引言
第一作者是Michael Mulzer
通訊作者是康奈爾大學教授Geoffrey W. Coates
作者完成了四氫脂抑素(Tetrahydrolipstatin，THL)的對映選擇性合成，另外還制備了其七個立體異構體：
四氫脂抑素(THL, 1)是一種非處方抗肥胖藥物，通過抑制飲食脂肪的吸收而起作用。THL是lipstatin(2)的飽和形式，是1987年從毒性鏈霉菌鏈霉菌中分離出來的天然產物。THL和lipstatin都含有α-烷基化β，δ-二羥基酸，以β-內酯形式存在：
這些天然產物，都是通過C-C鍵連接的二聚體。結構復雜，并且存在多種官能團，還有多個手性中心，加上分子結構上的敏感性，都將會大大增加這些化合物合成上的挑戰難度
THL和lipstatin中的β-內酯被是環狀的，人們認為其共價結合胰腺脂肪酶，導致不可逆的抑制作用。此外，研究發現THL和相關的β-內酯可抑制脂肪酸合成酶(FAS)的硫酯酶結構域，這種抑制與抗癌活性有關。最近，THL已被證明能抑制十二指腸賈第蟲的體外生長，賈第蟲是胃腸道疾病賈第蟲病的病原體。
Schneider完成了THL的首次全合成，此后有許多THL的全合成和形式全合成報道，涉及到各種不同的方法。就如何衍生絕對立體化學而言，這些方法可分為以下幾類:(1)手性輔助(2)不對稱羥醛加成，(3)不對稱烯丙基化/丁酰化，(4)不對稱還原，(5)不對稱拆分，(6)不對稱氧化，(7)chiron方法。這些途徑包括巧妙使用手性磷酸催化，串聯Mukaiyama醛醇內酯化，通過非醛醇途徑逆aldol，以及Prins環化進行立體控制。
作為一項更大的努力的一部分，旨在使用催化來研究生物活性天然產物的不對稱合成和結構-活性關系1，我們開始對THL(1)和相關類似物3的合成感興趣
作者對使用雙金屬[Lewis酸]+[Co(Co)4] -催化劑的環氧化合物羰基化特別感興趣，這是最近出現的一個可靠的，直接獲得β-內酯的途徑。已經成功地利用這種類型的羰基化催化劑來合成末端β-內酯，并將其轉化為天然產物然而，不對稱的二取代環氧化合物容易產生區域異構體β-內酯的混合物。據推測，這是因為在電子或空間無偏置底物的情況下，Sn2環的非選擇性打開反應
作者提出了一個新的路線，使用區域選擇性羰基化環氧化物形成β-內酯部分，以合成THL和七個立體異構體。相應的逆合成解析如下圖所示：
THL (4b)的脂肪酸脂部分是由受保護的順環氧異丙烯醇5b和所有脂質立體中心通過從頭不對稱途徑制備的
使用一個特定選擇的羰基化反應,THL的脂質部分(4b)可以直接從cis-epoxyalcohol 5b或5b經β內酯化形成
由高烯丙醇6a,b經高度非對映選擇性環氧化反應得到環氧化合物5a,b
由7a,b經不對稱合成得到環氧化合物。
這種方法成功的關鍵是需要高區域選擇性的羰基化(5到4)。推測，這可以用末端環氧化物5a高度可靠地完成。然而，隨后的末端β內酯的烷基化。因此，更大程度的合成效率將來自于2,3-二取代環氧化合物與所有必需的脂肪碳(即5b到4b)的區域選擇性羰基化。在次研究之前，環氧化合物的區域選擇性羰基化在復雜分子的合成中沒有什么優先地位。
根據合成解析，作者開始進行目標化合物的合成。
首先，完成形式上的全合成化合物1：
為了確保這一方法的成功，先開始非對映體末端環氧化合物10和12的合成
