單克隆免疫球蛋白病由一組異質性疾病組成，其特征在于B淋巴細胞或漿細胞克隆性增殖產生免疫球蛋白。大多數患者血液或尿液中可檢測到單克隆免疫球蛋白。具有臨床意義的單克隆免疫球蛋白病疾病譜廣泛（圖1）、疾病表現多樣，可侵及多器官，如心臟，肝臟，皮膚，腎臟和神經等，而且大多為少見甚至是罕見疾病，早期診斷與及時干預有助于改善預后。
一、單克隆免疫球蛋白相關腎損害
單克隆免疫球蛋白繼發腎臟損害時，即具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白?。∕GRS），可導致終末期腎病和移植腎復發，死亡率高，早期診斷與及時干預有助于改善預后。MGRS腎臟損害可表現多種病理類型，可累及腎小球、腎小管間質及腎血管等各個部位，也可累及腎外多系統，其臨床進展快，預后差。該部分主要就單克隆免疫球蛋白沉積?。∕IDD）以及單克隆免疫球蛋白相關C3腎小球病進行綜述。
1. MIDD
MIDD主要分為輕鏈沉積?。↙CDD），輕重鏈沉積?。↙HCDD）以及重鏈沉積病（HCDD）。MIDD相關腎損害主要見于意義未明的單克隆免疫球蛋白?。∕GUS）（60%~70%），少數為多發性骨髓瘤（MM）（30%~40%）。1LCDD是由免疫球蛋白輕鏈的異常產生并沉積于全身組織而導致的一種系統性疾病，多見于中老年人，高峰年齡為40~60歲。腎臟最常受累且為早期受累。大多患者可檢測出蛋白尿，常合并血尿、高血壓，約30%人群出現急性腎功能不全。
臨床表現為無癥狀性鏡下血尿、蛋白尿、高血壓和腎功能不全等；光鏡下可見結節硬化性腎小球腎炎、腎小管萎縮和間質纖維化伴有無定形物質沉積；剛果紅染色陰性；免疫熒光染色可見單一輕鏈沿基底膜線狀沉積；電鏡下可見特征性顆粒狀電子致密物沿基底膜下沉積；血液學檢查可見M 蛋白（大部分為κ型輕鏈）。腎臟受累最常見，其他器官如心臟、肝臟、肺臟等亦可受累。LCDD若不經治療整體預后差，提示預后不良的因素包括高齡、合并MM 和診斷時已為終末期腎病。2HCDD是一種極為罕見的單克隆免疫球蛋白病，因重鏈沉積于組織器官而命名。HCDD發病主要由于單克隆漿細胞或淋巴細胞分泌CH1缺失的重鏈，這些恒定區異常的重鏈僅部分與輕鏈結合，大多則游離于血液中，經過血液循環不斷沉積于受累組織器官，如皮膚、腎臟、血管等，累及不同的器官將出現各自相應的癥狀。HCDD多見于中年女性，臨床常見蛋白尿、高血壓、腎功能不全、低補體血癥及血清常伴異常的單克隆條帶，腎臟病理可見腎小球明顯結節性病變。HCDD主要特點是單一重鏈在腎小球基膜和腎小管基膜上沉積，無輕鏈沉積，其中以γ型重鏈最常見。診斷后及隨訪過程中須監測血、尿輕鏈和免疫固定電泳，必要時行骨髓活檢，以明確是否出現骨髓瘤。
2. M 蛋白相關性Fanconi綜合征
M 蛋白相關性Fanconi綜合征導致的骨軟化癥是MIDD的罕見合并癥，其發病原因為輕鏈（主要為κ型輕鏈）沉積在近段腎小管造成獲得性近段腎小管功能障礙，并引起一系列臨床表現的綜合征。主要臨床表現為尿糖陽性（血糖正常）、氨基酸尿、低尿酸血癥、低鈣血癥和低磷血癥，以及高尿磷、代謝性酸中毒和骨軟化；腎活檢光鏡下可見腎小球病變輕微，腎小管上皮空泡樣變性；免疫熒光染色常常陰性或可見單一輕鏈在近段小管內的點狀沉積；電鏡下可見近段腎小管上皮細胞內晶狀體沉積和溶酶體增多。
