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引言心肌炎是一種心肌炎性疾病，通過心內(nèi)膜心肌活檢(endomyocardial biopsy, EMB)并按照已制定的組織學(xué)、免疫學(xué)和免疫組織化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[1]。該病可以呈急性、亞急性或慢性，心肌受累可為局灶性也可是彌漫性的。有癥狀患者的心臟表現(xiàn)往往為急性心力衰竭(heart failure, HF)的表現(xiàn)，但也可能出現(xiàn)類似于急性心肌梗死或快速性心律失常(包括猝死)或高度心臟傳導(dǎo)阻滯的綜合征表現(xiàn)。如果心外膜受累，則心包炎可能會(huì)引發(fā)胸膜炎性胸痛和心包積液。孤立的心內(nèi)膜心肌炎癥和纖維化見于L?ffler心肌病、熱帶心內(nèi)膜心肌炎、高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征和一些藥物不良反應(yīng)。
本文將總結(jié)心肌炎的病因和發(fā)病機(jī)制。心肌炎的臨床表現(xiàn)、診斷、自然病程和治療相關(guān)問題將單獨(dú)討論。(參見“成人心肌炎的臨床表現(xiàn)和診斷”和“成人心肌炎的治療及預(yù)后”)
發(fā)病率和病因根據(jù)國(guó)際疾病分類診斷編碼，心肌炎的發(fā)病率為22/100,000，2013年全世界大約新發(fā)了150萬例心肌炎[2]。
心肌炎可由多種感染性和非感染性疾病引起(表 1)。在感染性病因中，推測(cè)病毒是最常見的病原體，但細(xì)菌、真菌、原蟲和蠕蟲也可引起心肌炎[3,4]。在北美和西歐，20世紀(jì)90年代之前最常檢出的病毒為腸道病毒(包括柯薩奇病毒)。細(xì)小病毒B-19和人類皰疹病毒6型是現(xiàn)在最常檢出的病毒。本專題重點(diǎn)討論病毒性和過敏性心肌炎(hypersensitivity myocarditis, HSM)。心肌炎的很多其他病因?qū)⒃赨pToDate的其他專題中詳細(xì)討論。包括：
●感染，如由A組鏈球菌引起的急性風(fēng)濕熱和Chagas病。(參見“急性風(fēng)濕熱的流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)理”和“慢性Chagas心肌病的臨床表現(xiàn)和診斷”)
●自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、Wegener肉芽腫、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎，以及多發(fā)性大動(dòng)脈炎[5-7]。狼瘡患者中，大約有9%的病例在臨床上被懷疑有心肌炎，包括約6%的病例經(jīng)超聲心動(dòng)圖顯示心臟整體運(yùn)動(dòng)減弱[5]。尸檢研究表明，大多數(shù)死于狼瘡的患者均存在心肌受累。(參見“成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡的非冠狀動(dòng)脈心臟表現(xiàn)”，關(guān)于‘心肌炎’一節(jié))
●藥物不良反應(yīng)，包括可卡因?yàn)E用，在鑒別診斷時(shí)可能被忽略[8,9]。(參見“可卡因?yàn)E用的心血管并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)、診斷和治療”)
病毒性或“特發(fā)性”心肌炎 — 病毒感染是淋巴細(xì)胞性心肌炎最常見的病因[10,11]。在20世紀(jì)60年代，血清流行病學(xué)研究表明人類心肌炎與腸道病毒感染有關(guān)，特別是柯薩奇病毒感染[12]。自此以后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大約有20種病毒與人類心肌炎有關(guān)(表 1)。此外，通過分子學(xué)技術(shù)，如PCR和原位雜交，可直接在急性心肌炎和擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)患者的心臟中檢測(cè)病毒基因組[13,14]。
病原體 — 西歐和北美的病例系列研究顯示，病毒感染常與心肌炎相關(guān)，病毒感染定義為心臟活檢樣本中存在病毒基因組。在20世紀(jì)80年代和90年代，最常涉及的病毒為柯薩奇B組病毒[11,13,15-17]、腺病毒[13,17]、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)[18]、巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus, CMV)[13,19,20]、埃可病毒[17]、流感病毒[13]、EBV[13,21]以及兒童出疹性疾病病毒(包括細(xì)小病毒B19)[3,13,17,22-24]。人類皰疹病毒6型和細(xì)小病毒B19是當(dāng)前在疑似心肌炎患者中最常檢測(cè)到的病毒基因組[14,25,26]。在小型區(qū)域性暴發(fā)中，腸道病毒仍然會(huì)引起心肌炎。甲型H1N1流感病毒感染可能引起暴發(fā)性心肌炎[27]。
