尿路上皮癌是一系列癌癥的統稱，包括包括膀胱尿路上皮癌（膀胱癌）、腎盂尿路上皮癌、輸尿管尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌等等。
鉑類化療是尿路上皮癌重要的一線治療選擇之一，整體來說療效較好、比較敏感，總獲益率74%~83%，中位無進展生存期為6~9個月。近幾年免疫治療興起，研究者們也逐漸意識到，在尿路上皮癌這一適應癥上， 免疫治療與化療有非常不錯的協同效果。
但免疫治療的普及率仍然遠遠不如化療。患者接受化療與免疫治療就有了很多種可能性：一線使用化療，一線使用免疫單藥，一線使用免疫+化療，一線使用化療一段時間后添加免疫藥，以及一線化療或以后使用免疫維持治療。
哪種方案的療效更好呢？
#01
化療進展，再用免疫，獲益
作為一線方案，鉑類化療治療尿路上皮癌的效果不錯。但也有很多患者，一線鉑類方案的療效并不理想，或者治療一段時間后就發生了進展。
對于這部分接受鉑類化療進展的晚期尿路上皮癌患者來說，改用免疫方案的療效，就比換用另一種化療方案（例如基于紫杉醇、多西他賽等的方案）要更好一些。
我們舉一些例子。
在KEYNOTE-045試驗當中，研究者分析了派姆單抗方案以及化療方案治療一線含鉑化療后疾病進展的患者的療效。
結果顯示，隨訪27.7個月，派姆單抗治療的患者，1年生存率為44.2%，2年生存率為26.9%；而接受化療的患者，1年及2年生存率分別只有29.8%和14.3%。客觀緩解率方面，免疫方案治療的優勢也更大，為21.1%，達到了化療的11.0%的兩倍。
試驗還證實，免疫方案的不良反應比化療方案更少，所有級別（62.0% vs 90.6%）與3級或以上高級別（16.5% vs 50.2%）不良反應發生率都低于化療。
能夠驗證這一結論的病例，在目前已經公開發表的權威論文當中比比皆是。
3年漫漫抗癌路，終于完全緩解！
一位男性患者，53歲，確診右側輸尿管腫瘤，為高級別移行細胞癌。這位患者接受了右腎輸尿管根治性切除術、右側擴大性盆腔淋巴結清掃。
但3個月后，復查的CT結果顯示患者疑似腫瘤復發。于是患者再次接受了手術，并且在這一次，在術前接受了4個周期的順鉑+吉西他濱新輔助化療。
術后2016年12月至2017年2月期間，患者接受了4個周期的順鉑+吉西他濱化療，但2017年3月的骨掃描顯示患者發生了骨轉移。
2017年4月開始，患者接受了阿特珠單抗作為二線治療。4個周期后的復查結果顯示患者疾病穩定，對于阿特珠單抗治療有響應。
至2019年4月復查提示病灶完全消失并停止治療為止，患者共計接受了2年的治療，終于成功達到了臨床完全緩解！
治療10個周期，病灶完全消失
一位男性患者，50歲，有大量吸煙史。他在2019年1月確診了膀胱癌，分期為T4aN0M0，有明顯的膀胱外侵犯，達右壁、膀胱三角區、前列腺和右側精囊，確診時存在急性腎功能衰竭。
患者于2019年2月進行了根治性膀胱切除術，置回腸導管，術后腎功能逐漸好轉。作為輔助化療方案，患者接受了3個周期的吉西他濱+卡鉑治療。
但7個月后，患者再次出現主動脈旁淋巴結轉移。這一次，患者接受了派姆單抗的治療，病灶明顯縮小。治療10個周期后，病灶完全消失，達到了臨床完全緩解的標準！
至案例發布時，患者已經接受了18個周期的派姆單抗治療，并且仍在接受治療，未觀察到復發或轉移的跡象。
但是呢，不論是上述臨床試驗，還是兩位患者的案例，都屬于接受過化療、后無效或又復發進展的情況。那么對于一部分化療有效的患者，或者尚未接受過化療、不知道是否有效的患者們來說，加用免疫治療有沒有優勢呢？
#02
無論標志物水平，免疫+化療對比化療
那么肯定就會有人問了，既然單用化療的療效有限，那么如果從一線開始治療的時候就為患者選擇免疫治療方案，或者免疫+化療的方案，療效會不會更好呢？
同樣也有一些試驗，評估了這類方案的效果。
在KEYNOTE-361試驗當中，研究者評估了派姆單抗方案一線治療晚期不可切除或轉移性尿路上皮癌患者的療效。
在不限制患者是否具有PD-L1高表達等免疫治療獲益的標志物的分析下，接受派姆單抗+化療的患者，中位無進展生存期8.3個月，中位總生存期17.0個月；接受化療的患者，中位無進展生存期7.1個月，中位總生存期14.3個月；接受派姆單抗單藥的患者，中位總生存期為15.6個月。
有沒有優勢？有一點。但是優勢明不明顯？統計學分析結果說，并不明顯。
也就是說，對于這部分“還沒接受過治療、所以并不知道是否能從單獨化療中獲益，而且也沒評估過免疫治療相關標志物”的患者們來說，派姆單抗的加入，有一些效果，但效果比較雞肋。
接著看下一個試驗。
在阿特珠單抗的IMvigor130試驗當中，研究者評估了阿特珠單抗+順鉑/吉西他濱，以及安慰劑+順鉑/吉西他濱兩種方案，一線治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的療效。
