人體腸道菌群由細(xì)菌、古菌、真菌和病毒等組成，總重量約1.5公斤，其基因組是人類基因組的100倍[1]，它在調(diào)節(jié)宿主能量平衡方面發(fā)揮著重要的作用。腸道菌群大致可歸為9個(gè)菌門：厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、疣微菌門、梭桿菌門、藍(lán)藻菌門、螺桿菌門、VadinBE97門，其中98%來(lái)自于前4種。厚壁菌門屬于G+厭氧菌，大部分為梭菌綱，以球形梭菌亞群及柔嫩梭菌亞群為主，而這兩者大部分屬于產(chǎn)丁酸鹽菌。擬桿菌門為G-厭氧菌，包括三大類，即擬桿菌、普雷沃菌、卟啉單胞菌，主要參與多糖代謝、膽汁酸和類固醇代謝，但部分?jǐn)M桿菌屬于條件致病菌。放線菌門中雙歧桿菌屬較常見，是人體重要的益生菌。而變形菌門在正常腸道內(nèi)的含量較少，大部分屬于致病菌，如大腸埃希菌、沙門菌、霍亂弧菌、幽門螺桿菌等[2-3]。正常腸道菌群參與宿主生長(zhǎng)發(fā)育、免疫系統(tǒng)成熟、宿主營(yíng)養(yǎng)供給等重要的生理過(guò)程，是宿主不可分割的組成部分。而失調(diào)的腸道菌群則是多種代謝性疾病（包括肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病等）的重要影響因素[4]。
研究表明，腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能變化可以介導(dǎo)高血糖、胰島素抵抗、肥胖等多種病理過(guò)程。許多中國(guó)和歐洲大規(guī)模的宏基酶學(xué)研究證明腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病密切相關(guān)[4]。現(xiàn)有的研究表明，可促進(jìn)糖尿病的細(xì)菌包括：糞擬桿菌、變異梭狀芽胞桿菌、大腸埃希菌、脫硫弧菌屬、加氏乳桿菌、變形鏈球菌和副流感嗜血桿菌等。而抗糖尿病的細(xì)菌有：梭狀芽胞桿菌、直腸真桿菌、羅斯菌、疣微菌科、Akkermansia菌屬和普氏糞桿菌等[5]。T2D患者腸道菌群比例發(fā)生了顯著變化：有研究認(rèn)為擬桿菌門/厚壁菌門比例降低[6-7]；也有研究認(rèn)為兩者比例升高[8-9],普氏桿菌/腸球菌比例降低；變形菌門的豐度增多；產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌豐度下降（特別是羅氏桿菌和普氏糞桿菌[1,10]）；雙歧桿菌豐度明顯減少；條件致病菌（如擬桿菌屬、各種梭菌、大腸埃希菌、腸球菌、真菌等[11-12]）豐度增多；硫酸鹽還原菌（如脫硫弧菌[13]）豐度增多[14]；疣微菌科豐度降低[1]；降解黏液的Akkermansia菌屬顯著減少[1,10]。
3.1 腸道菌群與慢性低度炎癥 T2D是一種慢性低度炎性疾病，正常情況下不能透過(guò)黏膜屏障入血的病原體可通過(guò)T2D患者受損的腸黏膜入血，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)；同時(shí)產(chǎn)脂多糖的G-菌增多，脂多糖可干擾免疫細(xì)胞誘發(fā)系統(tǒng)產(chǎn)生慢性低度炎癥[6]。
3.1.1 短鏈脂肪酸 腸道菌群可發(fā)酵降解不易消化的碳水化合物產(chǎn)生短鏈脂肪酸[8]，主要包括：乙酸、丙酸、丁酸。其中丁酸是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來(lái)源；丙酸則被吸收運(yùn)送至肝臟進(jìn)行糖、脂代謝，并且能夠抑制膽固醇的合成；乙酸則是膽固醇合成最主要的底物[15]。短鏈脂肪酸通過(guò)營(yíng)養(yǎng)結(jié)腸細(xì)胞、擴(kuò)張結(jié)腸黏膜血管、增加局部血流量，從而保護(hù)腸黏膜、減輕局部炎癥防止病原體損傷。T2D患者產(chǎn)短鏈脂肪酸菌減少，腸黏膜屏障功能受損，腸黏膜通透性增加，導(dǎo)致致病菌、內(nèi)毒素等通過(guò)受損腸黏膜入血，引發(fā)炎癥反應(yīng)[1,11-12]。
