第一作作者是Alison E. Wendlandt該研究報道了通過對應(yīng)聚合催化SN1反應(yīng)，構(gòu)建手性的季碳中心：季碳立體基中心是天然產(chǎn)物和生物活性化合物的重要結(jié)構(gòu)單元，具有重要的結(jié)構(gòu)、構(gòu)象和代謝特性。它們的構(gòu)建長期以來被認(rèn)為是化學(xué)合成領(lǐng)域的一個重要挑戰(zhàn)，幾種不同的催化、對映選擇性方法已經(jīng)發(fā)展起來。值得注意的例子包括環(huán)加成、羰基的α和β烷基化和芳基化、3,3 ' -加成、SN2 '反應(yīng)和Heck型交叉偶聯(lián)。
這些方法都依賴于通過前手性底物的對映面加成(圖1a)，因此需要制備立體化學(xué)明確的起始材料(如三取代烯烴)和隨后的對映選擇性鍵形成。
我們設(shè)想，通過前手性碳正離子中間體進(jìn)行的逐步親核取代反應(yīng)可以為具有季元立體中心的化合物的對映選擇性合成提供一個有用的互補(bǔ)策略。與上面提到的合成方法不同，通過SN1樣途徑構(gòu)建的季相立體中心可能是立體化的，因此可以使用容易獲得的外消旋化合物作為底物(圖1b)。
催化體系必須具備：(a)生成反應(yīng)性叔碳正離子中間體，(b)盡量減少不希望的消除和重排途徑，以及(c)在高能量正離子中間體上添加碳中心親核試劑以施加對映控制。
在過去的十年里，雙氫鍵供體(HBD)催化劑被開發(fā)出來，通過離子對中間體促進(jìn)對映選擇性親核取代和加成反應(yīng)。這些催化劑促進(jìn)離子對的形成通過直接陰離子提取或底物質(zhì)子化與共同催化的Br?nsted酸。
最近發(fā)現(xiàn)手性方酰胺催化劑可以與Lewis酸如三甲基硅基三氟甲磺酸(TMSOTf)聯(lián)合使用以促進(jìn)對映選擇性反應(yīng)。
經(jīng)過對潛在叔親電-碳中心親核偶聯(lián)化合物的廣泛評估，醋酸丙炔2a與烯丙基三甲基硅烷的反應(yīng)被確定為一個有用的模型系統(tǒng)，以測試這一設(shè)想：
在缺乏HBD催化劑時，Lewis酸輔助反應(yīng)提供1:1的混合物所需的產(chǎn)品3和消除產(chǎn)品4(圖1 c,條目1)。當(dāng)方酰胺1(10 mol%)添加到反應(yīng)，得到高收率的目標(biāo)化合物3a(3:4 = 40:1)和對映體選擇性(91% e.e.)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，產(chǎn)物比和對映體選擇性強(qiáng)烈地依賴于HBD部分的性質(zhì):相關(guān)的N,N-二甲基化方酰胺(1b)，硫脲(1c)和尿素(1d)催化劑均獲得低產(chǎn)量和低對映體過量3a。在沒有TMSOTf的情況下，使用方酰胺、硫脲或尿素HBD催化劑未觀察到反應(yīng)。研究獲得最佳反應(yīng)條件后，作者評估了一系列叔丙炔基醋酸酯，以探索反應(yīng)范圍，并獲得了對映選擇性取代反應(yīng)的初步信息：由結(jié)果可知，具有供電子(如2b和2c)和吸電子(2d)取代基的底物發(fā)生烯丙基化，具有高的對映選擇性(>90% e.e.)和產(chǎn)物選擇性(>30:1 3:4)。
盡管對映體過剩對上述底物取代基的電子性質(zhì)有非常微妙的依賴，但反應(yīng)的對映體選擇性對底物芳基部分的擴(kuò)展和位置的變化有強(qiáng)烈的響應(yīng)。結(jié)果顯示，芳基取代基的極化率22與產(chǎn)物3a和3e-3g的對數(shù)(e.r.)呈線性相關(guān)(圖2d)，表明穩(wěn)定芳香相互作用可能是促成對映體分化的一個因素含有富電子雜環(huán)的底物也獲得高度的對映選擇性取代。代表性的S-和o -雜環(huán)底物與烯丙基三甲基硅烷反應(yīng)，獲得高產(chǎn)量和過量的對映體產(chǎn)物(3l-3n)，沒有可檢測到的消除副產(chǎn)物。衍生化后，用x射線晶體學(xué)方法測定了產(chǎn)物3b的絕對立體化學(xué)：隨后，作者對該反應(yīng)進(jìn)行了機(jī)理層面的研究：在確定了方酰胺促進(jìn)的碳正離子中間體的形成是限速步驟之后，我們進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)來檢驗(yàn)關(guān)鍵的限速后步驟。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，將1-萘基取代烯炔(4a, 0.25等)引入2-萘基取代乙酸酯(2f)的反應(yīng)中，確定了消除副產(chǎn)物的生成是不可逆的。該反應(yīng)得到2-萘取代產(chǎn)物3f，產(chǎn)率為80%，烯烴4a收率為97%，1-萘烯丙化產(chǎn)物3a未檢測到為了評估反應(yīng)是通過對映體選擇性還是對映體特異性機(jī)制進(jìn)行，我們將標(biāo)度底物(-)-2f (81% e.e.)與方酰胺催化劑1a的兩種對映體進(jìn)行了烯丙基化(圖4b)。作者考慮了對映體決定步驟的兩種限制機(jī)理:(a)不可逆親核加成，然后快速硅基消除(圖4c，頂部)，(b)快速可逆親核加成，然后快速硅基對映體決定消除(圖4c，底部)。預(yù)測這兩種情景在烯丙基片段上會產(chǎn)生不同的碳同位素效應(yīng)。單分子親核取代(SN1)機(jī)制在每個有機(jī)化學(xué)入門課程中都很突出。原則上，親核試劑通過碳正離子中間體對離去基的逐步置換使高度密集的碳中心得以構(gòu)建。然而，由于碳正離子中間體固有的不穩(wěn)定性和高反應(yīng)活性，使得在通過SN1途徑進(jìn)行的反應(yīng)中很難控制產(chǎn)物分布和立體選擇性。本文報道了一種不對稱催化的Sn1型反應(yīng)機(jī)理，該反應(yīng)導(dǎo)致外消旋前體對映選擇性地構(gòu)建了四元立體中心。這種轉(zhuǎn)化依賴于手性氫鍵供體催化劑與強(qiáng)路易斯酸促進(jìn)劑的協(xié)同作用，在低溫下介導(dǎo)叔碳正離子中間體的形成，并實(shí)現(xiàn)對反應(yīng)的對映選擇性和產(chǎn)物分布的高水平控制。這項(xiàng)工作為其他完全取代的碳立體中心的合成提供了一個對映聚合的基礎(chǔ)。
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