為預(yù)防天花感染而接種的痘苗病毒可導(dǎo)致心肌炎伴或不伴心包炎，在每10,000名接種疫苗的軍人中大約引起1.2例，在每10,000名接種疫苗的民眾中大約引起6例[28,29]。在民眾疫苗接種計(jì)劃中，如果只納入擬診病例，則心肌炎伴或不伴心包炎的發(fā)病率為1.3/10,000名疫苗接種者，如果納入疑似病例，則發(fā)病率為5.5/10,000名疫苗接種者[30]。軍人接種疫苗者的發(fā)生率較低，可能反映了由于他們是經(jīng)過嚴(yán)格挑選的健康人群，沒有基礎(chǔ)疾病。(參見“痘苗病毒用作天花疫苗”，關(guān)于‘心肌炎與心肌心包炎’一節(jié))
引起心肌炎的病毒感染相對(duì)頻率和類型在一項(xiàng)大型多中心病例系列研究得到最佳評(píng)估，該研究納入了經(jīng)活檢確診心肌炎的患者[13]。共納入了624例年齡為1日至42歲(平均年齡6.2歲)的患者，這些患者有急性心力衰竭(heart failure, HF)或心血管衰竭，且EMB結(jié)果根據(jù)Dallas標(biāo)準(zhǔn)為心肌炎陽性。(參見“成人心肌炎的臨床表現(xiàn)和診斷”，關(guān)于‘Dallas標(biāo)準(zhǔn)’一節(jié))
對(duì)患者的血液、尿液、糞便、鼻咽和EMB的標(biāo)本進(jìn)行了培養(yǎng)。進(jìn)行了一系列血清學(xué)測(cè)試，并取血液和心臟組織進(jìn)行了PCR以鑒定病毒核酸。另外149例患者有急性心力衰竭但EMB為陰性，被診斷為新發(fā)DCM；還對(duì)165例存在其他心臟疾病的對(duì)照患者進(jìn)行了評(píng)估。得出以下結(jié)果：
●血清學(xué)、培養(yǎng)和心臟組織的PCR各在大約1/3的心肌炎患者中檢測(cè)到了病毒病原體；PCR在20%的DCM患者中檢測(cè)到病原體，但僅在1.4%的對(duì)照組患者中檢測(cè)到病原體。血標(biāo)本的PCR檢測(cè)陽性率僅為1%。
●病例系列研究顯示，在急性和慢性DCM患者的心肌活檢標(biāo)本中，PCR常檢測(cè)到細(xì)小病毒B19[14,22,31]。
PCR的檢測(cè)結(jié)果不能提供心肌炎的確切病因，因?yàn)椴荒芘懦c心肌炎發(fā)作無關(guān)的共發(fā)或既往病毒感染[13]。此外，外周血培養(yǎng)和PCR檢測(cè)均為陽性的患者中，兩種檢測(cè)結(jié)果僅在76%的病例中顯示為同種病原體。盡管存在這些問題，但這些數(shù)據(jù)提示病毒性病原體常與心肌炎的組織學(xué)證據(jù)有關(guān)。
發(fā)病率和患病率 — 一般人群中特發(fā)性或“病毒性”心肌炎的真實(shí)發(fā)病率尚未知。早期研究顯示，柯薩奇病毒感染暴發(fā)期間，3.5%-5%的患者疑似有心臟受累[15,32,33]。然而，心肌炎的確診有很大難度，因?yàn)樽鳛闃?biāo)準(zhǔn)診斷方法的EMB并不常用，而目前還沒有明確的無創(chuàng)性“金標(biāo)準(zhǔn)”。此外，EMB可能顯示淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，有時(shí)伴有心肌損傷的表現(xiàn)，采用傳統(tǒng)組織學(xué)檢查(Dallas標(biāo)準(zhǔn))時(shí)，其敏感性可低至35%，但采用免疫組化和病毒PCR時(shí)可提高敏感性[13,14,17,21,24,31]。(參見“成人心肌炎的臨床表現(xiàn)和診斷”，關(guān)于‘心內(nèi)膜心肌活檢’一節(jié))
尸檢研究所得出的心肌炎估計(jì)發(fā)病率隨研究群體的不同而不同。一項(xiàng)注冊(cè)研究納入了1866例猝死的年輕運(yùn)動(dòng)員，6%存在心肌炎[34]。一項(xiàng)針對(duì)186例出乎意料的因病猝死高危兒童的報(bào)告顯示，活動(dòng)性心肌炎的患病率為5%[35]。大約2%的嬰兒、5%的兒童以及5%-12%的年輕運(yùn)動(dòng)員其心血管性猝死由心肌炎引起[36]。
其他報(bào)告評(píng)估了心肌炎作為最初病因不明DCM患者病因的發(fā)生率。一項(xiàng)回顧性研究納入了1230例這類患者，其中9%的病因被認(rèn)為是心肌炎(根據(jù)Dallas標(biāo)準(zhǔn))[37]，在心肌炎治療試驗(yàn)(Myocarditis Treatment Trial)納入的2200多例病因不明、病程小于2年的心力衰竭患者中，心肌炎的檢出率為10%[38]。
某些群體發(fā)生暴發(fā)性病毒性心肌炎的風(fēng)險(xiǎn)似乎增加。例如，兒童可能會(huì)發(fā)生伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)的嚴(yán)重疾病，特別是新生兒和免疫功能受損的患兒。一項(xiàng)病例系列研究納入了62例DCM患者，并對(duì)其在就診2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了心臟組織學(xué)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中25例(40%)存在淋巴細(xì)胞性心肌炎[39]。
初始免疫應(yīng)答的保護(hù)作用 — 到30歲時(shí)，18%-94%的個(gè)體會(huì)具有1種或多種柯薩奇B組病毒血清型的抗體[40-42]。感染后不久出現(xiàn)的體液免疫應(yīng)答很可能是有益的，能夠減輕炎癥。