3.1.2 Akkermansia菌屬 Akkermansia菌屬常為G-菌，約占腸道菌群的3%~5%，在小鼠和人類研究中，其濃度與T2D及肥胖的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。降解黏液的Akkermansia菌屬通過(guò)增加內(nèi)源性大麻素、促進(jìn)腸道肽分泌、增加腸黏膜厚度，從而減輕炎癥、抵抗肥胖、延緩T2D發(fā)展[1,4,7,10]。予高脂喂養(yǎng)的小鼠口服Akkermansia菌屬后，小鼠脂肪組織中Foxp3調(diào)節(jié)T細(xì)胞明顯增多，代謝炎癥得到顯著改善[16]。
3.1.3 產(chǎn)脂多糖的G-菌 脂多糖是G-菌的細(xì)胞壁成分，是內(nèi)毒素參與2型糖尿病早期觸發(fā)及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的主要活性成分[17]，代謝綜合征患者脂多糖濃度明顯增高[6,10]。脂多糖經(jīng)由T2D患者脆弱的腸道屏障進(jìn)入組織，通過(guò)免疫細(xì)胞表面的LPS／CD14／TLP4激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而誘發(fā)慢性炎癥[18]，它也可以通過(guò)促進(jìn)脂肪巨噬細(xì)胞蓄積、增加肝胰島素抵抗而誘發(fā)炎癥[17]。黃敬澤等[19]研究發(fā)現(xiàn)T2D患者T細(xì)胞亞群比例發(fā)生了變化，血清炎癥因子水平顯著增高。
3.1.4 益生菌 益生菌是一種活性非病原微生物，能抑制病原菌過(guò)度生長(zhǎng)。常見的益生菌包括雙歧桿菌、干酪乳桿菌等，可以抑制腸道細(xì)菌移位至脂肪組織及血液中，同時(shí)抑制脂多糖釋放入血，從而減輕代謝性內(nèi)毒素血癥、改善慢性低度炎癥，當(dāng)然它還能直接減少腸道糖的吸收[20]。
3.2 腸道菌群與物質(zhì)代謝
3.2.1 腸道菌群調(diào)節(jié)脂肪代謝 紊亂的腸道菌群上調(diào)了短鏈脂肪酸受體的基因表達(dá)[8]，還能下調(diào)腸上皮細(xì)胞禁食誘導(dǎo)脂肪因子的表達(dá)，降低脂蛋白脂肪酶活性，從而抑制脂肪組織和肌肉組織吸收脂肪酸。禁食誘導(dǎo)脂肪因子也可以誘導(dǎo)PPARγ協(xié)同刺激因子表達(dá)，增加脂肪酸β氧化，從而抵抗肥胖[6,8]。
3.2.2 腸道菌群調(diào)節(jié)氨基酸代謝 腸道菌群可以影響宿主游離氨基酸的生物利用度。谷胱甘肽是體內(nèi)重要的排毒劑，具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用[4,21]，合成谷胱甘肽的甘氨酸利用度失衡會(huì)影響宿主多種生物功能。有研究表明與正常健康組相比，T2D患者腸道中參與氧化應(yīng)激如過(guò)氧化氫酶以及核糖、甘氨酸和色氨酸降解的基因增加了，而調(diào)控蘇氨酸、精氨酸降解的基因以及丙酮酸合成酶的基因減少了[17]。因此腸道菌群可影響氨基酸，直接參與T2D的發(fā)生。
3.2.3 腸道菌群調(diào)節(jié)吲哚代謝 腸道菌群分解色氨酸產(chǎn)生吲哚，吲哚通過(guò)抑制電壓門控K+通道，提高胞內(nèi)Ca2+濃度，使GLP-1分泌增多。然而吲哚長(zhǎng)期抑制線粒體代謝，會(huì)降低胞內(nèi)ATP濃度，減少ATP敏感的K+通道開放，細(xì)胞膜超極化，從而抑制GLP-1分泌[13]。
3.2.4 腸道菌群調(diào)節(jié)膽汁酸代謝 腸道菌群另一代謝產(chǎn)物——膽汁酸可作為配體激活或抑制宿主各種受體，包括法尼酯X受體（FXR）、孕激素受體（PXR）、維生素D受體（VDR）、G蛋白偶聯(lián)受體（TGR5）。TGR5可調(diào)節(jié)GLP-1改善血糖；FXR與膽汁酸結(jié)合可促進(jìn)腸道纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15水平增加從而降低體重，改善胰島素抵抗[13]。
