臨床上會遇到很多突發全身瘀斑、瘀點的孩子，若既往體健則通常為繼發的凝血功能障礙導致，繼發性的誘因又可分為血小板功能障礙、凝血功能障礙及血管功能障礙。
通過進一步的實驗室檢查通常可初步判斷病因，治療方案以及治療時間多長，卻因人而異，在此分享一例凝血功能障礙患兒的治療案例。
入院情況
實驗室檢查
入院診斷
1. 全身淤青原因待查：凝血功能障礙？2. 生長發育遲緩；3. 輕度貧血。
治療
考慮患兒凝血功能障礙，予以補充凝血因子輔助因子維生素 K1 注射液 5 mg im qd，同時輸注「O」型 RH（D）陽性冰凍血漿補充凝血因子。
入院進一步檢查
患者多項凝血因子活性下降，難道是抗凝老鼠藥物中毒？
需要進一步明確藥物性質，需外傷樣本檢測，可當時因疫情導致交通不便，未能外送血液標本，因此我們繼續經驗性糾正凝血功能障礙治療。
圖 1. 住院期間凝血功能檢測及治療方案
凝血因子活力增加了，經驗性治療有效了！
圖 2. 5/28 右大腿外側仍見大片瘀斑
出院診斷
1. 繼發性凝血功能障礙；2. 生長發育遲緩；3. 輕度貧血。
出院醫囑：口服甲萘氫醌片 12 mg（3 片）一日三次。1~2 周后復查凝血功能，根據復查結果酌情延長復查時間。
隨訪
圖 3，6/4 右側大腿瘀斑較前明顯消退
圖 4. 住院期間及出院隨訪期間凝血功能檢測及治療方案
1、病因
引起皮下出血疾病的病因大概可以分為以下幾類：
① 血小板異常，包括了血小板數量的減少以及功能異常；
② 凝血功能異常，包括凝血因子的缺乏、消耗和體內存在抗凝物質；
③ 血管因素。
患兒為農村兒童，雙親為殘障人士，既往體健，此次為摔傷史后發病，臨床表現為精神差、全身多處瘀斑及瘀點。
入院后進一步實驗室檢查發現其血小板正常，肝功能正常，而凝血酶原間、部分凝血酶原時間明顯延長，凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 活性絕大部分明顯降低，因此懷疑瘀斑、瘀點病因為凝血因子缺乏、消耗或體內存在抗凝物質。
在詳細詢問患者病史后發現患兒家屬沒有血液系統疾病病史及家族史，也無肝臟方面疾病史，因此懷疑藥物性原因，進一步詢問患兒家屬無服用華法林等抗凝藥物治療史，結合患兒居住環境及家庭因素，但極有可能接觸了抗凝類老鼠藥。但住院期間因疫情不能外送血液標本，無法進一步證實。
鼠藥在我國應用廣泛，老鼠藥中毒在各年齡段均有發病，其中以學齡前期年齡段最多見，此期兒童求知欲強，好奇心重，易被混有鼠藥的食物、顏色鮮艷的鼠藥包裝所吸引，造成誤服、接觸。
而年長兒的不良飲食習慣，進食「燒烤」或其他不潔飲食。
青春期兒童的性格叛逆、情緒化，對危害后果的認識能力不足，時有自服病例的發生，均導致兒童鼠藥中毒臨床并不少見 [1]。
2. 治療方法
研究發現貴州地區抗凝血滅鼠藥中毒的毒物譜為第二代抗凝血滅鼠藥，包括溴敵隆、溴鼠靈 [6]，屬于慢性抗凝血類鼠藥，屬雙香豆素類滅鼠劑，具有很強的親脂性和毒性 [7] 及很長的釋放時間（3 個月～1 年）[8]。
鼠藥進入人體后主要長時間在肝臟蓄積，也可在體內其他器官蓄積，大部分經過肝臟代謝后隨尿排出體外，少部分以原形排出體外，但排泄緩慢，有二次中毒的風險 [9]。
進入機體內的抗凝血類鼠藥，具有與維生素 K 相似的結構，可產生競爭性抑制維生素 K 環氧化物還原酶作用，導致維生素 K 還原受阻進而影響維生素 K 依賴因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 的活性，導致凝血功能障礙、引起出血。
毒物及其代謝產物又能直接損傷毛細血管內皮，使其通透性和脆性增加，加重出血傾向 [3,4]。
由于其只影響肝臟合成新的凝血因子，而對血液循環中已形成的凝血因子無作用，只有當體內原有的凝血因子耗竭后才出現凝血功能障礙及出血表現，故發病前存在 1～2 周的潛伏期 [5]。
