需要在重癥監護病房（ICU）接受重要器官支持的危重癥患者常有食欲不振，并且可能數天至數月都無法自主進食。除非經腸道或靜脈為這些患者提供宏量營養素，否則他們的能量缺乏將日益累積，并迅速導致肌肉萎縮和不良預后。
危重癥患者急性期的分解代謝反應較健康個體因饑餓誘發的反應更顯著，因為急性病患者的能量缺乏常合并肢體的固定及明顯的炎癥和內分泌應激反應。危重癥期間發生的重度骨骼肌萎縮和肌無力可導致機械通氣和康復時間延長。
在許多研究中，危重癥患者的能量缺乏程度與 ICU 入住時間呈強相關，并且與感染并發癥發生率和死亡風險增加相關。但直到最近，這些因果關系仍未明確，因為目前已發布的有關向 ICU 患者提供營養支持的推薦主要建立在觀察研究或小規模干預研究的基礎上。
最近，一些隨機對照研究結果的公布使得重癥監護營養領域重新受到關注，并掀起了新一輪有關 ICU 營養問題的討論。來自比利時魯汶大學臨床部和重癥醫學實驗室的 Michael P. Casaer 博士和 Greet Van den Berghe 博士在 3 月出版的 NEJM 上發表了一篇綜述，將一些較新的證據與較早的高水平證據進行整合，用以提出有關危重癥急性期營養支持的推薦。現將內容編譯如下。
該綜述重點關注了符合以下標準的隨機對照研究證據：采用盲法分配研究組；樣本量足以檢測出預設的治療效果；患者選擇和隨訪方法的描述清晰；有統計學分析方案且預先設定終點；進行意向性治療分析且充分控制混雜的風險因素（表 1）。如果此類證據不存在，則明確需要進一步研究的不確定領域。
表 1. 危重癥患者營養干預的隨機對照試驗
營養干預
原理
高質量證據
參考文獻
危重癥急性期腸內營養與無人工營養比較
防止肌肉萎縮、無力和感染以促進康復
無法評估
無法評估
入住ICU第1周內增加腸內營養
早期防止熱量不足以促進康復
對營養狀況良好的患者無明確益處
Martin et al., Doig et al., National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network, Needham et al., Arabi et al., Montejo et al., Reignier et al.
使用促胃腸動力藥或幽門后鼻飼
早期防止熱量不足以促進康復
不確定
Davies et al., Acosta-Escribano et al.
入住ICU第1周內補充靜脈營養
早期防止熱量不足以促進康復
較高劑量對未經選擇的接受部分腸內營養的患者無明確益處或害處；對腸內營養有禁忌的患者不確定
Casaer et al., Heidegger et al., Doig et al.
給予更多蛋白質（>0.8 g/kg/day）
節約內源性蛋白質以促進康復
無法評估
無法評估
給予谷氨酰胺
條件必需氨基酸缺乏的再補充以降低死亡率
不確定，較高劑量可能有害
Wernerman et al., Andrews et al., Heyland et al.
給予抗氧化劑
預防器官衰竭
無明確益處；就硒而言，可能依賴其劑量和先前的缺乏狀態
Heyland et al., Alhazzani et al.
給予具有抗炎作用的脂質
預防器官衰竭
不確定
Pontes-Arruda et al., Umpierrez et al., Rice et al.