與初始免疫應(yīng)答有益觀點(diǎn)相符的是，心肌炎治療試驗(yàn)研究者(Myocarditis Treatment Trial Investigators)觀察到，體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答越強(qiáng)烈，初次病情越輕微[38]。以下研究也支持這一觀點(diǎn)：免疫缺陷的小鼠在接種柯薩奇病毒B3后7-14日發(fā)生了嚴(yán)重心肌炎，且隨后的死亡率很高[43]。
初始免疫應(yīng)答中可能具有保護(hù)性的因子是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[44]、自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞[45]、一氧化氮[46]以及干擾素β和干擾素γ[47-49]。在胰島β細(xì)胞表達(dá)干擾素γ的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，所感染病毒的播散減少，且感染柯薩奇病毒B3后不會(huì)像正常小鼠那樣發(fā)生心肌炎[47]。缺乏干擾素β基因的小鼠品系對(duì)柯薩奇病毒B3的易感性增加[48]。(參見下文‘細(xì)胞因子的作用’)
這些數(shù)據(jù)幾乎全部來源于動(dòng)物模型研究，但表明了在感染早期減輕病毒血癥水平的重要性。然而，如果初始免疫應(yīng)答不充分，持續(xù)存在復(fù)制且可能是復(fù)制缺陷型病毒可引發(fā)不良的自身免疫反應(yīng)，或是直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷(參見下文‘自身免疫機(jī)制’)。
巨細(xì)胞性心肌炎 — 特發(fā)性巨細(xì)胞性心肌炎是一種罕見的嚴(yán)重自身免疫性心肌炎，其為病毒陰性且常常致命，免疫抑制治療可能有效[50]。研究顯示，該病歸因于T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，大約20%的病例伴有系統(tǒng)性自身免疫性疾病[51-53]。動(dòng)物模型研究顯示，心肌肌球蛋白免疫接種可誘發(fā)一種類似于巨細(xì)胞性心肌炎的疾病[54]。一項(xiàng)研究平均隨訪5.5年發(fā)現(xiàn)，12%的巨細(xì)胞性心肌炎患者的自體心臟會(huì)復(fù)發(fā)[55]。
過敏性心肌炎 — HSM是一種嗜酸細(xì)胞性心肌炎，為心臟的自身免疫應(yīng)答，往往與藥物相關(guān)，常見特征是急性皮疹、發(fā)熱、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，以及ECG異常，如非特異性ST段改變或梗死圖形[56,57]。然而，一些患者表現(xiàn)為猝死或快速進(jìn)展性心力衰竭。HSM的真實(shí)發(fā)病率尚未知。一項(xiàng)尸檢研究估算了HSM的發(fā)病率，在超過3000例連續(xù)尸檢病例中檢出了16例(<0.5%)HSM[57]。在其他病例系列中，移植時(shí)取出心臟的臨床隱匿性HSM檢出率為2.4%-7%[58]。
HSM通常在發(fā)生時(shí)間上與近期開始使用的藥物有關(guān)。許多藥物都可引起這種藥物超敏反應(yīng)綜合征，包括甲基多巴、氫氯噻嗪、呋塞米、氨芐西林、四環(huán)素、阿奇霉素、氨茶堿、苯妥英、苯二氮卓類和三環(huán)類抗抑郁藥[59-61]。然而，HSM并不總是發(fā)生在藥物治療早期。例如，有報(bào)道稱，服用抗精神病藥氯氮平的患者在使用該藥后2年多才發(fā)生心肌炎[62]。(參見“藥物過敏的發(fā)病機(jī)制”)
輸注多巴酚丁胺治療的患者中，也有2.4%-23%的患者發(fā)生嗜酸細(xì)胞性心肌炎[63-67]。尚不能確定該反應(yīng)是因?yàn)閷?duì)藥物本身過敏，或是由于對(duì)很多多巴酚丁胺制劑中的防腐劑亞硫酸氫鈉過敏[63,65]。其已通過EMB或回顧性檢查移植時(shí)取出的心臟得到診斷。某些病例中，逐漸減少或停止輸注多巴酚丁胺能夠減輕外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多并獲得組織學(xué)改善[65]。
HSM的組織學(xué)特征通常是間質(zhì)有明顯的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但很少有心肌細(xì)胞壞死[57]。然而，少數(shù)明顯藥物過敏的患者會(huì)有巨細(xì)胞性心肌炎、肉芽腫性心肌炎，或壞死性嗜酸細(xì)胞性心肌炎[68,69]。這些疾病通常只有通過EMB才能與HSM相鑒別。(參見“成人心肌炎的治療及預(yù)后”，關(guān)于‘嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎’一節(jié))
乳糜瀉 — 意大利的2份報(bào)告顯示，乳糜瀉(臨床上通常未受到懷疑)是多達(dá)5%的自身免疫性心肌炎或特發(fā)性DCM患者的病因[70,71]。一項(xiàng)回顧性研究篩查了187例連續(xù)心肌炎患者抗肌內(nèi)膜IgA抗體和抗組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶抗體；陽性患者接受十二指腸內(nèi)鏡檢查及活檢[70]。(參見“成人乳糜瀉的診斷”)