以十二烷醛7a為底物，通過Leighton對映選擇性烯丙基化，高收率獲得高烯丙基醇6a
接著通過Boc2O處理，對羥基進行保護；再進行碘化，生成碘代碳酸酯9，兩步收率62%。隨后，碳酸鉀處理，發生分子內環氧化，得到羥基環氧化物10，收率接近定量。經MOMOCl反應，生成相應的羥基保護5a
化合物10經過Mitsunobu條件，C5位羥基構型發生翻轉，獲得醇12，隨后，同樣采用MOMOCl對羥基進行保護，轉化為13
5a和非對映異構體13，在相同條件下，發生環氧開環-區域選擇性羰基化，生成β-羥基酯11和14
根據文獻報道，化合物14再經過5步反應，可以合成得到目標化合物1
為了實現目標化合物對映選擇性全合成，作者首先進行關鍵中間體手性羥基環氧化合物19的制備：
炔酮7采用Noyori手性雙胺Ru催化劑，實現催化不對稱氫化，獲得所需的炔丙醇15，收率83%；隨后，在KAPA試劑作用下，發生炔烴異構化，生成高炔丙基醇，得到端炔，再通過TBS保護羥基，高效制備硅基醚炔烴16
丁基鋰活化炔端位，與碘代己烷親核加成，再用TBAF處理脫去羥基保護基，得到內炔醇17；接下來，Lindlar催化劑催化順式加氫，可以得到Z型高烯丙基醇6b
該化合物經叔丁基過氧化氫和Vo(acac)2處理氧化，順利制備所需手性環氧醇19，氧化收率達到94%
完成手性化合物19的制備后，作者隨后探索目標化合物1的全合成：
環氧醇19使用MOMOCl處理，得到MOM保護羥基的化合物5b
接下來，[ClTPPAl][Co(CO)4]處理，順利地和一氧化碳發生插羰化反應，生成單一立體構型的內酯20，分離產率達到81%
隨后，使用三氟化硼乙醚處理，脫去MOM保護基；再與N-Cbz-L-Leu進行縮合，獲得氨基酸酯21，兩步反應收率73%
Pd/C在AcOCHO和氫氣存在下，催化氫解脫去Cbz，同時發生氨基甲酰化，完成了目標化合物1的全合成
作者還探索了后期環氧插羰實現目標化合物HTL1的全合成：
作者開始嘗試DCC活化進行醇19和氨基酸之間的縮合，遺憾的是，氨基酸的氨基構型發生翻轉，得到了一對非對映異構體22和23，這將會導致分離純化困難，因此該方案不可行
接著，作者仍然采用N-Cbz-L-Leu與醇進行縮合，可以接近定量地得到所需手性的氨基酸酯24；接著，Pd/C催化氫解，再用DCC和甲酸對氨基進行甲酰化，得到環氧22；最后，再用，[ClTPPAl][Co(CO)4]處理，和一氧化碳發生插羰化反應，反應可以順利進行，收率達到80%
該合成路線非常簡潔高效，并且避免了羥基保護步驟，總體收率令人滿意
完成了目標化合物的全合成后，作者嘗試制備相應的一系列異構體：
可以看到，從化合物19出發，可以非常方便地制備多種目標化合物的非對映異構體
隨后，再從ent-19出發，作者又合成了另外四個異構體：
獲得環氧衍生物后，對于環氧插羰反應，作者也進行了一系列研究：
結果發現，處理化合物28和30，反應后插羰區域選擇性一般（分別為6:1和5:1）外，其他異構體，都幾乎單一地生成一種內酯，選擇性>99:1；并且該反應收率高至優秀
結論
以非手性炔酮7b為原料，通過10步反應合成了THL1，總收率為31%。、該路線可用于THL和七種立體異構體的合成。
此外，該方法還證明了雙金屬[Lewis酸]+[Co(Co)4]?催化的順式環氧化合物羰基化反應生成反式β-內酯的多功能性和區域選擇性