腸內營養
1、開始的時機
食欲不振是重度疾病急性生理學反應的一部分。動物和人類研究顯示腸內營養素有助于維持腸道粘膜上皮的完整性，這一發現為危重癥早期開始腸內營養提供了理論基礎。在觀察研究中，早期接受鼻飼的 ICU 患者較未接受鼻飼的患者預后更好。然而，早期無法提供腸內營養可能是疾病嚴重度的一個指標（如，可以鼻飼的患者較無法鼻飼的患者病情輕），而非介導并發癥和預后不良的因素。
因此，第一個需要闡明的問題是來自方法合理的隨機對照研究的數據是否支持在危重癥急性期的早期開始腸內營養。對 6 項小規模研究共 234 例 ICU 患者的薈萃分析顯示，即刻開始腸內營養與延遲腸內營養相比有生存獲益。遺憾的是，該薈萃分析中的單個研究質量不高。例如，在 3 項研究中，對照組在入住 ICU 后 24 小時內接受了靜脈營養，這可能給結果的闡釋帶來困難。
早期開始腸內營養而非靜脈營養的理論依據是較早的隨機對照研究發現腸內營養的感染風險較低，在那個年代，研究者可能低估了顯著高血糖和過度營養對重癥患者的危害。然而，支持危重癥急性期早期開始腸內營養的獲益優于延遲營養的大規模、高質量隨機對照研究尚未開展。
2、能量需求的估算
關于危重癥患者的能量需求一直存在爭議。這一需求量通常根據患者發病前的特征進行估算。其他研究者認為每例患者和 ICU 中每一天的能量需求都是不同的，因此應采用間接測熱法根據耗氧量和二氧化碳產生量每天進行估算。但該方法常存在技術上的困難或無法應用于危重癥患者。
嚴格控制熱量研究（TICACOS）共納入了 130 例患者，那些在 ICU 中接受機械通氣且根據間接測熱法計算的靜息能量消耗給予營養的患者較對照患者（按計算的能量標準給予）獲得更多的營養。此種干預方法使得住院死亡率趨于下降，但感染發生率和 ICU 入住時間顯著增加（圖 1）。
圖 1. 在 5 項評估 ICU 營養支持的隨機對照研究間比較宏量營養素的攝入和患者預后
由于多種原因導致的鼻飼中斷和胃排空延遲，患者獲得的腸內營養常少于實際的處方量。營養未達處方量被認為是腸內營養未能改善危重癥患者預后的原因之一。這一假設得到了一項針對腦外傷患者的小規模隨機對照研究的支持，其結果顯示，入住 ICU 后立即使輸送的腸內營養達到估算的能量標準與入住 ICU 后 1 周內逐步達到標準相比，可使感染發生率下降。
為了解決這些問題，成功開發了一些能夠在危重癥較早期輸送更多腸內營養物的方法。兩項大規模隨機研究分別納入了 462 例和 1118 例患者，評估了這些方案對臨床預后的影響。在這兩項研究中，這些方案使營養物的輸送量增加。
在相對較小規模的研究中，方案的實施縮短了住院時間，降低了住院死亡率（未達統計學意義）。在相對較大規模的研究中，不允許參與中心之間交叉，方案的實施導致開始鼻飼的時間提前，熱量達標增加，但在死亡率、ICU 入住時間或住院時間方面未獲益。
最近在接受機械通氣的急性肺損傷患者中開展了一項比較足量與不足量腸內營養的研究（EDEN），探討了危重癥患者早期應給予多少腸內營養的問題（圖 1）。該研究納入了 1000 例入住 ICU 的急性肺損傷患者，這些患者相對較年輕、營養狀況良好且符合腸內營養的條件，隨機分成 2 組：一組在 1 周內接受少量（不足量）的腸內營養，另一組從入住 ICU 開始接受足量的腸內營養。
首批納入的 272 例患者同時在 OMEGA 研究中接受隨機化，該研究旨在評估 n-3 脂肪酸在急性肺損傷患者中的作用。根據該研究方案，患者接受額外的脂質或熱量相當的蛋白質。EDEN 研究是一項具有高方法學標準的大規模研究。雖然接受不足量腸內營養的患者組與接受 1 周足量腸內營養的患者組相比，營養缺乏程度更明顯，但短期或長期功能預后在兩組間無差異。
這些結果與一項較小規模隨機對照研究結果一致，該研究納入了 240 例因各種疾病入住 ICU 的患者，將其分配至不足量營養方案組或足量營養方案組。進入不足量營養方案組的患者獲得較少的熱量，但其預后至少與早期足量營養方案組的患者同樣好。
