隨著靶向和免疫的發展，約占所有肺癌中 85% 的非小細胞肺癌（NSCLC）[1]的治療較既往有了長足進步。然而，NSCLC 中還存在一組相對罕見的、預后不良的亞型——肺肉瘤樣癌（Pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC/SARC）。
讓我們先來看一個「典型」病例：
一名 61 歲男性患者因咳嗽，呼吸困難和右胸痛入院。CT 示右肺點狀和片狀陰影，初步診斷為肺炎。隨后病情惡化，胸腔鏡檢查發現右側膜腔內有多個結節性病變（圖 1A），病變組織活檢證實 PSC（圖 1B）。
IHC 顯示腫瘤細胞 CK7 陽性，TTF-1、Naptin A、CK5/6、鈣黃蛋白、WT1 和 MC 陰性。CT 顯示右肺有斑點和碎片狀陰影以及多個實體病變，以及結節性胸膜增厚及縱隔淋巴結腫大（圖 2A）。SPECT 掃描顯示多處骨轉移（圖 2B）。該患者最終被診斷為 PSC，T4N3M1C，IVB 期。
之后，患者接受了 TP 方案一線聯合化療，但是鉑類聯合化療在 3 周后仍無效，胸腔積液仍在進展，開始出現呼吸困難，食欲不振和疲乏。復查 CT 顯示胸腔積液增多，胸膜進一步增厚并出現多發結節（圖 2C）。后患者開始口服克唑替尼治療，但仍然出現疾病的快速進展，并在克唑替尼治療開始 2 周后死亡。
提煉關鍵信息
老年，男性，接受了化療和靶向藥物積極治療，疾病進展迅速，發病到死亡 2 個月左右。
圖 1. 胸腔鏡活檢病理及 IHC 檢查
圖 2. CT 和 SPECT 影像
PSC——罕見的、兼具癌和肉瘤特性的高度惡性腫瘤
上面是在 Onco Targets Ther 雜志上報道的一例 PSC 病例 [2]。那么，PSC 到底是「肉瘤」還是「癌」，它的臨床特征和治療預后如何，目前是否有比較成熟的治療手段？讓我們抽絲剝繭，撥云見日。
那么，PSC 到底是肉瘤還是癌？
惡性腫瘤分為兩種情況：
如果該惡性腫瘤是來源于上皮組織，則是「癌」。
如果是間葉組織來源的，則被稱為肉瘤。
肉瘤樣癌，它的本質是上皮來源的癌，但是含有肉瘤樣成分，實質是癌細胞呈梭形細胞變異，即來源于上皮組織的癌細胞經上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）過程及完全性間葉表型關閉后形成的一組轉化性癌 [3]。
肺部的此類腫瘤在 1981 年被稱為「鱗狀細胞癌的一種變體」；2004 年，WHO 根據肺腫瘤病理形態學特征，將其名稱統一為「肺肉瘤樣癌」 [4]，定義為「一類極少見的含有肉瘤成分或肉瘤樣分化 [梭形細胞和（或）巨細胞] 的低分化非小細胞肺癌」，可分為以下 5 個亞型，即多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤以及肺母細胞瘤，代表了形態學上連續的譜系變化 [4]。
PSC 是一種罕見的腫瘤類型，侵襲性高
PSC 占所有肺部惡性腫瘤的 0.1%～0.5% [5,6]。老年男性、重度吸煙患者多見，平均年齡 65～75 歲 [5]。臨床表現與其他類型肺癌相似，包括胸痛、呼吸困難、咳嗽和咯血等，但 PSC 侵襲性很高，表現為早期局部侵襲和遠處轉移。90% 的 PSC 存在血管侵犯，其容易復發轉移可能與此有關 [7]。
分子水平上，PSC 中的 MET 14 號外顯子跳躍突變頻率相當高
PSC 的分子生物標志物，尤其是驅動基因及繼發性突變的情況尚不完全明確，然而現有研究提示了 PSC 具有廣泛的突變，例如 PSC 中 MET 14 號外顯子跳躍突變頻率高達 13.6%～31.8% [8]，且作為 PSC 的靶向治療標記物具有相當潛力 [9]。
PSC 預后差，易早期復發
在 PSC 的回顧性研究中，不論是中位 OS 還是 DFS，PSC 患者治療預后較差，并且易早期復發。