3. 伴有腎病的MGRS
C3腎小球病以腎小球內C3沉積為病理特點。單克隆免疫球蛋白相關C3腎小球病并非免疫球蛋白直接沉積，而是單克隆免疫球蛋白影響補體旁路激活的調節。先天發病的原因通常為基因異常，兒童時期發病。后天獲得型患者往往存在自身抗體：如C3Nｅｆ（C3轉化酶抗體）、H 因子，I因子等補體旁路的調節蛋白抗體。30%~78%的C3腎小球病符合診斷MGUS診斷。針對單克隆免疫球蛋白的化療可使腎臟癥狀減輕。
4. MGRS治療
單克隆免疫球蛋白腎損害的治療，應針對克隆增生的漿細胞或B細胞，抑制單克隆免疫球蛋白產生。伴有高血壓的治療主要以拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮治療為主，部分腎臟受累嚴重患者需行血漿置換，腎移植等治療；針對克隆增生的漿細胞或B細胞的治療，無明顯血液學表現的患者可暫不治療，但需結合B細胞克隆性質、腎功能受損程度和是否存在腎外受累等因素，考慮化療清除B細胞克隆、抑制單克隆免疫球蛋白分泌?；熞约毎舅幬铩⒚庖哒{節劑、硼替佐米等蛋白酶體抑制劑及干細胞移植治療常用。少數MGRS患者病程進展緩慢，保守治療即可維持腎功能穩定；單克隆免疫球蛋白種類為IGG或IGＡ患者可選用硼替佐米-環磷酰胺-地塞米松（vCD）方案，IGM 類型患者可嘗試利妥昔單抗或聯合環磷酰胺及地塞米松化療；冷球蛋白血癥可采用利妥昔單抗適當聯合激素作為初治方案；MIDD如表現為腎病綜合征或腎功能進行性惡化，針對患者情況行vCD方案或自體干細胞移植，已進入終末期腎病的患者，如無淀粉樣變性或MM，則無需行特殊治療。M 蛋白相關性Fanconi綜合征的腎臟病變進展緩慢，而聯合化療是否可改善腎臟功能尚無定論。因此，是否采取抗漿細胞治療需要平衡治療的獲益和不良反應。所有患者診斷后都應積極糾正酸中毒和鈣磷代謝異常。
二、單克隆免疫球蛋白相關皮膚損害
LipskeR引入有皮膚意義的單克隆免疫球蛋白（MGCS）的概念。MGCS主要包括單克隆免疫球蛋白血管外沉積，單克隆免疫球蛋白血管內沉積（如冷沉淀球蛋白血癥），單克隆免疫球蛋白生物學活性導致的皮膚病（如黃色瘤等），細胞因子異常分泌（如ScHnitzLeR綜合征）。
1. 硬化性粘液水腫
硬化性粘液水腫以廣泛性丘疹和硬皮樣化為主要表現，是一類罕見的與單克隆免疫球蛋白相關的疾病。其發病與性別無明顯關系，通常發病于50~60歲人群；患者普遍可檢測到IGG-λ型單克隆免疫球蛋白，且可能發生相關并發癥狀（70%）。梅奧診所的研究報告顯示77%的患者存在皮膚外表現，包括神經系統（30%），風濕性（25%）和心臟（22%）表現?；颊咦罱K可能發展為血液系統腫瘤。臨床表現主要為丘疹樣皮疹和皮膚硬化，也可出現咽部和上氣道受累、阻塞性肺病和肺動脈高壓等。
2. 冷球蛋白血癥