3、胃內殘留量
ICU 患者的胃排空常緩慢或受損，使得鼻飼的營養物在胃內大量殘留。由于胃內容物返流可導致吸入性肺炎，因此對于有大量胃內殘留的患者，往往會中止鼻飼。基于這一原因，關于大量胃內殘留是否可以耐受的問題一直存在爭議。
近期有兩項隨機對照研究闡釋了這一問題。ICU 患者腸內營養期間的胃內殘留量（REGANE）研究（包括 329 例患者）顯示，可以安全耐受的胃內殘留量為 500ml。不監測胃內殘留量對接受機械通氣和早期腸內營養的成人患者通氣相關肺炎風險的影響（NUTRIREA 1）研究（包括 449 例患者）顯示，忽略胃內殘留量的檢測不會增加誤吸或相關并發癥的發生率。
有意思的是，兩項研究顯示允許大量胃內殘留可以增加危重癥早期給予的腸內營養量，而不會影響臨床預后。
已有研究者提出給予促胃腸動力藥如甲氧氯普胺（胃復安）或紅霉素來改善胃排空。紅霉素可能較甲氧氯普胺更有效，但未顯示有臨床預后的獲益。對促胃腸動力藥有抵抗的胃排空受損可能是胃旁路術和直接從幽門后輸送營養物的一個指征。雖然幽門后鼻飼可能可以增加早期給予的腸內營養量，但隨機對照研究并未得出其對臨床預后影響的明確結論。
靜脈營養
如果臨床醫生僅依賴鼻飼對 ICU 患者進行營養支持，所給予的熱量常達不到計算的目標值。造成這一差異的原因是腸內營養相關的不良反應或有功能的胃腸道的缺失。涉及的臨床問題依然是這些患者是否應給予靜脈營養，如果需要，何時開始。
觀察研究和小規模干預研究未得出明確結論。雖然歐洲指南建議早期開始（入住 ICU 后 48 小時內）靜脈營養以盡可能地防止營養缺乏，但美國和加拿大的指南建議，對于營養狀況良好的患者，在考慮靜脈營養前可以先給予 1 周的低熱量腸內營養。后一種建議的主要依據是較早的研究發現靜脈營養和過度鼻飼存在相關并發癥（如肝功能異常、高血糖、高甘油三酯血癥和感染）。
在一項大規模隨機對照研究（即通過早期靜脈營養完善腸內營養對危重癥成人患者的影響 [EPaNIC] 研究）中，兩組患者接受嚴格的血糖控制（目標血糖水平 80-110mg/dL 或 4.4-6.1mmol/L），并靜脈給予微量元素和維生素，直至開始充分的腸內營養（圖 1）。
通過早期靜脈營養補充不足量腸內營養的患者先接受 2 天的靜脈葡萄糖輸注（第 1 天約 100g，第 2 天約 180g），從第 3 天開始給予市售的全能靜脈營養制劑，平均每天輸送的蛋白質為 40g/L。研究納入 4640 例危重癥患者，APACH II 平均得分為 23 分，入住 ICU 的原因包括心臟手術后、手術后出現內科并發癥、多發性或腦創傷、敗血癥或其他威脅生命的急癥。
ICU 入住 1 周后，2 個研究組給予的腸內營養約為估算的能量需求量的 20%。出乎意料的是，與接受不足量腸內營養并補充靜脈營養的患者相比，接受不足量腸內營養的患者轉出 ICU 和出院的時間更早、新發 ICU 感染和 ICU 獲得性衰弱的發生率更低、重要器官支持的時間更短。未接受靜脈營養組的費用大幅降低，主要由抗生素和抗真菌藥物的使用減少所致。
無論疾病的類型或嚴重度如何，得到的結果均一致。
第二項研究，即補充靜脈營養對 ICU 患者感染發生率、機械通氣時間和恢復的影響（SPN）研究，探討了一個實際問題，對于符合鼻飼條件但 3 天后無法耐受足量腸內營養的患者，該如何處理（圖 1）。研究納入了 305 例入住 ICU 第 4 天仍未達到 60% 目標能量的患者，該目標能量是在 65% 的患者中利用間接測熱法計算而得。
患者從入住 ICU 第 4 天至第 8 天隨機接受靜脈補充營養或單獨腸內營養。4 天能量攝入的平均（±標準差）組間差異約為目標值的 25%（103±18% vs 77±27%）。第 9-28 天的感染發生率在靜脈營養組較低。然而，ICU 入住 28 天內的感染發生率（該研究的主要終點）未受影響。隨機化的干預措施對其他臨床終點沒有顯著影響。相較于早期研究，給予靜脈營養與感染風險增加無關。但與臨床凈獲益也無關。