觀察結(jié)果如下：
●9例患者(4.8%)有乳糜瀉，而306例對(duì)照中僅有1例(0.3%)有乳糜瀉。這9例患者的血清中均有抗心臟抗體。
●這些患者都沒有乳糜瀉的典型胃腸道癥狀(反復(fù)腹痛、腹瀉和體重減輕)，但所有患者都存在補(bǔ)鐵治療無效的缺鐵性貧血。
●4例存在室性心律失常但心功能正常的患者在僅采用無麩質(zhì)飲食后即獲得改善。5例患者有進(jìn)展性心衰，經(jīng)6個(gè)月以上的傳統(tǒng)抗心力衰竭治療未見緩解；繼而采用免疫抑制治療和無麩質(zhì)飲食后，癥狀和左室射血分?jǐn)?shù)(levt ventricular ejection fraction, LVEF；絕對(duì)增加值為18%-35%)均有顯著改善。盡管心肌炎患者常自發(fā)改善，但這些患者采用長(zhǎng)期的標(biāo)準(zhǔn)治療無效。
一項(xiàng)研究納入了45例乳糜瀉患兒，其中抗肌內(nèi)膜抗體滴度高的患兒存在亞臨床性心臟收縮功能不全[72]。乳糜瀉患者自身免疫性疾病的發(fā)生率增加，可能在一定程度上與腸道通透性增加導(dǎo)致抗原過量有關(guān)。(參見“成人乳糜瀉的發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)”)
雖然這些研究結(jié)果很吸引人，但目前對(duì)所有用其他原因無法解釋的心肌炎患者篩查乳糜瀉還為時(shí)過早。然而，詢問患者有無胃腸道不適或難治性鐵缺乏癥的病史是合理的。
致心律失常性右室心肌病 — 致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC)是一種罕見的臨床疾病，其特點(diǎn)是室性心律失常和特定的右室病理改變。ARVC具有右室游離壁呈脂肪樣外觀；纖維脂肪組織取代右室心肌組織早期可引起典型的右室節(jié)段性室壁反常運(yùn)動(dòng)，隨后累及整個(gè)右室，導(dǎo)致右室擴(kuò)張。這種疾病常是家族性的。(參見“致心律失常性右室心肌病的發(fā)病機(jī)制和遺傳學(xué)”和“致心律失常性右心室心肌病：解剖學(xué)、組織學(xué)和臨床表現(xiàn)”)
研究表明，一些有ARVC解剖學(xué)特征而沒有ARVC家族史的患者有心肌炎。在一份報(bào)告中，30例無ARVC家族史但有室性心律失常、有右室整體或節(jié)段性功能障礙的證據(jù)，且符合ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者接受了廣泛的右室和左室活檢[73]。有21例患者(70%)存在局灶性炎癥浸潤(rùn)伴鄰近心肌細(xì)胞壞死，符合心肌炎的Dallas標(biāo)準(zhǔn)。
肥厚型心肌病 — 肥厚型心肌病患者可有符合心肌炎的組織學(xué)表現(xiàn)，且這些表現(xiàn)與左室收縮功能迅速惡化相關(guān)；目前已經(jīng)在部分這類患者中檢測(cè)到了病毒基因組[74]。
痘苗相關(guān)心肌炎 — 痘苗相關(guān)性臨床疑似的心肌炎和/或心包炎是接種天花疫苗的并發(fā)癥，將單獨(dú)討論。(參見“心肌心包炎”)
病毒性心肌炎與擴(kuò)張型心肌病病毒性心肌炎在DCM中的作用是重要的臨床問題。病毒性心肌炎引起急性或慢性DCM的可能機(jī)制有幾種，包括病毒直接損傷，或是病毒持續(xù)感染引發(fā)體液或細(xì)胞免疫應(yīng)答所致。
病毒直接損傷 — 我們對(duì)病毒性心肌炎發(fā)病機(jī)制的理解幾乎全部來源于急性柯薩奇B組病毒感染的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚75]。最早的改變是心肌細(xì)胞損傷，無細(xì)胞免疫應(yīng)答。心肌細(xì)胞損傷可能是通過病毒直接毒性、穿孔素介導(dǎo)細(xì)胞溶解和細(xì)胞因子表達(dá)來介導(dǎo)的[76]。
細(xì)胞內(nèi)事件 — 病毒通過細(xì)胞表面受體進(jìn)入心肌細(xì)胞。柯薩奇-腺病毒受體(coxsackie-adenovirus receptor, CAR)是柯薩奇B組病毒和腺病毒A、C、D、E和F亞組共同的受體[77-79]。已發(fā)現(xiàn)CAR基因位于染色體21q11.2[80]。除了極少數(shù)情況以外，病毒進(jìn)入細(xì)胞要求有CAR的表達(dá)。觀察性研究已確定了顯性負(fù)性抗肌萎縮蛋白C末端片段在病毒性心肌病中的作用，這使病毒性心肌炎新增了一條路徑和潛在治療靶點(diǎn)[81]。
CAR的發(fā)現(xiàn)使得有可能通過干預(yù)措施阻斷CAR來治療柯薩奇B組病毒或腺病毒引起的嚴(yán)重心肌炎病例。輔助受體包括整合素，對(duì)于某些柯薩奇B組病毒株來說還包括衰變加速因子(delay-accelerating factor, DAF，即CD55)[82]，對(duì)病毒感染效率有決定性作用[83,84]。心肌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性也可影響病毒復(fù)制，從而也可能決定個(gè)體對(duì)柯薩奇B組病毒心肌炎的易感性[85]。
