Suzuki 反應是指有機硼化物和有機鹵代物及其衍生物的反應,該反應適用范圍廣、原料易得、后處理簡單、反應收率高,是一種非常重要的形成碳碳鍵的方法。下面就簡單介紹下這類反應。
Suzuki反應的機理和大部分Pd催化的反應機理是一樣的,零價鈀啟動、氧化加成、金屬轉移、還原消除。
第一步零價鈀和鹵代物氧化加成成為二價鈀的一個絡合物3,然后與活化的硼酸發生金屬轉移生成二價鈀的絡合物11,最后還原消除生成產物和零價鈀,形成一個循環。
下面說一下反應的底物和各種試劑:
一般硼酸及硼酸酯等多為芳基的(SP2雜化),近些年也有報導用烷基和烯丙基硼試劑的,但一般反應不好、重復性差,不過環丙基硼酸是個特例,反應還可以。
芳雜環2位的硼酸一般不是很穩定,比如吡啶2位、呋喃2位等。
另外一個片段是鹵代物或者三氟甲磺酸酯(OTf),反應活性:I > OTf > Br >>Cl, 碘代物活性最好,氯代物活性最差。
鹵代物一般都是芳環的,烷基的也有報道,但應用很局限。對于芳鹵而言,缺電子的環及其取代位置活性高,比如吡啶環大于苯環鹵代物,吡啶的2位和4位大于3位,這是因為缺電子有利于第一步的氧化加成。
這類反應需要加堿,一般多用無機堿,比如碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、碳酸銫、氟化銫等,并且先把堿溶到水里加入比較好。
催化劑多用Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2dba3 等,對于反應很差可以加一些富電子、大位阻的配體,比如Xphos等(富電子利于氧化加成、大位阻利于還原消除)。
該反應對氧氣敏感,要控制無氧,但對水不敏感,往往還要加水。溶劑多用二氧六環、四氫呋喃、甲苯等。
對反應結果的判斷及其改進方法:
底物不反應,要加強條件:提高溫度、延長時間、加入配體(Xphos等)、換溶劑及催化劑等。
主要是脫鹵副產物,要降低反應溫度,一般降低溫度能較好地抑制脫鹵。
主要是自身coupling副產物,要加大硼試劑的用量。
反應較雜,可能是反應條件太強,要降低溫度、縮短反應時間、降低堿性等。
ps:如對烷基鹵或者烷基硼試劑參與的Suzuki反應感興趣的可以參考下面一些文獻。
J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 9257–9259;
J. Org. Chem. 2009, 74, 3626–3631;
J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17470;
J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 14027;
Org. Lett. 2015, 17, 3682;