿正中裂劈開到肝門板的位置判斷。膽管切離極限點的定義是指肝切除術中膽管能從并行的門靜脈及肝動脈中剝離出來的極限部位，可供切除肝外膽管長度由膽管切離極限點決定，并非膽管分級，是手術決策的重要解剖標志，術前影像可準確定位［35］。對于術前影像和術中探查提示保留側膽道系統在半肝切離極限點內且可獲得陰性切緣者，考慮半肝切除，當腫瘤邊界緊鄰或超過保留側半肝切離極限點，應采取聯合三葉肝切除。同時，三葉肝切除還適用于腫瘤累及單側二級膽管分支伴對側肝葉萎縮或動脈受侵的病灶。但大范圍的手術切除在提高R0切除率的同時，往往伴隨高并發癥發生率和病死率，因此是否聯合肝三葉切除需要基于嚴格的術前影像評估和術前準備而非術中探查所決定。 肝門部膽管癌具有“縱向”(沿膽管壁上下)及“橫向”(侵犯毗鄰的血管、神經、淋巴組織及肝組織)浸潤的特性，根據術中病理特征，浸潤程度可決定手術方式和范圍，縱向浸潤的范圍取決于不同的病理類型，黏膜下浸潤一般約6~10 mm，黏膜層浸潤約10~20 mm。乳頭型、高分化腫瘤易沿黏膜層浸潤，結節型、浸潤型、結節-浸潤型腫瘤易沿黏膜下層浸潤［36-37］。一般為了獲得鏡下陰性切緣，理論上要求膽管切緣距腫瘤肉眼所見邊緣至少10 mm。 當腫瘤累及門靜脈或肝動脈時，往往難以達到根治性切除。此時，門靜脈切除重建成為治療肝門部膽管癌常規手段，可顯著提高進展期肝門部膽管癌R0切除率及長期生存。有研究［38］報道，合并門靜脈切除重建雖然增加了術后30、90 d病死率，但術后5年生存率與沒有門靜脈浸潤的肝門部膽管癌患者相似。另有報道［39］表明，門靜脈切除重建的患者長期生存率與未行血管切除重建患者相近，考慮到需聯合門靜脈切除患者大多為中晚期患者，筆者認為聯合門靜脈切除對改善患者生存期和預后具有積極意義，當切除的門靜脈長度＞2~3 cm時，可以考慮采用自體靜脈或人工血管移植，比如髂外靜脈等。 目前為止，肝動脈切除重建對長期生存的意義仍存在爭議。有報道［40］顯示，合并肝動脈切除重建的患者長期生存率與單行門靜脈切除重建組相比，差異沒有統計學意義，但前者病程更晚。多項研究［39，41］報道，與未手術切除的患者比較，合并肝動脈切除重建的患者3年與5年生存率明顯提高。但考慮到肝動脈切除重建需要更高的技術，并發癥發生率、病死率升高，肝動脈重建患者總體預后不佳，卻優于無法切除的患者。因此，當肝動脈侵犯成為R0切除的唯一阻礙、技術條件允許時應支持考慮肝動脈重建［39，42］。 文獻［43-44］報道，肝門部膽管癌淋巴結轉移發生率達30%~50%，是最重要的預后因素之一。對于常規淋巴結清掃數目尚存在爭議，根據第八版AJCC指南中建議最少清掃5枚淋巴結以實現精準分期。有研究［45］表明，＞6 枚的擴大清掃并不能改善長期生存。此外，淋巴結清掃數≥7枚足以判斷肝門部膽管癌轉移及預后，≥15枚的擴大清掃未能提高淋巴結轉移的發現率［46］。因此，擴大淋巴結清掃對患者預后的提示作用尚不確定。筆者推薦常規行區域性淋巴結（12組、8組、13a組）清掃，當結果為陰性時，可考慮擴大清掃，從而指導術后輔助治療［47］。 4 肝門部膽管癌圍手術期管理 對于術前膽道引流的適應證和方式以及是否應用選擇性門靜脈支栓塞（PVE）目前仍存在爭議。有研究［48］表明，在黃疸背景下行肝切除術后并發癥發生率明顯增加。