二甲雙胍是目前應(yīng)用最廣泛的降糖藥之一，其作用機(jī)制仍不完全清楚。眾所周知二甲雙胍可以通過(guò)抑制線粒體復(fù)合物I和甘油磷酸酯脫氫酶，激活A(yù)MPK，降低肝糖輸出，增加胰島素敏感性[17]；還可以通過(guò)抑制不依賴AMPK途徑降低HGP（Hepatic glucose output），并通過(guò)改變線粒體和胞質(zhì)的氧化還原狀態(tài)拮抗肝胰高血糖素的作用[10]。但最近的研究表明，二甲雙胍可以通過(guò)改變腸道菌群發(fā)揮降糖及減重作用。腸道菌群結(jié)構(gòu)及代謝途徑均可以受到二甲雙胍治療的影響[22]。
4.1 二甲雙胍改變腸道菌群結(jié)構(gòu) 二甲雙胍改變了鼠和人類的腸道菌群，導(dǎo)致細(xì)菌多樣性整體上降低了[4]。與非二甲雙胍治療組T2D受試者相比，二甲雙胍治療組小鼠的多種細(xì)菌的豐度發(fā)生了顯著變化：（1）Akkermansia菌屬豐度及產(chǎn)黏蛋白的杯狀細(xì)胞數(shù)量顯著升高，而且Akkermansia菌屬豐度隨著治療時(shí)間增加而增加，它可以增加腸道黏膜屏障厚度、改善腸道黏膜屏障的功能[4,22]；（2）變形菌門和厚壁菌門豐度增加，梭狀芽胞桿菌豐度明顯增加[22]，它是一種動(dòng)物黏蛋白降解菌；（3）產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌——Shewanella（希瓦菌屬）、Blautia菌屬及Allobaculum菌屬豐度增加[23-24]，改善了腸道黏膜屏障，減輕了代謝性內(nèi)毒素血癥；（4）雙歧桿菌豐度明顯增加了[23]，它不僅可以降低腸道內(nèi)pH，抑制腐敗菌和病原菌的生長(zhǎng)，還可以刺激免疫應(yīng)答、保護(hù)腸黏膜屏障，減少內(nèi)毒素血癥[25]；（5）多種條件致病菌豐度明顯降低，例如產(chǎn)生內(nèi)毒素的細(xì)菌和硫酸鹽還原細(xì)菌豐度降低，硫酸鹽還原細(xì)菌可以將硫酸鹽還原成硫化氫，從而抑制丁酸鹽氧化導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞受損甚至死亡，同時(shí)硫酸還原菌屬于產(chǎn)脂多糖的G-菌，可以導(dǎo)致代謝炎癥[11]；（6）大腸埃希菌豐度增加了，但二甲雙胍對(duì)大腸埃希菌豐度的影響是間接的，可能是二甲雙胍治療后細(xì)菌與細(xì)菌相互作用或腸內(nèi)其他生理和/或環(huán)境變化的結(jié)果。大腸埃希菌可以通過(guò)維持胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）信號(hào)、參與NLRC4炎性體來(lái)預(yù)防在感染和炎癥期間骨骼肌和脂肪組織消耗，但尚不知二甲雙胍增加大腸埃希菌是否可以發(fā)揮降糖作用；（7）Intestinibacter豐度降低了，與Intestinibacter相關(guān)的功能注釋的分析研究顯示它能抵抗氧化應(yīng)激，并降解巖藻糖，間接參與黏液降解，同時(shí)它還具有還原硫酸鹽的功能[23-24]。
4.2 二甲雙胍改變腸道菌群代謝功能 研究表明與非二甲雙胍治療組T2D受試者相比，二甲雙胍治療組受試者腸道短鏈脂肪酸增多[17]，腸黏膜屏障明顯改善，同時(shí)增加腸糖異生，而腸道糖異生增加可以導(dǎo)致肝糖異生減少，降低食欲和體重，改善體內(nèi)葡萄糖代謝[4,14]。經(jīng)二甲雙胍治療的2型糖尿病受試者脂肪細(xì)胞內(nèi)Treg細(xì)胞增多[26]，脂多糖及炎癥因子水平下降，顯著改善了代謝炎癥[27]。二甲雙胍可以顯著上調(diào)T2D患者的18條KEGG（kyoto encyclopedia of genes and genomes）代謝通路，包括鞘脂類和脂肪酸代謝通路，而鞘脂信號(hào)通路可影響胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝、炎癥和免疫應(yīng)答[6,22]。