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編者按：腦科學對各種腦功能的解析、腦疾病的診斷治療、類腦智能和腦機接口的技術開發，都具有非常重要的意義，中科院之聲與中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心聯合開設“腦智擘未來”專欄，為大家解讀視覺、學習記憶、注意力、抉擇、意識、語言、共情、合作等日常生活中常見行為和現象的研究方式和科學發現。

以下視頻來源于

NMDA受體課題組

很長一段時間，人們認為外周免疫系統與中樞神經系統是沒有關聯與相互作用的。然而，近些年來的研究發現，人體外周免疫系統可產生自身免疫性抗體，在發熱、炎癥等疾病狀態下，通過血腦屏障到達中樞神經系統，從而引起靶向大腦的自身免疫性疾病。這就好比我們的“大腦”著火了。

自身免疫性抗體如何在腦內“煽風點火”？

人體內免疫系統分先天免疫（非特異性免疫）與適應性免疫系統（特異性免疫）兩類，其二者分別發揮不同的作用。適應性免疫則有兩大關鍵組分：一類是由T細胞主導的細胞免疫，通過直接攻擊外來細菌、病毒、或者是受到病原體感染的細胞來起作用；另一類是由B細胞為主導的體液免疫，通過對外源或內源性的抗原做出反應，分泌抗體，通過抗原-抗體相互作用來發揮免疫效應。這兩類細胞在我們體內無處不在。其他的免疫細胞如樹突狀細胞、自然殺傷細胞、巨噬細胞等，也在適應性免疫及固有免疫中發揮重要作用。

然而，一旦機體對于自身抗原的免疫耐受被破壞，將導致自身免疫性疾病的發生。簡而言之，就是免疫系統無法正常區分敵我，針對組織的無差別攻擊導致了組織損害，而引起相應疾病。舉幾個常見的例子，如果產生的自身抗體靶向骨關節、胰腺、神經肌接頭，可分別導致類風濕性關節炎、糖尿病、重癥肌無力；如果靶向神經系統，則導致自身免疫性腦炎（以下簡稱“自免腦”）等疾病。

自免腦的致病過程大致有3個關鍵步驟：首先是誘因，顱內病變、腫瘤、細菌或病毒等誘因能刺激外周免疫系統產生自身免疫性抗體；其二是血腦屏障通透性被破壞，在免疫和炎癥狀況下，自身免疫性B細胞以及相應抗體透過血腦屏障進入到大腦里，靶向自身抗原而致病。最后一步關鍵步驟，就是這些特異性自身抗體作用于神經細胞的膜蛋白或離子通道，引起受體內吞或通道功能障礙，進而改變神經傳遞及可塑性，引起相應的疾病癥狀。

大腦“著火”后，會發生什么？

據報道，自身免疫性腦炎的發病率約為10萬分之一，其中大部分為抗NMDAR腦炎。2018年，自身免疫性腦炎入選我國首批罕見病名錄。自免腦可以發生在任何年齡段，以兒童，青年女性為主，男女比約1：4。患者在起病前可能有類似感冒的前驅癥狀，如肌肉酸痛、耳鳴、打噴嚏、流涕等。患者常在發病1周至數周內，逐漸出現記憶力下降、精神行為異常、癲癇發作等臨床表現，可能伴隨運動障礙、不自主運動、自主神經功能障礙，病情嚴重者可致昏迷。如出現上述癥狀，需要盡快前往醫院，由神經內科醫生進行診斷與鑒別診斷。

如何判斷大腦有沒有“著火”？

自免腦的診斷除了需要結合相關癥狀，也需結合腦脊液檢查、頭顱磁共振、腦電圖檢查的結果進行綜合判斷。如果經神經內科醫生判斷患者有罹患自免腦的可能，需對患者的自身免疫性抗體進行檢測。通常需采集患者的血清和腦脊液，送至專業檢測機構或具備免疫檢測條件的醫院進行檢測。目前，有許多種神經系統自身免疫性抗體被發現并報道，通常采用細胞法和組織法對患者的自免抗體進行定性，以協助醫生確定患者屬于哪一類型的自身免疫性腦炎，并對其進行針對性的治療。

發現“火情”，我們應該怎么“滅火”？

我們提倡所有自免腦患者都應該盡可能做到“早發現、早診斷、早治療”。當癥狀改善，康復出院后，亦應定期復查，以防復發。目前針對自免腦的治療方法，有大致以下幾點：

早期免疫治療。在疾病早期通過使用激素沖擊、丙種球蛋白（IVIg）、血漿置換等免疫治療，達到盡快控制病情的反應。必要時，上述藥物可聯用、重復使用。
續貫免疫治療。早期控制病情后，為預防疾病復發，通常需繼續口服一段時間激素及使用免疫抑制劑，如利妥昔單抗等，達到進一步控制病情的目的。
抗腫瘤治療。如患者合并良性或惡性腫瘤（如畸胎瘤、小細胞肺癌等），需由相關?？七M行處理。
抗癲癇及精神癥狀治療。合并癲癇發作或精神癥狀的患者，可予以抗癲癇或抗精神病藥物治療。

抗NMDAR腦炎患者預后相對較好。特別是早期接受免疫治療及輕癥的患者，多數經治療和康復后，可恢復正常生活狀態，但仍需保持規律生活，切勿持續不良生活習慣。據報道，有12%-35%的自身免疫性腦炎患者可出現復發，如出現復發或癥狀反復，應立即就醫。

隨著我們對自免腦的發病機制認識更充分，如何更精確地靶向治療自免腦成為我們需要關注的問題。前文提及現有的臨床治療中，包括血漿置換和激素治療、免疫抑制劑治療等措施，存在一定的副作用，且特異性仍有待提高；如何精確去除致病的免疫成分，是未來免疫治療的一大發展方向。研究人員或以通過制備與致病抗體競爭的中和抗體或類似分子，達到拮抗“致病抗體”的治療效果，實現減輕免疫反應的作用；或使用細胞治療法，使用改造過的患者來源T細胞，靶向產生自身免疫抗體的特異性B細胞，實現更為精確的免疫抑制，預期進一步提升免疫抑制的效果。

每一個小群體都不應被忽視！愿通過科研人員的努力，能夠最終幫助到罕見病人，給他們帶去前行與美好生活的希望。

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3. Dalmau, Josep et al. An update on anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists: mechanisms and models. The Lancet. Neurology vol. 18,11 (2019): 1045-1057. doi:10.1016/S1474-4422(19)30244-3

4. Dalmau, Josep, and Francesc Graus. Antibody-Mediated Encephalitis. The New England journal of medicine vol. 378,9 (2018): 840-851. doi:10.1056/NEJMra1708712

作者：王澤楷張黎潔竺淑佳

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