第三項研究即早期靜脈營養研究闡釋了另一個實際問題：對于有早期腸內營養相對禁忌癥的危重癥患者亞組，是否應早期給予靜脈營養？在該研究中，來自 31 個 ICU 的 1372 例患者被分成 2 組：一組于入住 ICU 后 24 小時內接受早期靜脈營養（蛋白質含量為 33g/L 的全能營養制劑），另一組按主治醫生的意見接受標準治療（圖 1）。
患者納入研究的平均時間為 ICU 入住后 13.8 小時，早期靜脈營養的開始時間為納入研究后 1 小時內。在標準治療組，36.9%（253/686 例）的患者于入住 ICU 后的數日內接受了靜脈營養，其中 27.1% 的患者于平均 1.99 天后接受靜脈營養，其余 7.0% 的患者于平均 5.58 天后接受腸內營養補充靜脈營養。研究方案建議臨床醫生僅給接受早期靜脈營養的患者組處方靜脈微量元素和維生素。主要終點即 60 天死亡率無顯著的組間差異，但接受早期靜脈營養組的機械通氣時間（位列第三的結果指標）更短。
對于有腸內營養絕對且更持久禁忌癥的患者，早期靜脈營養是否有益仍未明確。由于靜脈營養可導致空腹時間延長，因此這些患者常被排除在研究之外。對 1981-1994 年發表的 7 項隨機對照研究（包括 798 例患者）的薈萃分析表明，與不給予營養相比，靜脈營養與感染發生率增加相關。
對 EPaNIC 研究的事后亞組分析顯示，517 例有腸內營養外科禁忌癥的 ICU 患者如接受早期靜脈營養，則較少發生感染，且提早轉出 ICU 的幾率增加。對于這些患者，在 ICU 中耐受饑餓的時間為 1 周，并且可使臨床預后獲得改善。因此，危重癥期間有明確臨床獲益的最佳靜脈營養起始時間仍不清楚。
宏量營養素的選擇
1、氨基酸
另一個有爭議的話題是腸內和靜脈營養制劑中最佳的氨基酸含量。糖異生利用的是骨骼肌降解產生的氨基酸，通過危重癥期間給予外源性葡萄糖無法完全抑制。對這一現象的部分解釋是復雜的應激反應導致肝胰島素抵抗。由此推測給予外源性蛋白質可以通過刺激蛋白質合成誘導危重癥患者體內節約蛋白質的效應。
然而，對蛋白質攝入和預后相關性的分析顯示出矛盾的結果。僅一項納入 50 例接受腎臟替代治療患者的隨機對照研究評估了增加蛋白質劑量的作用。在這一高選擇性人群中，增加蛋白質的量改變了計算的氮平衡，但不改變臨床預后。因此，對于危重癥患者而言，最有效的蛋白 / 能量比仍未明確。
谷氨酰胺是最豐富的非必需游離氨基酸。主要在骨骼肌中合成；低谷氨酰胺水平與危重癥預后較差相關。低谷氨酰胺水平可導致肌肉萎縮，隨著肌肉質量的丟失，谷氨酰胺的產生可能無法滿足免疫細胞、腸上皮細胞和肝細胞對谷氨酰胺需求的增加。因此在危重癥期間，谷氨酰胺被認為是“條件必需”氨基酸，由此形成了一種假說，即補充谷氨酰胺可以改善預后。
對早期隨機對照研究共 485 例患者的薈萃分析顯示，補充谷氨酰胺可能可以降低感染風險、縮短住院時間，并降低死亡風險。一項因征募緩慢而停止的斯堪的納維亞研究發現，補充谷氨酰胺后死亡率或器官功能不全發生率無變化。
近期兩項高質量隨機對照研究評估了兩種劑量谷氨酰胺在危重癥患者中的作用。包含 500 例患者的蘇格蘭重癥護理谷氨酰胺或硒評估研究（SIGNET）評估了谷氨酰胺 0.1-0.2g/kg/d 的效果，而包含 1223 例患者的減少氧化應激所致死亡的研究（REDOXS）評估了谷氨酰胺 0.6-0.8g/kg/d 的效果。
SIGNET 研究顯示，靜脈給予低劑量谷氨酰胺對接受靜脈營養的患者無益處。REDOXS 研究顯示，早期接受高劑量靜脈營養加上腸內谷氨酰胺治療的器官功能衰竭患者，其 6 個月死亡率增加的絕對值為 6.5%。這些結果對條件必需氨基酸谷氨酰胺缺乏的概念提出了質疑，堅實的、一致的研究數據并不支持常規補充谷氨酰胺。
術后補充精氨酸可能可以降低感染并發癥的發生率，縮短住院時間。但目前的證據不支持在危重癥期間使用。
2、脂質