Martin LW [10]的研究顯示，早期 PSC 患者的 5 年生存率為 24.5%，而其他 NSCLC 患者為 46.3%（P = 0.01）；中位復發時間兩者則分別為 11.3 個月和 61.4 個月（P = 0.001）。另一項對于 SEER 數據庫中 878,810 例肺癌患者的傾向匹配評分分析 [11]也顯示，PSC 患者與匹配的非 PSC 相比 OS 顯著更差（單變量 OR = 1.60，多變量 OR = 1.67）（圖 4）。同時由于 PSC 侵襲性強，多數患者在就診時已經處于疾病的中晚期，其總體生存還會受到進一步的影響。
圖 4. PSC 與其他類型 NSCLC 的 Kaplan–Meier 生存曲線比較（P<0.0001）[11]
總之，PSC 是一類惡性程度高、預后差、易復發的肺部惡性腫瘤。不夸張地說，PSC 可以算是 NSCLC 中的「癌王」。對于這樣一種「癌王」，目前有什么樣的武器呢？
MET 驅動基因突變成為治療 PSC 的一個可能的切入點
MET 的分子結構及 MET 14 號外顯子跳躍突變導致腫瘤發生的機制
驅動基因突變可能有助于 PSC 的腫瘤發生。尤其是作為原癌基因的 MET，是 PSC 患者中相對比較常見的基因改變之一 [12]。由 MET 基因編碼的蛋白 c-MET 作為受體與其配體 HGF 結合后，會激活一系列下游信號通路，進而促進細胞增殖、遷移及血管生成等 [12]。在 MET 基因的多種異常形式中，MET 基因表達時 mRNA 剪切異常，「跳過」14 號外顯子的編碼區域，產生 14 號外顯子缺失的 c-MET 蛋白。這種 MET 14 號外顯子的跳躍突變會引起下游信號的持續激活，從而導致腫瘤發生 [12]（圖 5）。
圖 5. MET 14 號外顯子跳躍突變的分子機制[12]
MET 14 號外顯子的跳躍突變的常見檢測方法
c-MET 是 MET 基因編碼的蛋白，因此對于 MET 基因異常的檢測會從蛋白層面進行，通過采集患者的組織或血漿來完成檢測，具體的檢測方法包括：FISH（Fluorescence in situ hybridization，熒光原位雜交技術）、NGS、PCR 和 IH 蛋白表達的免疫組化（IHC）。其中，對于 MET 14 號外顯子的跳躍突變，比較常見的檢測方法包括 NGS 和 RT-PCR（定向逆轉錄 PCR）。
PSC 預后不良，而 MET 14 號外顯子跳躍突變在 PSC 中的發生也給了患者使用基因靶向策略進行治療的希望，這自然也引發了科學界的高度關注。那么，對于 PSC，現有的治療方案有哪些呢？
PSC 現有治療方法獲益有限，MET-TKI 或將成為頗有前景的靶向治療策略
目前，手術、化療、免疫治療或抗血管生成等治療方法，都無法得到較好的 PSC 預后。
手術治療是早期患者的首選治療方式。研究發現，早期采用手術切除的 PSC 患者中，近半數（43/99）患者會出現復發或轉移，平均術后復發時間為 6.8 個月 [13,14]。此外，多數患者在就診時已經處于疾病晚期，不再具備手術指征。
對于 PSC 患者，化療也不能帶來生存獲益 [15,16]。目前，尚無抗血管生成治療在 PSC 中應用的相關研究；而免疫治療在 PSC 中的應用亦多為個案化的病例報道 [17]。
MET 抑制劑的早期臨床研究表明，MET 14 號外顯子跳躍突變的 NSCLC 患者對 MET 抑制劑反應良好 [18]，提示 MET 抑制劑在 PSC 中可能會和在其他類型的 NSCLC 中同樣發揮令人期待的療效。令人遺憾的是，雖然目前國內已有多項 MET 抑制劑的研究正在進行，但是針對 PSC 領域的關注仍然不足。
此外，可能出于對 PSC 群體預后差從而影響整體療效的考慮，并非所有 MET 抑制劑的研究都會納入 PSC 的患者入組研究。因此，我們也希望能夠在未來看到更多的納入 PSC 患者的研究，更客觀、也更深入地探索包括 PSC 在內的 NSCLC 的治療策略。
譬如本文開篇的 PSC 患者，如果有幸能接受 MET 抑制劑治療，可能會有一個不一樣的結局。
參考文獻
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責任編輯丨夏蓮
