長(zhǎng)期以來人們相信，睡眠不佳以來與阿爾茨海默病有關(guān)。但研究人員對(duì)睡眠質(zhì)量如何影響阿爾茨海默病的機(jī)理知之甚少。
通過對(duì)老鼠和人的研究，美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在今年一月連發(fā)兩篇重量級(jí)論文揭示睡眠和阿爾茨海默病的關(guān)系。今天我們重點(diǎn)介紹其中的一篇，闡述睡眠嚴(yán)重不足增加TAU蛋白的水平和擴(kuò)散速度，從而增加阿爾茨海默病的概率。
TAU蛋白: 通常位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元上的一種蛋白質(zhì)。通過化學(xué)鍵和組成神經(jīng)微管的蛋白鏈接在一起，起到穩(wěn)定神經(jīng)微管結(jié)構(gòu)的功能。參考下圖，TAU分子像鉚釘一樣把視覺微管的微管蛋白接在一起。
TAU蛋白是一種耐熱，而且高度可溶的蛋白質(zhì)。TAU通過兩種方式影響微管穩(wěn)定性：異構(gòu)體和磷酸化.
在人腦組織中存在六種TAU異構(gòu)體。不同的異構(gòu)體和神經(jīng)微管蛋白的結(jié)合點(diǎn)不同。其中三個(gè)異構(gòu)體每個(gè)蛋白分子里面有三個(gè)結(jié)合點(diǎn)，其余三個(gè)異構(gòu)體每個(gè)里面有四個(gè)結(jié)合點(diǎn)。
TAU蛋白的磷酸化由大量的激酶來激活。被磷酸化的TAU像生銹的鉚釘，會(huì)喪失連接的功能。TAU過度磷酸化可以破壞神經(jīng)微管組織。微管蛋白碎片和散落的TAU分子會(huì)纏結(jié)在一起形成NFT。最終，神經(jīng)元細(xì)胞會(huì)坍塌死亡。
這篇論文分別發(fā)表在頂級(jí)雜志《Science》上。文章提供了很扎實(shí)的證據(jù)，表明睡眠不足會(huì)驅(qū)動(dòng)阿爾茨海默病的進(jìn)程，良好的睡眠習(xí)慣有助于保持大腦健康。
睡眠-覺醒生物鐘周期調(diào)節(jié)大腦間質(zhì)液(ISF)和腦脊液(CSF)中的淀粉樣蛋白(Aβ)的水平。慢性睡眠剝奪(SD)會(huì)增加Aβ斑塊。然而越來越多的人認(rèn)為，TAU蛋白的積累，而不是Aβ，才是驅(qū)動(dòng)阿爾茨海默病人大腦中神經(jīng)變性的罪魁禍?zhǔn)住Ｃ绹?guó)圣路易斯的華盛頓大學(xué)的科學(xué)家在這個(gè)文獻(xiàn)中，研究了睡眠-覺醒周期以及睡眠剝奪對(duì)ISF/CSF中TAU水平和傳播的影響。
小鼠研究
小鼠的大腦間質(zhì)液中的TAU水平在清醒的時(shí)候較睡眠時(shí)增加90%。在睡眠剝奪的小鼠大腦中TAU的水平比正常睡眠的時(shí)候增加100%。
為了排除壓力或行為改變可能導(dǎo)致TAU水平變化的可能性，科學(xué)家使用了轉(zhuǎn)基因小鼠，通過注射無(wú)害化合物，小鼠可以不睡覺，開心地保持清醒數(shù)小時(shí)。當(dāng)化合物消失時(shí)，小鼠恢復(fù)正常的睡眠- 覺醒周期。這樣做的原因是讓試驗(yàn)結(jié)果更加干凈，只和睡眠有關(guān)，與其它無(wú)關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)，即使這些老鼠在長(zhǎng)時(shí)間保持清醒后，也會(huì)導(dǎo)致TAU水平上升。這是純粹因?yàn)槿狈λ叨斐傻慕Y(jié)果。
在對(duì)小鼠進(jìn)行后續(xù)研究以后，研究小組發(fā)現(xiàn)，失眠加速了大腦中TAU毒性團(tuán)塊的擴(kuò)散- 這是腦損傷的先兆，也是癡呆癥的決定性步驟。為了研究TAU纏結(jié)的擴(kuò)散是否受到睡眠的影響，研究人員將小鼠的海馬體中放入小塊的TAU，然后讓這些動(dòng)物每天長(zhǎng)時(shí)間保持清醒狀態(tài)。另外一組小鼠也注射了TAU纏結(jié)，但只要他們喜歡就可以睡覺。四周之后，TAU纏結(jié)在睡眠剝奪的小鼠中比那些睡眠充足的小鼠擴(kuò)散得更遠(yuǎn)更廣。值得注意的是，新的纏結(jié)出現(xiàn)在患有阿爾茨海默氏癥的人的大腦相同區(qū)域。
在TAU蛋白的種子產(chǎn)生和傳播模型中，慢性睡眠剝奪增加了TAU的傳播速度。“這項(xiàng)研究的有趣之處在于，它表明睡眠等現(xiàn)實(shí)生活因素可能會(huì)影響疾病在大腦中傳播的速度，”文章主要作者DavidHoltzman說“我們已經(jīng)知道，睡眠問題和引發(fā)阿爾茨海默氏癥的淀粉樣蛋白Aβ相關(guān) - 但這項(xiàng)研究表明，睡眠中斷導(dǎo)致破壞性蛋白質(zhì)TAU迅速增加并隨著時(shí)間的推移而擴(kuò)散。”
人體研究
TAU通常存在于大腦中。在健康人群中TAU也是存在的。當(dāng)TAU蛋白被過度磷化以后，會(huì)造成神經(jīng)元細(xì)胞的軸突微管變性的坍塌。失去TAU鏈接的散開的微管蛋白可以進(jìn)一步聚集在一起，造成纏結(jié)，傷害附近組織并引發(fā)認(rèn)知能力下降。
最近在醫(yī)學(xué)院的研究表明，睡眠不佳的老年人中TAU很高。但以前尚不清楚睡眠不足是否直接迫使TAU水平上升，或者兩者是否以其他方式相關(guān)聯(lián)。為了找到答案，Holtzman及其同事測(cè)量了睡眠正常和睡眠中斷的人的大腦中TAU的水平。在睡眠剝奪的狀態(tài)下，人腦的腦脊液中TAU的水平增加50%以上。
對(duì)于阿爾茨海默病患者來說，TAU纏結(jié)出現(xiàn)在對(duì)記憶重要的大腦部分-海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)- 然后擴(kuò)散到其他大腦區(qū)域。隨著TAU纏結(jié)蔓延到更多腦區(qū)，人們?cè)絹碓诫y以清晰地思考。
總之，正常情況下，TAU蛋白在清醒時(shí)釋放，然后在睡眠期間釋放減少，同時(shí)大腦會(huì)清除TAU。睡眠剝奪會(huì)中斷這個(gè)循環(huán)，使得TAU積聚并使蛋白質(zhì)更有可能開始累積，形成有害的纏結(jié)。要想讓我們的大腦長(zhǎng)期保持健康，請(qǐng)大家放下手機(jī)，早睡早起。
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