柯薩奇B組病毒經(jīng)CAR進(jìn)入細(xì)胞后，病毒基因組被翻譯成結(jié)構(gòu)性的衣殼蛋白和幾種分解病毒多聚蛋白的蛋白酶。病毒蛋白酶2A還可以分解某些宿主蛋白，病毒蛋白與細(xì)胞骨架直接相互作用是心肌細(xì)胞持續(xù)損傷的機(jī)制之一。一項(xiàng)轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究表明，讓蛋白酶2A只在心臟表達(dá)就足以誘發(fā)DCM[86]。
蛋白酶2A在體內(nèi)能分解抗肌萎縮蛋白，導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白-糖蛋白復(fù)合體被破壞，而該復(fù)合體是正常心功能至所必須的[87]。這一復(fù)合體的破壞也見于與抗肌萎縮蛋白基因突變相關(guān)的遺傳性心肌病，如假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良[88](參見“Duchenne和Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良的臨床特征及診斷”)。抗肌萎縮蛋白缺陷型細(xì)胞中，柯薩奇B組病毒的釋放更加高效[89]。因此，抗肌萎縮蛋白缺陷型小鼠的病毒復(fù)制量更大，心肌病更嚴(yán)重。
持續(xù)病毒感染 — 如上所述，初次免疫應(yīng)答對(duì)柯薩奇B組病毒心肌炎的發(fā)生有預(yù)防作用。一項(xiàng)研究在免疫功能正常的小鼠品系中誘發(fā)柯薩奇B組病毒心肌炎，闡明了持續(xù)病毒復(fù)制可能有重要作用[90]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道病毒RNA存在于急性心肌炎中，并且在心肌病的慢性期中持續(xù)存在。
隨后的研究表明，持續(xù)的病毒感染可導(dǎo)致心肌功能障礙[91,92]。例如，一項(xiàng)轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究表明，在不形成感染性病毒子代的情況下，柯薩奇病毒DNA的表達(dá)和病毒RNA的合成可引起類似人類DCM的典型形態(tài)學(xué)特征[92]。分離出的心肌細(xì)胞存在興奮-收縮偶聯(lián)功能的缺陷和收縮減弱。
人體血清學(xué)檢測(cè)、PCR及探針雜交的結(jié)果進(jìn)一步支持了心肌細(xì)胞持續(xù)病毒感染與發(fā)生DCM間的關(guān)聯(lián)[13,17,93,94]。在20世紀(jì)90年代，腺病毒及腸道病毒是最常被檢測(cè)到的病毒。在后來的研究中，細(xì)小病毒B19和人類皰疹病毒6型更常被檢出[13,14,26,95-99]。此外，很多其他病毒也參與其中，包括HIV、HCV、CMV和水痘病毒[14,26,100-103]。(參見上文‘病原體’)
上文引用的一項(xiàng)報(bào)告納入了172例經(jīng)PCR發(fā)現(xiàn)心肌受病毒感染的連續(xù)患者，其結(jié)果間接支持病毒持續(xù)感染參與了發(fā)病過程[17]。中位時(shí)間6.8個(gè)月時(shí)隨訪復(fù)行活檢，病毒基因組已自發(fā)清除的患者中，1/3的患者LVEF升高(58% vs 50%)；相反，病毒基因組持續(xù)存在患者的LVEF下降(54% vs 51%)。
腸道病毒 — 以下研究結(jié)果闡明了腸道病毒持續(xù)感染在DCM發(fā)生中的可能作用：
●在上文引用的一項(xiàng)針對(duì)心肌炎患者的大型多中心病例系列研究中，149例患者的活檢結(jié)果為陰性并被診斷為新發(fā)DCM[13]。其中12例患者(8%)經(jīng)PCR檢測(cè)出腸道病毒。215例對(duì)照(無DCM)中，只有1例(0.5%)檢測(cè)出腸道病毒。
●早期的一項(xiàng)病例系列研究納入了45例左室功能不全且臨床懷疑心肌炎的患者，其中22%患者的心肌組織存在活躍腸道病毒RNA復(fù)制；而在26例對(duì)照活檢標(biāo)本中均未發(fā)現(xiàn)腸道病毒RNA[97]。
●一項(xiàng)研究前瞻性地評(píng)估了120例存在心肌炎或特發(fā)性DCM的患者，結(jié)果在34%的患者中檢測(cè)到了腸道病毒RNA序列[98]。2年時(shí)，腸道病毒陽性患者的死亡率顯著高于腸道病毒陰性患者(25% vs 4%)。然而，另一份報(bào)告得出了不一致的預(yù)后數(shù)據(jù)：2年時(shí)腸道病毒陽性DCM患者的死亡率顯著更低(5% vs 19%)[104]。還有一項(xiàng)研究顯示有無病毒基因組與結(jié)局無關(guān)[14]。
腺病毒 — 在20世紀(jì)80年代和90年代，常在患有心肌病的兒童中發(fā)現(xiàn)腺病毒[105]，而現(xiàn)在兒童和成人中腺病毒少見[96]。一項(xiàng)回顧性研究納入了94例特發(fā)性DCM成人患者和14例對(duì)照，結(jié)果13%的患者檢測(cè)出腺病毒2型基因組DNA，另外13%的患者檢測(cè)出腸道病毒RNA[95]。所有對(duì)照的標(biāo)本中兩種病毒均為陰性。隨后的2項(xiàng)病例系列研究顯示，在經(jīng)活檢證實(shí)的心肌炎[14,31]或DCM[14]成人患者中，腺病毒少見。
