今日，《科學》雜志刊登了一篇論文，介紹了上海交通大學趙立平、張晨虹和彭永德教授等合作完成的重量級研究成果——利用多種膳食纖維的組合，改善了糖尿病人的腸道菌群，選擇性地促進一組產短鏈脂肪酸細菌的富集，這組菌的豐度和多樣性越高，血糖改善越好。
圖片來源：Science. 2012 Jun 8;336(6086):1248-50.
早在2012年，美國《科學》雜志也曾刊登過一篇文章，專門介紹趙立平通過自己設計的飲食療法達到減肥目的的故事。詳情請戳~
再次祝賀趙立平教授和團隊！
中文名：《利用膳食纖維選擇性富集的腸道細菌緩解2型糖尿病》
一、背景介紹
食物中有一類物質，被稱為膳食纖維。它既不能被胃腸道消化吸收，也不能產生能量。因此，曾一度被認為是一種“無營養物質”而長期得不到足夠的重視。
但這類物質卻可以被一些有益菌利用，促進這些有益菌生長并釋放短鏈脂肪酸（SCFA），SCFA的產生不足與2型糖尿病的發展密切相關。故而通過改善飲食結構，增加膳食纖維的攝入，可以有效地富集這類有益菌，幫助改善2型糖尿病。
趙立平教授和團隊正是基于以往的研究結果，大膽假設并充分設計和完成了巧妙而合理的實驗，從而進一步揭示了真相。
二、研究方案及成果
首先，他們將2型糖尿病患者分為兩組：按2013版中國糖尿病學會患者教育和膳食指南接受常規治療的對照組（U組，最終入組16人）和接受高膳食纖維飲食干預的實驗組（W組，入組27人）。
控制兩組攝入的膳食總熱量和宏量營養素基本一致，W組采用含有復雜組分的三種不同膳食纖維組合進行干預，兩組都使用α淀粉酶抑制劑阿波卡糖進行治療。
結果發現，兩組患者的糖化血紅蛋白比例（衡量血糖總體控制情況的指標），在起初都會出現明顯下降，但從28天以后，W組的下降水平會更加顯著。
糖化血紅蛋白達標的患者比例，W組也明顯高于U組（89% vs 50%），此外W組的其他血糖指標、體重和血脂情況的改善也更好。
對照組與實驗組各項血糖指標的比較
雖然僅通過阿波卡糖就可以改善疾病，但是額外的高膳食纖維飲食，可以更有效快速地緩解疾病。
膳食纖維幾乎無法被人體自身消化和吸收，大多被腸道菌群發酵利用，那么，高膳食纖維飲食是否有作用于腸道菌群，從而改善患者的臨床指標呢？
趙立平團隊為了搞清這個問題，將同一病人干預前后的菌群移植給無菌小鼠。移植成功的小鼠中，接受了患者干預后菌群的小鼠，血糖情況明顯優于移植了患者干預前菌群的小鼠。這說明高膳食纖維確實改變了菌群，進而改善血糖代謝。
因膳食纖維攝入而改變的人體菌群改善小鼠的血糖反應及體重
那么，菌群結構到底發生了哪些改變？
經過0天、28天、56天和84天的采樣，進行鳥槍法元基因組測序后發現，在起初的28天，腸道菌群基因的豐富度明顯下降（有趣的是，許多研究指出，菌群基因的高多樣性通常預示著較高的健康狀況），但在28天后，W組的基因豐富度明顯高于U組；并且在干預結束時的84天，兩組的腸道菌群結構存在明顯差異。
將所有臨床生理指標與腸道菌群的整體結構變化做進一步分析發現，腸道菌群的結構改變與臨床現象密切相關。
高膳食纖維導致的腸道菌群變化
在基因水平上的進一步分析表明，降解碳水化合物的基因的豐度，可以更好地反映與患者健康相關的菌群變化。干預后，參與淀粉和菊粉分解的基因在兩組受試者腸道中均顯著增加，而參與利用果膠質和黏液素的基因則均顯著減少。