大部分患者給予維生素 K1 治療 1～2 d 后凝血功能迅速恢復正常，中毒量大、臨床癥狀明顯的重癥患者，在常規使用維生素 K1 的前提下，可輸注凝血酶原復合物及新鮮血漿補充凝血因子。
? 新鮮冰凍血漿和 24 h 冰凍血漿
可用于 PT 或 APTT 顯著延長（超過 2 倍正常上限）的出血患者的治療，新鮮冰凍血漿不僅含有豐富的血漿蛋白，還包含除血小板外的所有凝血因子。
新鮮冰凍血漿的起始劑量建議為 10~15 mL/kg，不超過 20 mL/kg [10、11] 或 15～20 U/（kg·d）[6]。
? 凝血酶原復合物（PCC）包括活化凝血酶原復合物（aPCC）和未活化凝血酶原復合物（3 因子 PCC 和 4 因子 PCC）
未活化 PCC 是從血漿中提純的凝血因子和抗凝物的濃縮物，含有高水平的凝血因子。
3 因子 PCC 含因子 Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ；4 因子 PCC 含因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ 和 Ⅹ。
凝血酶原復合物最適合用于華法林等藥物引起的凝血因子缺乏癥。給藥劑量為 15～20 U/（kg·d）[6]。
? 維生素 K
是 2-甲基-1，4-萘醌及其衍生物的總稱，有 K1、K2、K3、K4 四種形式。
其中維生素 K1、K2 為主要的天然存在形式。維生素 K1 由植物中提取，維生素 K2 為腸道細菌合成。維生素 K3、維生素 K4 為人工合成，屬于水溶性維生素。
維生素 K1 靜脈注射或肌肉注射 1-2 小時起效，12-14 小時候后凝血時間可開始恢復。
使用劑量 10～20 mg/d，開始 1~3d 評估療效，后期可延長監測時間，療效欠時，可適當增加劑量，但需要注意大劑量或超劑量可導致肝損害。
維生素 K1、K2、K3 用法為皮下注射或肌肉注射，維生素 K4 為口服，K1 作用最強，且作用時間最長，維生素 K4 作用弱且作用時間短，所以推薦早期推薦使用維生素 K1 注射液，后期不方便接受維生素 K1 注射液時，可選擇維生素 K4 片（甲萘氫醌片），但不推薦按照說明書 2~4 mg po tid 方案，應加大劑量，如 12 mg po tid，效果不明顯時再予以臨時肌注維生素 K1 注射液。
通過對患兒整個治療過程的分析可知，維生素 K1 及甲萘氫醌片（維生素 K4）在治療上起到了關鍵作用，當患者在使用該藥物后 APTT、PT 及 INR 等指標明顯好轉，出院后停用維生素 K1 更換為口服甲萘氫醌片后，短時間內 APTT、PT 又再次延長，再次使用維生素 K1 后凝血指標逐漸恢復正常，最終經過長療程的甲萘氫醌片治療后患者出血得到控制，疾病痊愈，由此可知該類出血性疾病的病因與維生素 K 的缺乏有很大關系。
很多報道顯示抗凝血類鼠藥中毒在導致凝血功能障礙的同時，也可能導致其他臟器功能的損害，應早期監測，及時干預保護，必要時采用血漿置換協同治療 [2]。該患兒入院后除了凝血因子活力降低，還合并貧血，未發現心肺、肝腎功能等方面損害，積極輸注紅細胞后貧血的到了糾正。
3
療程
該患兒入院后維生素 K1 注射液 10 mg 治療 20 日，隨后出院繼續口服甲萘氫醌片治療 3+ 月，治療效果良好，沒有復發。
King 和 Tran [12] 研究發現，慢性抗凝血類鼠藥中毒維生素 K 治療時間平均需要 168 d。
李穎 [1] 成功隨訪的患兒凝血功能障礙恢復時間，最短者僅 11 d，最長者長達 22 個多月，以發病 ≥ 1～< 3 個月恢復最為多見（43.9%），恢復中位時間 2.5 個月。
因此建議維生素 K 治療時，需根據臨床表現及凝血功能恢復情況指導療程，時間至少 3 個月，若停藥過早則易造成病情反復。
策劃：張潔
投稿：zhangjie4@dxy.cn