HIV — 晚期HIV感染常發(fā)生DCM(偶爾由心肌炎引起)，其預(yù)后較差。HIV感染者中的DCM可能由gp120蛋白的毒性、抗病毒藥物的不良反應(yīng)或機(jī)會(huì)性感染[101,106]引起。HIV很少感染心肌細(xì)胞，目前認(rèn)為HIV的直接心臟毒性少見。在CD4計(jì)數(shù)平均值為246、未接受抗病毒治療的HIV感染者中，14份心臟活檢樣本中有6份(44%)存在心肌炎。最常檢出的病毒為EBV和HSV[107]。(參見“HIV感染者合并心血管疾病”，關(guān)于‘心肌病’一節(jié))
丙型肝炎 — 在日本，已經(jīng)有人提出HCV感染與心肌炎和心肌病相關(guān)。一項(xiàng)納入了697例日本患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，肥厚型心肌病患者中的HCV抗體陽性率為10.6%，DCM患者中為6.3%，而正常對(duì)照中為2.4%[102]。這些數(shù)據(jù)表明，在日本人群中，HCV感染可能與肥厚型心肌病相關(guān)。目前還缺少研究來確定北美和西歐人群中HCV感染與心肌炎和心肌病的關(guān)系。這些吸引人的觀察結(jié)果還有待單獨(dú)驗(yàn)證。HCV并不是明確的嗜心性病毒，尚不清楚其是如何導(dǎo)致心肌病的。一項(xiàng)動(dòng)物模型研究顯示，HCV核心基因轉(zhuǎn)基因小鼠到12個(gè)月時(shí)發(fā)生了心肌病[108]。這一觀察結(jié)果提示HCV核心蛋白可能參與了發(fā)病機(jī)制。
其他 — 與上述評(píng)估特定病毒引起DCM的研究報(bào)告不同，一項(xiàng)研究對(duì)245例特發(fā)性DCM患者的EMB進(jìn)行了針對(duì)多個(gè)病毒基因組的PCR分析，結(jié)果這些患者都不存在活動(dòng)性或臨界心肌炎的證據(jù)[109]。67%的患者檢測(cè)出病毒基因組，且27%為多重感染。活檢標(biāo)本中最常分離出的病毒是細(xì)小病毒B19(51%)、人類皰疹病毒6型(22%)、腸道病毒(9%)，以及EB病毒、腺病毒和巨細(xì)胞病毒，后三者的檢出率均不超過2%。存在細(xì)小病毒B19的病毒基因組也與特發(fā)性左室舒張功能障礙有關(guān)[110]。
自身免疫機(jī)制 — 無論有無病毒誘發(fā)，自身免疫機(jī)制都參與了心肌炎的發(fā)病機(jī)制。一部分經(jīng)活檢證實(shí)為病毒陰性的心肌炎患者符合自身免疫性疾病的Witebsky-Rose標(biāo)準(zhǔn)[11,31,50,54,70,71,111]。自身免疫性心肌炎可單獨(dú)發(fā)生，也可發(fā)生于具有心臟以外的自身免疫性疾病(如，SLE)時(shí)[5]。30%-40%的特發(fā)性DCM患者病例也可能與自身免疫有關(guān)[111]。(參見“擴(kuò)張型心肌病的病因”，關(guān)于‘自身免疫’一節(jié))
在病毒性心肌炎患者中，初始免疫應(yīng)答可以限制感染早期病毒血癥的程度，可預(yù)防心肌炎(參見上文‘初始免疫應(yīng)答的保護(hù)作用’)。然而，如果初始應(yīng)答不充分，病毒可能不會(huì)被消除，隨后可發(fā)生進(jìn)一步心肌細(xì)胞損傷。除了病毒誘發(fā)的直接損傷以外，持續(xù)存在但又無法作為完整病毒復(fù)制的病毒基因組片段可能會(huì)引發(fā)不良的自身免疫應(yīng)答(圖 1)[112]。然而，在患者中和有遺傳易感性的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校赡軙?huì)在沒有確切的病毒性心肌炎既往史的情況下發(fā)生自身免疫性炎性心臟病。
很大一部分心肌炎合并DCM的患者被發(fā)現(xiàn)存在可能致病的針對(duì)多種細(xì)胞成分的自身抗體。自身抗原包括α和β心肌肌球蛋白重鏈、β1腎上腺素能受體、腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(adenine nucleotide translocator, ANT)、支鏈酮酸脫氫酶(branched chain keto acid dehydrogenase, BCKD)、多種肌膜蛋白、結(jié)締組織，以及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，包括層粘連蛋白[113-119]。
病毒感染后自身免疫性病例中抗心臟抗體致病機(jī)制可能首先是病毒誘發(fā)的直接心肌細(xì)胞損傷，并伴有細(xì)胞內(nèi)蛋白的釋放。細(xì)胞內(nèi)抗原可能會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別為異物，因?yàn)橹斑@些抗原被隔離而不受免疫監(jiān)視，或者是通過腸道病毒蛋白和心臟蛋白之間的分子模擬。CD4+ T細(xì)胞通過刺激B細(xì)胞、細(xì)胞毒性細(xì)胞因子和CD8+ 細(xì)胞毒性T細(xì)胞而引起心肌細(xì)胞損傷。通過間接免疫熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)人體心臟有器官和疾病特異性的IgG類抗心臟自身抗體，可預(yù)測(cè)家族性和非家族性譜系中的DCM患者親屬以后會(huì)發(fā)生DCM或左室功能障礙[120]。