Wu等[24]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與腸道菌群產(chǎn)生的金屬結(jié)合蛋白相關(guān)，二甲雙胍可以調(diào)節(jié)腸道菌群編碼金屬蛋白的基因表達(dá)。二甲雙胍調(diào)節(jié)的207個(gè)基因中，有108個(gè)需要輔酶及輔因子（如ATP、FAD、FMN、metal、NAD、維生素B6），這些基因大多數(shù)與金屬離子結(jié)合有關(guān)，因此二甲雙胍可能通過(guò)改善編碼金屬蛋白的菌群，調(diào)節(jié)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因表達(dá)治療T2D。
Zhang等[11]研究表明小檗堿和二甲雙胍均能改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，顯著降低肥胖小鼠腸道菌群多樣性，雖然二者都能增加產(chǎn)短鏈脂肪酸菌的豐度，但小檗堿對(duì)腸道菌群多樣性影響更大，但就減重效果而言，二甲雙胍優(yōu)于小劑量小檗堿，并與高劑量小檗堿相似。Su等[28]研究發(fā)現(xiàn)，拜唐蘋對(duì)腸道菌群也有影響，與非拜唐蘋組患者相比，拜唐蘋治療組患者雙歧桿菌豐度更高，且與劑量呈正相關(guān)。
腸道菌群通過(guò)影響宿主能量代謝、破壞腸黏膜屏障、介導(dǎo)慢性低度炎癥從而參與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。過(guò)去認(rèn)為二甲雙胍可以通過(guò)依賴及非依賴AMPK途徑降糖、改善胰島素抵抗，近來(lái)不少研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍還可以通過(guò)增加益生菌豐度，降低病原微生物豐度，減少慢性低度炎癥，發(fā)揮降糖作用。研究表明其他降糖藥如阿卡波糖及小檗堿也能影響腸道菌群。目前的研究認(rèn)為二甲雙胍可以增加Akkermansia、產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌及雙歧桿菌的豐度，降低產(chǎn)生內(nèi)毒素的細(xì)菌及硫酸鹽還原細(xì)菌豐度。然而二甲雙胍對(duì)腸道菌群的影響應(yīng)不止如此，未來(lái)還需要進(jìn)一步地研究探索二甲雙胍通過(guò)對(duì)腸道菌群產(chǎn)生更多的影響而充分發(fā)揮其更大的作用及相關(guān)機(jī)制。
微生態(tài)醫(yī)療專委會(huì)聯(lián)絡(luò)人
專委會(huì)小秘書
掃碼加好友
微生態(tài)醫(yī)療創(chuàng)新論壇
微生態(tài)醫(yī)療專委會(huì)是科促會(huì)的分支機(jī)構(gòu)，是由中國(guó)微生態(tài)醫(yī)療領(lǐng)域的科學(xué)技術(shù)工作者和企事業(yè)單位自愿組成的專業(yè)性、全國(guó)性的非營(yíng)利性社會(huì)組織。
微生態(tài)醫(yī)療創(chuàng)新論壇作為微生態(tài)醫(yī)療專委會(huì)下的行業(yè)專業(yè)論壇，將致力于推動(dòng)微生態(tài)基礎(chǔ)研究和微生態(tài)醫(yī)療技術(shù)發(fā)展、促進(jìn)我國(guó)微生態(tài)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展及微生態(tài)醫(yī)療技術(shù)的臨床應(yīng)用，為國(guó)內(nèi)外微生態(tài)醫(yī)療學(xué)術(shù)交流提供平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)微生態(tài)醫(yī)療的科研成果轉(zhuǎn)化以及微生態(tài)醫(yī)療技術(shù)的“產(chǎn)、學(xué)、研”更加廣泛地結(jié)合，助力國(guó)內(nèi)微生態(tài)健康產(chǎn)業(yè)走向世界。
聯(lián)系客服