在意向性治療群體當中，接受阿特珠單抗+化療的患者，中位總生存期為15.7個月；接受安慰劑+化療的患者，中位總生存期為13.1個月。但重要的是，阿特珠單抗方案的緩解率并不太理想，為23%，遠低于化療方案的43%。
跟派姆單抗差不多，阿特珠單抗治療的生存期數據，比單純化療要好一點點，但是從統計學角度來說并不明顯。
#03
標志物陽性，免疫+化療對比化療
上面的結果都是在不對患者的標志物水平進行篩選的情況下進行評估而得到的。那么對于免疫治療相關的標志物陽性，也就是很有希望從免疫治療當中獲益的患者們來說，一線采用免疫治療，效果會不會更好呢？
研究者也做了相關的分析。
在KEYNOTE-361試驗當中，對于PD-L1聯合陽性評分（CPS）≥10的患者來說，派姆單抗治療的中位總生存期為16.1個月，化療為15.2個月。差別仍然不大。
在IMvigor130試驗當中，對于IC2/3的患者，阿特珠單抗方案治療的患者，中位總生存期尚未達到，但已經明顯地超過了化療方案的17.8個月；而整體緩解率方面兩種方案的差別并不大，分別為39%和44%。
#04
患者對化療是否敏感，有影響嗎？
當然，還有另一個條件是需要納入考慮的。當患者對于化療不敏感的時候，免疫治療方案的優勢就應該非常明顯了吧？
IMvigor130試驗針對這一條件進行了評估。在順鉑不敏感、IC2/3的患者當中，阿特珠單抗方案的中位總生存期為18.6個月，化療方案的中位總生存期為10.0個月；兩種方案的整體緩解率分別為38%和33%。
優勢很大！
但在順鉑不敏感、IC0/1的患者當中就沒有這種優勢了。阿特珠單抗方案的中位總生存期為11.2個月，化療方案也是11.2個月；且阿特珠單抗方案的整體緩解率比較低，為16%，遠不如化療的42%。
將上述條件結合起來分析，化療不敏感、免疫治療相關標志物陽性的患者，更有可能能夠從免疫+化療的一線治療當中獲得更大益處。
但是在考慮這個結論的同時，我們也不要忘記另外一種可能性——化療后的維持治療。
#05
化療獲益，后免疫維持治療，顯著延長生存期
2020年7月1日，FDA批準阿維魯單抗（Avelumab）作為一線維持治療方案，用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，這些患者在接受一線鉑類化療后病情未進展。
阿維魯單抗是一款PD-L1抑制劑，目前尚未在國內上市。但這款藥物維持治療適應癥的獲批，被國外專家稱作是“30年來該領域最重要的進展之一”。
JAVELIN Bladder 10試驗的結果顯示，阿維魯單抗組患者中位總生存期為21.4個月，支持治療組患者中位總生存期僅為14.3個月；采用阿維魯單抗維持治療，患者的中位總生存期延長了7.1個月！
提升非常明顯！
綜合來說，免疫治療在尿路上皮癌患者的治療當中是一定會占據一席之地的。但怎樣使用才能將療效發揮到最大，仍然是一道難題。
如果患者存在PD-L1高表達或者對化療不敏感等情況，就比較建議將免疫治療納入考慮；但如果患者本身對于化療就比較敏感，那么是否應該在一線就應用免疫治療，就需要更多的評估。
最后來給大家介紹一個重點臨床試驗項目。細胞免疫療法和免疫檢查點抑制劑療法同為免疫治療的分支，目前CAR-T、TILs等多類細胞治療方案已經取得了比較出色的臨床數據，部分療法已經上市。
這一次我們為大家介紹的試驗，使用細胞療法作為尿路上皮癌（膀胱癌、尿道癌、腎盂癌、輸尿管癌等）患者一線化療或以后的維持治療手段。同時考慮患者的實際情況，一部分患者也可能會接受PD-1抑制劑的維持治療。
多抗原自體免疫細胞注射液（Multi-Antigen Stimulated Cell Therapy-I Injection，MASCT-I）臨床試驗正在招募，簡單入排標準：
1、不可手術的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，包括膀胱尿路上皮癌（膀胱癌）、腎盂尿路上皮癌、輸尿管尿路上皮癌、尿道尿路上皮癌；
2、一線化療獲益（順鉑/卡鉑+吉西他濱方案，治療4~6周期，達到完全緩解、部分緩解或疾病穩定），1年內未使用PD-1抑制劑；
3、患者的年齡在18~70歲；
4、患者基本能夠自理，或至少基本能夠起床活動；
5、初治或者已經接受過一線靶向治療的患者，都能夠找到合適的項目；
6、能夠提供病理組織切片（白片），或者愿意做穿刺取組織；
7、具體的招募標準因項目而不同，我們會在了解您的實際情況之后與您詳細溝通，詳情咨詢基因藥物匯-臨床新藥招募中心（400-686-1602）。
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*基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數據來源為已經發表的論文或會議摘要，僅供專業人士參考，不能作為真實世界應用效果的保障。新藥臨床試驗應在醫生或專業人士的指導下進行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。