在抗體介導(dǎo)的DCM中，免疫球蛋白的亞類可能很重要。一項(xiàng)研究納入了82例DCM患者，結(jié)果顯示IgG3的水平高于對(duì)照組，但I(xiàn)gG1或IgG2則沒有[121]。另一項(xiàng)報(bào)告納入了76例臨床疑似心肌炎或DCM的患者，血漿IgG3水平與心力衰竭嚴(yán)重程度的血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)和超聲心動(dòng)圖指數(shù)均顯著相關(guān)[122]。
IgG3的作用可能對(duì)治療方式有影響。通過免疫吸附法清除自身抗體時(shí)，可以使用蛋白A柱(結(jié)合并清除大部分IgG，但對(duì)IgG3的親和力較低)，或使用抗IgG柱(對(duì)所有IgG亞類均有特異性)。一項(xiàng)試驗(yàn)比較了采用這兩種蛋白柱治療DCM(每月1次)的效果，結(jié)果只有抗IgG柱治療組在首次治療和在3個(gè)月時(shí)的心臟指數(shù)有顯著改善[123]。若IgG3的清除更高效，這種獲益可能會(huì)更大[124]。(參見“心力衰竭的試驗(yàn)性療法及新興療法”，關(guān)于‘免疫吸附’一節(jié))
抗α肌球蛋白抗體 — 已有幾份報(bào)告闡明了抗α肌球蛋白抗體的潛在重要性。例如，一項(xiàng)研究顯示，53例臨床心肌炎患者中有17%存在抗α肌球蛋白抗體，而缺血性心臟病患者中僅有4%，正常對(duì)照組中僅2%[114]。
另一項(xiàng)病例系列研究納入了33例患者，17例存在抗α肌球蛋白抗體[115]。大多數(shù)患者這種抗體至少持續(xù)存在6個(gè)月，而起初無該抗體的患者在診斷為臨床心肌炎之后并沒有新出現(xiàn)這種抗體。與無抗α肌球蛋白抗體的患者相比，有該抗體患者的左室收縮和舒張功能6個(gè)月時(shí)獲得改善的可能性更低(LVEF無改善 vs LVEF絕對(duì)升高9%)。(參見“成人心肌炎的治療及預(yù)后”)
抗β1腎上腺素能受體抗體 — 抗β1腎上腺素能受體抗體也可能在心肌炎進(jìn)展到DCM的過程中發(fā)揮作用。一項(xiàng)關(guān)于兔動(dòng)物模型的研究中，給兔接種β1腎上腺素能受體序列后，兔體內(nèi)產(chǎn)生了抗β1腎上腺素能受體抗體，并發(fā)生了類似于人類特發(fā)性心肌病的心肌病[125]。這些發(fā)現(xiàn)似乎適用于人類，因?yàn)樵诙噙_(dá)38%的特發(fā)性DCM患者中可檢測(cè)到這些自身抗體[116,117]。
通過選擇性免疫吸附清除抗β1腎上腺素受體抗體后，特發(fā)性DCM患者獲得了臨床改善[117]。(參見“擴(kuò)張型心肌病的病因”，關(guān)于‘自身免疫’一節(jié))
除了促進(jìn)心肌損傷以外，這些自身抗體中的一個(gè)亞類(針對(duì)性地作用于β1腎上腺素能受體第2胞外結(jié)構(gòu)域)還對(duì)β腎上腺素能受體發(fā)揮激動(dòng)劑樣活性，可能參與了嚴(yán)重室性心律失常的發(fā)生[116]。
自身反應(yīng)性T細(xì)胞 — 細(xì)胞免疫也可能參與了DCM的發(fā)生。一項(xiàng)研究在評(píng)估了特發(fā)性DCM患者的心肌、淋巴結(jié)和胸腺組織標(biāo)本后，闡明了這一點(diǎn)[126]。活化的輔助性T細(xì)胞(T helper cell, Th)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的過度表達(dá)與存在柯薩奇B組病毒相關(guān)，病毒的存在可能促發(fā)了超抗原介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(圖 1)。
在動(dòng)物模型中，細(xì)胞免疫是柯薩奇B組病毒感染后心肌炎中心肌損傷的主要機(jī)制[127,128]。一項(xiàng)研究闡明了這一點(diǎn)，該研究將有遺傳易感性的小鼠與經(jīng)基因敲除后無CD4+和/或CD8+ T細(xì)胞的小鼠交配[127]。在接種柯薩奇B組病毒后14日，缺乏CD4+ T細(xì)胞小鼠的炎癥浸潤(rùn)稍微減輕，而同時(shí)缺乏CD4+ T和CD8+ T細(xì)胞小鼠的炎癥浸潤(rùn)明顯減輕。除了Th1和Th2 T細(xì)胞介導(dǎo)的心肌損傷外，釋放IL-17的Th17+ T細(xì)胞也可以介導(dǎo)自身免疫性心肌炎。Th17途徑很有趣，因?yàn)槠淇杀贿x擇性阻斷而不影響中性粒細(xì)胞的活化[129]。在心肌炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校逊只腃D4+ T細(xì)胞在特定細(xì)胞因子環(huán)境中可能改變其功能程序(Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞均可改變功能程序)，從而改變其產(chǎn)生的細(xì)胞因子類型[130]。
細(xì)胞因子的作用 — 在病毒感染之后，細(xì)胞因子可以正向和負(fù)向調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的功能，對(duì)參與組織修復(fù)和穩(wěn)態(tài)重建的很多其他細(xì)胞類型的活性有明顯影響。(參見“細(xì)胞因子在風(fēng)濕性疾病中的作用”)