比較W組與U組發現，編碼用于分解植物細胞壁多酶復合體銜接和錨定部分的基因僅在W組干預后增加。
高膳食纖維調節腸道菌群的碳水化合物利用相關基因
再將目光聚集在與短鏈脂肪酸合成的相關基因上。腸道菌群代謝膳食纖維產生的短鏈脂肪酸，可能介導了菌群對血糖穩態的影響。其中乙酸和丁酸的產生被認為可以增加腸道中胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和YY肽（PYY的）分泌，從而促進胰島素分泌，改善2型糖尿病。
通過分析菌群中代謝短鏈脂肪酸的基因通路和患者糞便中短鏈脂肪酸的含量，趙立平團隊發現乙酸（及乙酸合成通路）在兩組中均有所增加，而丁酸（及丁酸合成通路）只在W組中顯著增加，相應的，干預后W組的GLP-1及PYY的增加也顯著高于U組。同時，高膳食纖維的攝入增加了餐后的胰島素分泌。上述結果共同提示，短鏈脂肪酸驅動了胃腸道激素及胰島素對血糖的調節。
短鏈脂肪酸（乙酸和丁酸）合成通路的變化情況
短鏈脂肪酸（乙酸和丁酸）的變化情況
GLP-1及PYY的變化情況
那么，到底是哪些細菌對膳食干預作出了響應呢？經過一系列分析后，79個菌株在高膳食纖維飲食后沒有變化，47個發生顯著降低，而還有15個菌株被富集，并在28天時達到最大。
這15個菌株主要來源于三個門，在W組，15個菌株均可產生乙酸，其中5個還能產生丁酸，而在U組，15個菌株中僅有3個可產生乙酸的菌株顯著增加，提示這15個菌株是高膳食纖維改善代謝的主要貢獻者。
15株短鏈脂肪酸產生菌的豐度變化
在這15個菌株被大量富集的過程中，人體的腸道環境也被不斷改造，腸道pH值降低，丁酸鹽水平增加，15個菌株競爭性地抑制了其他“有害菌”減少了有害代謝產物（例如吲哚、硫化氫）的產生，從而構建了更加健康的腸道。
患者糞便中的吲哚及硫化氫在干預后顯著減少
進一步分析高膳食纖維富集的15個菌株與臨床指標的關聯，發現在W組中有7個被富集的菌株與至少一個臨床指標顯著相關。
而選取Bifidobacterium pseudocatenulatum （假鏈狀雙歧桿菌）C95株接種至高脂飲食小鼠體內，顯著改善了小鼠的體重、體脂、血糖等指標。
高膳食纖維富集的短鏈脂肪酸產生菌與臨床指標的關聯
腸道作為一個“生態系統”，這15個菌株組成的菌群就好像是腸道生態系統的“守護者”，那么，作為這樣一個功能群，是如何影響宿主健康的呢？
根據上述15個高膳食纖維富集的短鏈脂肪酸產生菌的豐度和多樣性，計算了活躍短鏈脂肪酸產生菌指數（ASP指數）：ASP指數在干預過程中 ，W 組始終高于U組，對應了W組更多的臨床收益。
干預后28天，ASP指數升至頂峰并在后續干預中保持一致，而糖化血紅蛋白卻在干預中持續下降。
上述結果提示：腸道菌群快速響應高膳食纖維信號，導致的代謝產物變化使得宿主代謝在隨后發生變化。這樣的時序差異不僅僅意味著膳食纖維改變的腸道菌群是宿主代謝改善的主要原因，而且提供了以腸道菌群為早期靶點預測飲食干預效果的可能。
干預過程中的ASP指數變化情況
這項研究為通過膳食纖維改善腸道菌群結構來改善2型糖尿病提供了有力證據，也為靶向腸道菌群以干預其他疾病的研究提供了重要參考。
文章轉自：熱心腸先生