冷球蛋白為一種當溫度＜37℃時沉淀，當溫度＞37℃時可以重新溶解的免疫球蛋白。冷球蛋白血癥是一種系統性疾病，通過冷球蛋白的血管內沉積和其形成的免疫復合物沉積，導致全身多系統性病變。通常表現為典型的三聯癥：紫癜、乏力、關節痛和1個或1個以上的器官受累。冷球蛋白血癥多可檢測出IGM 或者IGG，發病原因為產生IGMIGG-RＦ抗復合物抗體沉積于中小血管，激活相關補體，導致彌漫性血管炎，最終累及皮膚、關節等系統；其皮膚表現主要為手足、耳廓等循環末端以及暴露部位出現反復發作紫癜、潰瘍，無瘙癢，以下肢尤其踝周圍常見，少數可發生肢端壞疽。
3. ScHnitzLeR綜合征
ScHnitzLeR綜合征是一類獲得性自身炎癥性疾病，發病者主要為成年男性，臨床表現主要為蕁麻疹，發熱，骨痛，有時可觸診的淋巴結，脾或肝，紅細胞沉降率增加，CRP水平升高和單克隆IGM-κ組分。持續性炎癥可誘發炎癥性淀粉樣變性，是一種罕見的免疫球蛋白相關疾病。疾病發生可能與NLRP3基因突變造成IL-1β大量生成有關，M蛋白在疾病中的作用機制不明。
4. TEMPI綜合征
TEMPI綜合征是一類與單克隆免疫球蛋白相關，以皮膚及血管為主要疾病表現的綜合征。M 蛋白類型主要為IGM-κ/λ型；其臨床主要表現為以下五聯征：毛細血管擴張，毛細血管擴張主要發生在面部、軀干和上肢；ＥPＯ 升高和紅細胞增多；M 蛋白類型主要為IGM-κ/λ型；其臨床主要表現為以下五聯征：毛細血管擴張，毛細血管擴張主要發生在面部、軀干和上肢；ＥPＯ 升高和紅細胞增多；M蛋白主要為IGGκ；腎周積液；肺內分流，肺內分流可造成低氧血癥甚至呼吸衰竭。
5. 具有副球蛋白血癥的漸進性壞死型黃色肉芽腫
壞死性黃瘤肉芽腫（NXG）是罕見的慢性進行性非朗格漢斯組織細胞增多癥，與血液惡性病癥密切相關。NXG病因不明，約80%的患者與單克隆球蛋白病有關，好發于老年人。皮損多見于眶周、軀干及四肢近端，呈多發性不規則性暗紅色質硬斑塊、結節，中央淡黃色，表面萎縮，伴瘢痕、毛細血管擴張，偶可破潰，皮損常有炎性邊緣。盡管皮膚最常見受累，NXG實際為多系統性疾病，可能涉及多個臟器。部分患者眼部受累頻繁，出現眼眶周圍蕁麻疹，可表現為結膜炎，干眼癥，葡萄膜炎和虹膜炎。少數患者肺，心臟，脾臟和咽部受累。病理以漸進性黃色肉芽腫為特征。血清蛋白電泳可見M蛋白；血免疫固定電泳可見IGG-κ（65%），IGG-λ（35%）。
6. MGCS治療
MGCS治療主要以抑制M 蛋白為主。硬化性粘液水腫臨床治療以抗漿細胞治療為主，局部治療無效。其中有報道靜脈注射免疫球蛋白（單獨使用或與其他藥物組合）可誘導完全緩解。冷球蛋白血癥的治療首先考慮存在原發病，如丙型肝炎相關的冷球蛋白血癥首先抗丙肝治療，輔以免疫抑制治療，累及腎臟患者可考慮血液透析以及血漿置換，對于血管炎表現嚴重者可給予糖皮質激素、免疫抑制劑和利妥昔單抗等免疫抑制治療。ScHnitzLeR綜合征治療首選白細胞介素受體拮抗劑，但即使臨床癥狀完全緩解，單克隆成分仍可能存在，單克隆蛋白是疾病成因還是后果仍不清楚。15%~20%的患者最終可進展為淋巴增殖性疾病。