動(dòng)物模型研究表明，心肌炎進(jìn)展到DCM的過程以細(xì)胞因子表達(dá)的變化為特征[131]。Th1細(xì)胞因子在病變?cè)缙诒磉_(dá)，包括IL-2、IFN-γ和IL-1β[132]。Th1細(xì)胞因子減少和Th2細(xì)胞因子IL-10增加預(yù)示著從心肌炎到纖維化和DCM的轉(zhuǎn)變。在大鼠中，IL-10基因轉(zhuǎn)移可以預(yù)防自身免疫性心肌炎，這可能是通過抑制早期Th1型免疫應(yīng)答而實(shí)現(xiàn)的[133]。然而，一項(xiàng)納入病因不詳心肌炎患者的研究顯示，血清中IL-10的水平較高的患者，其病情更為嚴(yán)重，死亡率更高[134]。
少數(shù)動(dòng)物和人體研究表明，TNF-α參與了心肌炎和DCM的發(fā)病機(jī)制[135]。一項(xiàng)研究支持TNF-α參與了心肌炎的發(fā)生，該研究使用了心肌表達(dá)TNF-α的轉(zhuǎn)基因小鼠[136]。心肌細(xì)胞產(chǎn)生這種細(xì)胞因子就足以引起嚴(yán)重的心臟病變，包括透壁性心肌炎、雙側(cè)心室最終纖維化、心腔擴(kuò)張，以及左室功能障礙。此外，一項(xiàng)病毒性心肌炎引起心力衰竭的小鼠模型研究表明，死亡率與TNF-α水平之間有很強(qiáng)的線性相關(guān)性[137]。
人類心肌炎中，EMB標(biāo)本顯示TNF-α前體和TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TNFa converting enzyme, TACE)水平增高，TACE負(fù)責(zé)將心肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的TNF-α前體轉(zhuǎn)化為成熟形式[138]。在紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association, NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者中TACE和TNF-α的表達(dá)比NYHAⅠ級(jí)和Ⅱ級(jí)的患者更多，表達(dá)增加與左室容積呈正相關(guān)，與左室收縮功能呈負(fù)相關(guān)。然而，TNF-α在DCM中的臨床意義尚不明確，因?yàn)橛嘘P(guān)抗TNF-α治療的隨機(jī)試驗(yàn)未顯示出獲益。在將實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯拷Y(jié)果用于臨床之前，應(yīng)對(duì)確定由病毒感染引起的與自身免疫引起的人類心肌炎/DCM中的細(xì)胞因子表達(dá)譜進(jìn)行對(duì)比研究。
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●基礎(chǔ)篇(參見“患者教育：心肌炎(基礎(chǔ)篇)”)
總結(jié)
●病毒損傷和病毒感染后的自身免疫應(yīng)答可簡(jiǎn)化為一個(gè)三期模型，用于描述從急性病毒感染進(jìn)展至擴(kuò)張型心肌病(DCM)的各個(gè)階段；急性病毒性心肌炎和自身免疫性心肌炎/DCM的發(fā)生如圖所示(圖 1)。這兩種模式并不互相排斥，可以解釋不同的患者亞組中心肌炎進(jìn)展為DCM的過程[139]。
·第1階段是病毒感染伴心肌細(xì)胞死亡，發(fā)生于病毒進(jìn)入細(xì)胞后數(shù)小時(shí)內(nèi)。在這一急性期，心肌細(xì)胞受到病毒直接損傷后死亡，導(dǎo)致宿主蛋白暴露于免疫系統(tǒng)。
·緊隨其后的第2階段是固有免疫應(yīng)答，由功能異常的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、NK細(xì)胞、INF-γ和一氧化氮參與。
·第3階段為病毒特異性免疫應(yīng)答，包括產(chǎn)生針對(duì)病原體的抗體。無遺傳易感性的動(dòng)物和人體可以恢復(fù)，幾乎不造成后果。在有遺傳易感性的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人體中，隨后T細(xì)胞對(duì)自體心肌自身抗原(例如，心肌肌球蛋白)的免疫耐受會(huì)瓦解。這會(huì)導(dǎo)致心肌慢性炎癥、細(xì)胞壞死/凋亡及纖維化，這些是由體液(自身抗體介導(dǎo))和/或細(xì)胞介導(dǎo)的器官特異性自身免疫引起的。這些患者可能會(huì)死于心律失常，或進(jìn)展為DCM的某一期伴慢性心力衰竭。
●對(duì)于有遺傳易感性的動(dòng)物和人，無癥狀潛伏期較長(zhǎng)，其特點(diǎn)為持續(xù)存在心肌組織炎癥及損傷，導(dǎo)致在原位可檢測(cè)到免疫激活標(biāo)記物(心肌內(nèi)炎癥細(xì)胞、HLA增多以及黏附分子)，在外周也可檢測(cè)到免疫激活標(biāo)記物(循環(huán)中出現(xiàn)抗心臟自身抗體、細(xì)胞因子水平增加)。病毒感染或其他環(huán)境病原可能起到二次攻擊或促進(jìn)/加速因子的作用。研究發(fā)現(xiàn)，抗心臟自身抗體在DCM之前數(shù)年出現(xiàn)，可以預(yù)測(cè)家族性和非家族性譜系中的DCM患者親屬隨后會(huì)發(fā)生DCM或左室功能障礙，這一結(jié)果符合上述模型[140]，還可以反映心臟以外自身免疫性疾病中會(huì)出現(xiàn)什么情況(圖 1)[11]。
