腫瘤免疫循環（文獻1）
其他先天免疫細胞，如巨噬細胞和自然殺傷細胞，分別通過吞噬作用和細胞毒性機制直接殺死腫瘤細胞來消除腫瘤。
天然免疫激活藥物
Toll-like Receptors (TLRs)激動劑及拮抗劑
TLRs是在多種細胞類型中發現的高度保守的跨膜和細胞內PRRs，在先天免疫細胞監視微生物病原體中起著關鍵作用。
在人類中，已經鑒定了10個TLRs，它們表達于T細胞、B細胞、APC以及多種非免疫細胞，包括上皮細胞和內皮細胞。TLRs定位在細胞的兩個不同區域：細胞膜和細胞內小體。TLR1、2、5和6存在于質膜，TLR3、7、8和9表達于細胞內小體，而TLR4兩個位置都有。
TLRs腫瘤免疫雙重作用
抗腫瘤活性
合成環二核苷酸(CDNs)激活STING最成功，因為它們的結構通用性強，能結合STING等位基因變異體。
大多數STING是瘤內注射給藥，但BMS-986301正在評估全身肌肉內給藥。此外，GSK3745417是一種靜脈注射激動劑，單獨或與ICI聯合治療晚期實體瘤[NCT03956680，NCT03843359]
RLRs 和RIG-I
RLRs（Retinoic Acid Inducible Gene-I-like Receptors）識別病毒感染的產生的胞漿RNA，研究最多的是RIG1，MDA5，LGP2。RIG1介導了廣泛的免疫刺激功能，包括DC成熟、T細胞啟動、增強NK細胞脫粒和細胞溶解活性。RIG-I還通過內在和外在的凋亡途徑，以及焦亡，啟動細胞程序性死亡。
炎癥小體
天然免疫細胞
DC細胞
對抗DC細胞的抑制程序，如使用STAT3和IDO抑制劑。
DC疫苗Sipuleucel-T已經上市。
TAM
將促進腫瘤發展的Ｍ2型TAM向抗腫瘤的M1極化，是主要策略。
Colony Stimulating Factor 1 (CSF-1)
阻斷巨噬細胞CSF-1與CSF-1R結合，導致M2 TAM的缺失、M1 TAM富集，小鼠臨床前模型腫瘤得到控制。CSF-1R的抗體和小分子抑制劑正在進行單藥療法臨床研究，并與化療和ICI聯用。
PI3K-γ Inhibition
通過巨噬細胞內p110γ亞型激活PI3K，驅動向M2型TAM極化。抑制PI3Kγ可以促進巨噬細胞向M1 TAM極化，促炎癥因子釋放，起到抗腫瘤活性。IPI-549（Infinity Pharmaceuticals）正在進行臨床研究。
CD47- SIRPa
CD47- SIRPa向巨噬細胞傳遞別吃我信號，阻斷CD47- SIRPa成為熱門的免疫開發策略。
更多內容可以點擊閱讀：CD47結構、功能、生物大分子藥物開發
DC-SIGN
DC-SIGN，也被稱為CD209，是免疫抑制TAMs的一種標記物。臨床標本中的DC-SIGN+TAM浸潤與免疫抑制調節性T細胞和耗盡的CD8T細胞（TIGITLAG3）比例的增加相關。針對DC-SIGN的單克隆抗體結合PD-1阻斷治療人肌肉侵襲性膀胱癌，與單藥療法相比，抗腫瘤活性增強，為臨床發展奠定了基礎。
其他的靶點還有精氨酸酶1，CCL5等。
巨噬細胞抗腫瘤開發靶點（文獻1）
NK細胞
主要參考文獻
Rameshbabu, S.; Labadie, B.W.; Argulian, A.; Patnaik, A. Targeting Innate Immunity in Cancer Therapy. Vaccines 2021, 9, 138. https://doi.org/10.3390/vaccines9020138
Ali Keshavarz et al，Toll-like receptors (TLRs) in cancer; with an extensive focus on TLR agonists and antagonists，IUBMB Life. 2020;1–16.
Yazdan Mokhtari et al，Toll-like receptors (TLRs): An old family of immune receptors with a new face in cancer pathogenesis，J Cell Mol Med. 2021;25:639–651.
來源：閑談 Immunology 2021-05-14