TEMPI綜合征病例較少，Kwok等報道經硼替佐米治療TEMPI綜合征效果明顯，有同類報道硼替佐米治療后癥狀完全緩解，也有報道造血干細胞移植治療TEMPI綜合征后M 蛋白消失，因此在以硼替佐米為基礎的治療效果不滿意時，可考慮造血干細胞移植治療TEMPI綜合征。NXG病情極為罕見，有報道認為免疫調節藥物和蛋白酶體抑制劑，聯合免疫抑制劑，烷化劑，皮質類固醇和大劑量化療隨后進行自體干細胞移植可治療NXG，出現皮膚改變可以行局部類固醇注射或二氧化碳激光進行治療。
三、單克隆免疫球蛋白相關神經損害
M蛋白疾病可累及神經系統，以外周神經病變為主。在MGUS患者中，癥狀性神經病變的患病率為8%。單克隆免疫球蛋白病是50歲以上人群中最常見的與神經病有關的疾病之一。
1. POEMS綜合征
POEMS綜合征是一種與漿細胞病有關的多系統病變，臨床上以多發性周圍神經病、臟器腫大、內分泌障礙、M 蛋白血癥和皮膚病變為特征。約95%的M 蛋白為IGＡ-λ以及IGG-λ型。診斷POEMS綜合征需同時滿足2條強制性診斷標準、1條主要診斷標準和1條次要診斷標準。
2. IGM-PN
髓鞘相關糖蛋白（MAG）是中樞和周圍神經系統髓磷脂膜的氨基成分，主要集中于周圍神經系統髓鞘軸突周的區域，在軸突髓磷脂相互作用中起到重要作用。IGM 單克隆球蛋白病相關神經癥狀中，約50%患者的M 蛋白可與MAG反應。大多數神經病變患者的特征體現為遠端和對稱，主要參與深感覺，步態共濟失調和上肢的姿勢震顫，而運動損傷通常不太顯著，并且出現較晚。
3. 單克隆免疫球蛋白相關神經病變治療
針對IGM相關神經病變，免疫療法可以降低抗體水平從而改善神經病變。近50%的患者曾接受1種或多種免疫治療，包括類固醇、血漿置換、多種細胞毒性劑、最近大劑量靜脈注射免疫球蛋白、氟達拉濱、克拉屈濱、干擾素α和抗B淋巴細胞（CD20）人源化單克隆抗體利妥昔單抗等?？筂AG陽性的患者，以含利妥昔單抗治療方案為主。對于發病時間短的患者早期治療可能逆轉神經病變，而對于發病時間較長的患者，神經病變則難以逆轉；POEMS綜合征為慢性疾病，其預后明顯好于MM，10年生存率約為75%。治療主要為抗漿細胞治療。對于年輕、臟器功能正常的患者，首選大劑量靜脈馬法蘭序貫自體造血干細胞移植；對于高齡、器官功能異常的患者，可以采用口服馬法蘭聯合地塞米松或口服來那度胺聯合地塞米松以及硼替佐米為主的方案治療。對于孤立性病灶患者，可以采用局部放療。
四、其他單克隆免疫球蛋白相關疾病
單克隆免疫球蛋白還可侵及眼部等組織器官。副蛋白角膜病可見免疫球蛋白沉積于角膜。血液學評估可見單克隆IGG-κ。沉積物管狀沉積于細胞外基質。沉積物的分布和超微結構以及患者副蛋白晶狀體角膜病變的機制尚不清楚。副蛋白角膜病發病罕見，尚未報道特異性治療。
綜上，具有臨床意義的單克隆免疫球蛋白病是指異常增生的B細胞克隆分泌單克隆蛋白所致多種臟器損傷損害，明確單克隆免疫球蛋白及其來源B細胞克隆的性質對確診至關重要，精確分析組織沉積物類型，酌情積極治療有助于緩解病情、改善預后，血液科與其他學科以及病理科的多學科合作，有助于提高該類疾病的診治水平。