術前膽道引流優勢在于可以改善肝、腎功能以及凝血功能障礙，但另一方面，會增加膽管炎發生、影響術中對腫瘤范圍的判斷以及增加腫瘤轉移等。有研究［49-50］對膽道內支架術（EBS），內鏡下鼻膽管引流術（ENBD）以及經皮經肝膽道引流術（PTBD）進行對比，結果表明，EBS組膽管炎發生率高達60%，PTBD組膽管炎發生率較低，但易出現血管損傷和腫瘤竇道轉移，ENBD組并發癥發生率相對較低，但對患者依從性以及技術要求更高。因此，術前膽道引流的指征與方式往往需要依據臨床醫生的判斷選擇。 PVE適用于大范圍肝切除術前，通過引起預留肝代償性增生，解決殘存肝體積不足或長期膽汁淤積所致的肝臟增生緩慢的問題，從而減少術后肝衰竭發生。其安全性和有效性已經得到了充分的證實［51］。目前，對于PVE的爭論主要在于：（1）對于不同肝功能狀態的患者，術前剩余肝體積多少需要行PVE?（2）對于不敏感患者，PVE術后等待時間是否延誤治療時機?（3）栓塞劑以及栓塞途徑的選擇?（4）如何避免膽道出血、栓塞劑的移位及門靜脈血栓等并發癥? 5 肝移植對肝門部膽管癌的應用 肝移植可應用于不可切除或無法達到R0切除的患者，其優點在于無需考慮肝切除的限制因素，提高R0切除率，但同時受淋巴結及遠處轉移以及供體器官緊缺所局限。這種方法首次嘗試是在20世紀90年代末，但5年存活率據報道僅為18%，效果不盡如人意［52］。2000年，辛辛那提移植腫瘤注冊中心［53］報道5年生存率為28%，腫瘤復發率51%，與2004年西班牙肝移植中心［54］報道的結果（5年生存率30%，腫瘤復發率53%）相似。隨著Mayo小組［55］自2000年提出肝移植聯合新輔助放化療方案后，有研究［56］報告了24例接受“Mayo方案”的患者5年生存率為82%，但這取決于對于患者的選擇。最近一些報道［57-58］表明這種多學科的治療5年生存率約60%~70%，復發率為20%。一項對2000年1月-2019年5月發表的13項研究進行的系統性回顧分析［59］，包含698例患者，其中74.4%患者接受化療和放療作為新輔助治療一部分，結果顯示這些研究中1、3、5年總生存率差異較大，分別為58%~92%、31%~80%和20%~74%，復發率為16%~61%，圍手術期死亡率為0~255%。來自美國12個移植中心的臨床研究［60］認為，肝移植聯合新輔助放化療對于肝門部膽管癌的治療如何取得高生存率和良好預后的關鍵在于對移植指征的把握。但這尚缺乏大量的研究形成統一的標準，因此需要更多的前瞻性隨機試驗來建立肝門部膽管癌肝移植的適應證、嚴格的標準和方案，為患者提供最大的益處。一項針對截至2018年5月關于肝切除和肝移植治療肝門部膽管癌文獻的Meta分析［61］結果顯示，由于缺乏1級證據，目前并不能確定肝移植對于早期技術上可切除的肝門部膽管癌具有更好的療效。因此，由于供體器官的緊缺，并且國內多數患者無原發性硬化性膽管炎背景，筆者認為我國多數符合Mayo肝移植標準的患者可通過手術切除達到根治，對于同時超過U點左側和P點右側的病灶，無淋巴結轉移和遠處轉移時，可考慮行肝移植治療。 6 小結 肝門部膽管癌是膽道上皮細胞起源的惡性程度高、預后較差的一類腫瘤，雖然近年來隨著外科技術的發展，肝門部膽管癌的R0切除率和預后逐步上升，但尚未達到令人滿意的效果，未來仍需要在現有的進展與爭議上繼續不斷深入認知與探討研究，共同努力追求更好的治療效果。
