我們常說說“五味”是酸甜苦辣咸，但是其實只有“四味”，因為辣不是一種味道，而是一種痛覺?。y怪有人說吃個麻辣火鍋像上刑一樣）
今天大院er要跟你談談和疼痛相關的二三事。
疼痛的感覺如何產生？
什么是疼痛（pain）？2018年的國際疼痛學會給出的定義是：疼痛是一種由傷害性的身體刺激引發的令人不愉快的感受。
人體是由骨骼、肌肉、血管、神經等組成的，跟疼痛密切相關的外周神經組織叫背根神經節（Dorsal root ganglion，DRG）。DRG 位于脊髓背側，它是疼痛感覺傳遞的中繼站。組成DRG的初級感覺神經元（Primary sensory neurons）是一種假單極神經細胞，細胞軸突的一端向皮膚等外周發出纖維末梢感受外界刺激，另一端伸入脊髓將電活動信息傳入中樞神經系統中。
圖1 人體背根神經節的解剖結構及示意圖和透明化的小鼠背根神經節結構
那么疼痛的感覺是怎么產生的呢？這就像一個從A地到B地的過程。比如，當小鼠的足底被釘子扎入的時候，分布在足底皮膚的神經末梢外周感受器就會迅速被激活，將信息傳遞入DRG，再經由DRG傳入脊髓，上傳至丘腦最終到達大腦感覺皮層，產生疼痛的感覺。
圖2 小鼠足底分布著豐富神經纖維結構 (圖片來源 蔡冰博士)
回到文章一開始提到的問題，為什么說辣不是一種味道，而是一種痛覺？味道的產生都源于我們舌頭上分布的豐富的味覺受體，從而可以將美味的食物的味道變為神經沖動信號傳遞到大腦中。自2000年苦覺受體和2001年甜覺受體被發現以來，科學研究已經發現了“酸甜苦咸鮮”五種味覺受體，而“辣”并沒有對應的味覺受體！
之所以有“辣”的感覺，其實跟一個分布在神經末梢的叫做瞬式電位受體通道（transient receptor potential channel，TRP）家族有關。TRP家族大致可以分為TRPC, TRPV, TRPA, TRPM, TRPP, 和TRPML六類，其中TRPV, TRPM, TRPA與溫度感覺有關。尤其是TRPV家族中有一種對辣椒素敏感的受體叫TRPV1，TRPV1同時也可以被43℃以上的高溫所激活，是一個熱痛覺受體。
所以想象一下，當我們吃著火鍋或者麻辣燙的時候舌頭上的TRPV1就在瘋狂放電，產生“熱辣辣”的痛覺。除此之外，當我們運動過程中跌倒，導致手或腿部挫傷時，是不是也有一種火辣辣的痛覺呢？
圖3 TRP通道部分家族成員及其對應的刺激物（圖片來源：網絡）
疼痛 還分好壞？
疼痛往往伴隨著一些危險或傷害性的情景出現，給人帶來負面的情緒。那么疼痛是否都是壞事呢？人類進化至今，為什么還保留了疼痛這種令人不悅的感覺？
圖4 患者在接受藥物注射時感到疼痛
其實疼痛也有好壞之分。在正常的健康狀態下，疼痛是有益的，如果沒有疼痛的感覺，我們就不會去避開尖銳的釘子和灼熱的火苗（結果當然會悲劇了）。世界上有一群特殊的先天性無痛患者（Congenital insensitivity to pain, CIP），由于在遇到外界環境對身體傷害時完全感受不到疼痛，這些患者經常會處于危險之中。在這些患者身上，如溫度覺，觸覺之類的軀體感覺完全正常，只是完全無法感知疼痛。經過檢測發現在他們體內一個叫做SCN9A（Nav1.7）基因發生了突變。此外還有FAM134B基因、PRDM12基因上的突變也能造成患者對疼痛不敏感。
但是除了“好”痛之外，還有一些“壞”痛。有人說人會不會痛死？其實疼痛并不是導致死亡的直接原因，而是一些由疼痛帶來的并發癥造成的結果。如癌癥痛（cancer pain）是由于癌細胞擴散或壓迫到其他機體組織，伴隨這一系列的免疫炎癥反應而產生的一種令人折磨的慢性痛。除癌癥本身帶來的疼痛之外還有在治療過程中產生的疼痛。因此病人的睡眠、情緒、社交關系都受到嚴重影響，甚至無法正常生活。
圖5 好痛可以幫助人的身體避免傷害, 壞痛使人備受折磨
疼痛 怎么研究？
首先要理解兩個名詞概念，痛覺閾值與痛敏。都說湖南人特別能吃辣，而上海人不能吃辣，這就是他們感受到痛覺的門檻（閾值）高低不同，能吃辣的人自然閾值就高，需要更多辣（痛）的刺激才能覺得夠辣（痛）。而我們平時被辣到之后再喝熱水會覺得舌頭更辣（痛），這就是痛敏了。結合一下前面介紹的TRPV1的功能特性，讀者們思考一下為什么喝了熱水會更痛呢？
接著了解一下科研工作者對疼痛的研究思路，一般是從某個基因或蛋白開始，再到神經元，組織，最終回到動物行為。 在神經所張旭組課題組最近的一項研究中，發現在小鼠DRG中敲除FGF13基因之后，小鼠行為表現出對熱痛不敏感，而對其他機械痛感受不受影響。接著研究者又通過一系列生化及電生理實驗證明了FGF13是通過與電壓門控鈉通道Nav1.7相互作用，增加Nav1.7的電流來調控熱痛傳遞的過程(Yang et al., 2017)。一般大家眼中經典的熱痛受體就是TRPV1，而這個新發現為熱痛傳導提供了一種全新的分子機制，并且為以后的熱痛治療提供了新的藥物靶點。
目前世界上還有很多疼痛難題還未攻克，如神經慢性痛，癌癥痛等等的致病機制還在探索當中。相信通過基礎科研工作者兢兢業業的工作積累，人類終將能擺脫壞痛的折磨。