營養制劑中使用的脂質類型可能會影響炎癥。已發現魚油中的 n-3 脂肪酸有抗炎作用，橄欖油中的 n-9 脂肪酸具有更中性的免疫作用，而豆油中的 n-6 脂肪酸具有促炎作用。
基于急性肺損傷患者較低的循環 n-3 脂肪酸水平以及 n-6 脂肪酸的促炎特性，推測這些患者的脂質特征可能促使急性肺損傷的發展或惡化。在 3 項包括 411 例患者的開拓性研究中，一種改良的腸內營養方案（即增加 n-3 脂肪酸與 n-6 脂肪酸的比例）與以玉米油或菜籽油中的脂質為基礎的營養方案相比，可使死亡率和新發器官功能衰竭的發生率降低，ICU 入住時間縮短。
后續的一項研究顯示，在敗血癥患者中可取得相似的臨床效果。最近的一項最大規模研究即 OMEGA 研究發現，腸內給予 n-3 脂肪酸連同抗氧化劑未能使 272 例患者獲益，因而研究提前終止。此外，該研究顯示，n-3 脂肪酸組患者的無機械通氣天數減少，ICU 入住時間延長。
已發現以魚油為基礎的靜脈制劑對 ICU 患者沒有益處，在一項包括 100 例 ICU 患者的研究中，與豆油相比，使用橄欖油（n-9 脂肪酸）對炎癥或預后均無影響。目前，由于缺乏高質量的證據，因而無法做出任何有關危重癥患者使用特定脂質的推薦。
微量營養素的選擇
給予危重癥患者微量營養素（含微量元素、維生素和電解質）是為了預防缺乏及相關并發癥。饑餓期間消耗完儲備的微量營養素后，重新給予營養可引起再進食綜合征，主要表現為硫胺素（維生素 B）、鉀和磷酸鹽缺乏，可能導致致命性并發癥的發生，如心力衰竭、乳酸酸中毒、心律失常和呼吸衰竭。由此可見，在危重癥急性期常規靜脈給予微量營養素直至完全恢復進食是合理的。
已提出給予藥理劑量的微量元素（硒、銅、錳、鋅和鐵）和維生素（E、C 和β胡蘿卜素），用來減輕危重癥患者的細胞氧化損傷和器官功能衰竭。雖然對早期研究的薈萃分析得出了令人鼓舞的結果，但一項有足夠效力的高質量隨機對照研究未顯示獲益。補充硒可能使普遍存在硒缺乏的人群獲益，近期一項薈萃分析支持這種獲益。
因此，一些因素如劑量、疾病發生前有無缺乏及重癥疾病的類型可能決定了干預是否獲益。
結論
近期一些方法合理且有足夠效力的隨機對照研究未能提供明確的證據支持危重癥早期給予足量營養替代方案可以獲得臨床益處。EPaNIC 和 EDEN 研究的結果使人們擔憂危重癥早期給予足量營養替代無法帶來益處，在部分人群或機構中可能有害。早期靜脈營養和補充靜脈營養研究顯示，使用靜脈營養本身可能不會增加感染并發癥的風險。
這些新的見解限制了可以有把握推薦用于重癥監護日常實踐的營養干預的數量（表 2）。
表 2. 有關 ICU 臨床營養實踐及未來研究的建議
臨床實踐的建議
既往營養狀況良好的患者在危重癥急性期可給予最多7天的低熱量腸內營養。
目前的證據不支持在危重癥早期補充谷氨酰胺。
補充微量營養素以預防再進食綜合征。
未來研究的建議
研究危重癥早期給予宏量營養素可能有益或有害的機制。
明確恢復期合成代謝的生物標記用于指導何時開始更積極的營養支持。
驗證評分系統用于識別出能夠從早期營養支持中獲益的患者。
明確谷氨酰胺作為危重癥患者急性器官衰竭恢復后靜脈營養組成部分的潛在作用。
根據來自少數重度營養不良患者研究的新證據，一旦患者病情穩定，即開始部分鼻飼同時給予微量營養素似乎是合理的，在危重癥第 1 周允許給予低熱量宏量營養素似乎也是合理的。已有營養不良的患者是否應接受不同的治療仍未明確。
用宏量營養素或如之前所述用促進合成的激素來干擾危重癥早期的分解代謝反應似乎并不可取。雖然大量宏量營養素和生長因子在疾病急性期的不良作用可能源于其對細胞損傷消除途徑（即清除細胞碎片的底物再循環）的抑制，但仍需要開展進一步的研究來揭示確切的機制。
此外，針對生物標志物和評分系統的研究應旨在識別能夠有效利用宏量營養素來促進恢復，進而有可能從更積極的早期營養支持中獲益的患者。
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