近日，國內外醫健圈紛紛被一款治療阿爾茨海默病(AD, Alzheimer's disease)的藥物Aduhelm?(aducanumab)刷屏。2021年6月7日(當地時間)，美國FDA批準aducanumab用于治療AD患者。這是FDA在2003年批準美金剛，暌違18年之后，批準的又一款AD藥物。這款新藥的獲批理應帶來歡欣鼓舞，然而更多的卻是爭議。
（1）阿爾茨海默病(AD)病理的復雜性給藥物研發帶來困難
（2）藥品監管機構審批的科學性是否會受到商業利益的侵蝕
阿爾茨海默病發病機制尚未明確
對于阿爾茨海默病，我們可以說是既熟悉又陌生，熟悉的是其在老年人群體中的高發，以致人們慣于將其視為與衰老必然相關的一種疾?。荒吧氖瞧?strong>起病隱匿，悄無聲息中逐漸侵蝕記憶及其他大腦機能，被稱為無藥可治的“記憶橡皮擦”。
1907年，德國醫生愛羅斯·阿爾茨海默(Alois Alzheimer)發表了一個病例，他持續跟蹤一名女性患者的病程進展直至她在發病后四年半死亡，并在患者腦組織中發現大量神經炎性斑和神經原纖維纏結。1910年，德國著名精神病學家埃米爾·克雷佩林(Emil Kraepelin)首次將由此種病理改變引起的臨床癥狀與體征命名為“阿爾茨海默病”。對于阿爾茨海默病的研究迄今已過百年，但是在1980年代才識別了兩種關鍵生物標志物(biomarker)：β淀粉樣蛋白(amyloid-β, Aβ)和τ蛋白(Tau)。
圖表1. 晚期AD患者腦部的淀粉樣斑塊和神經纖維纏結
近幾十年，對于AD的研究主要集中在淀粉樣蛋白，研究發現神經元表面的淀粉樣前體蛋白(APP)在酶的作用下，釋放出β淀粉樣蛋白。這些蛋白碎片在健康大腦中可以被降解和消除，但是在AD患者大腦中會在神經元外積聚形成粘性、不溶的淀粉樣斑塊，可能會阻斷神經元突觸之間的信號傳導，從而導致認知損傷、癡呆等大腦機能損傷。β淀粉樣蛋白斑塊是目前對于AD發病機制認可度較高的一種假說，需要注意對此仍然存在爭議。
除了上述假說，還存在膽堿能神經元假說、Tau蛋白假說、胰島素假說、自由基損傷假說等。AD是由遺傳因素和環境因素共同引發的一種復雜性疾病，目前單一的假說并不能解釋AD的全部發病特征。
圖表2. AD的多種發病機制假說
藥物研發的起點是對于病理的充分認知，確診潛在的藥物靶點，然后再進入先導化合物合成、優化等后續環節。對于AD來說，在病理仍處于假說階段時即進行新藥研發，在基礎上就不夠堅實。阿斯利康針對新藥研發提出了著名的“5R框架”(5R framework)，包括正確的靶點、正確的組織、正確的安全性、正確的病人、正確的商業優勢，其中正確的靶點居于首位。
目前已有眾多企業按照各自的理解去研發AD藥物，包括AChE(乙酰膽堿酯酶)抑制劑、β淀粉樣蛋白拮抗劑、淀粉樣蛋白沉淀抑制劑、β淀粉樣蛋白合成抑制劑、Tau蛋白抑制劑、Tau蛋白聚集抑制劑、NMDA受體拮抗劑、BuChE(丁酰膽堿酯酶)抑制劑等。然而，因為對于疾病認知不夠透徹，AD藥物的研發屢戰屢敗。根據《科學美國人》期刊統計，AD藥物研發的失敗率高達99.6%，高于癌癥藥物81%的研發失敗率。
目前市場上的AD藥物絕大部分是對癥藥物(癥狀緩解類藥物)，如加蘭他敏、多奈哌齊、利斯的明、美金剛、多奈哌齊/美金剛聯用，僅能控制或延緩病情發展，并不能逆轉或治愈。開發對因藥物(疾病修正類藥物)，實現AD的逆轉或治愈，不僅具有重大的科學意義，更能帶來巨額的商業價值。在過去的20年內，雖然有百余款AD新藥研發失敗，但是各家企業前仆后繼，不曾放棄。
FDA批準Aduhelm是否科學合理
Aducanumab是一款靶向β淀粉樣蛋白的全人源單抗，可選擇性地與AD患者腦中沉積的淀粉樣蛋白結合，再通過激活免疫系統，將沉積蛋白清除。2007年，渤健(Biogen)從Neurimmune公司獲得該藥的開發和營銷權。2017年，渤健與衛材(Eisai)達成合作，共同開發和商業化aducanumab。2021年6月，FDA基于降低中樞淀粉樣蛋白濃度的臨床替代終點，通過加速審批(AA)通道批準aducanumab用于AD治療。
圖表3. AD治療藥物aducanumab的研發歷程(點擊放大)
Aducanumab的研發和審批歷程可謂是一波三折、跌宕起伏。2015年3月，Ib期臨床研究PRIME的結果顯示，該藥能夠顯著減少AD患者大腦中的β淀粉樣蛋白。因為效果突出，該藥物被FDA納入加速審評通道，可直接進行III期試驗。2019年3月，基于早期小規模數據集(1748例患者)的分析，該藥不太可能達到改善患者認知功能的主要終點，渤健提前2個月終止了兩項全球III期臨床研究。
然而，對更大樣本的試驗數據(3285例患者)分析發現，接受高劑量aducanumab治療的患者在第78周時認知能力顯著改善，達到了主要終點。此外，在降低患者臨床衰退的次要終點上，高劑量治療組也顯示出顯著效果。
圖表4. III期研究EMERGE中高劑量組療效突出(點擊放大)
2019年10月，渤健在與FDA協商后，決定重新提交上市申請。2020年8月，FDA受理了重新提交的上市申請，并且納入優先審評通道。正在渤健認為成功實現逆襲之際，2020年11月，FDA針對aducanumab召開了專家咨詢會，11位專家對于臨床數據能否支持有效性的問題幾乎都投了反對票。2021年1月，FDA宣布推遲對aducanumab的審批決定，最終于6月7日批準了上市申請。
FDA在對外的發布中措辭謹慎，指出認識到臨床數據的復雜性，因此仔細梳理了臨床發現，并且強調聽取了患者群體的意見，最終判定aducanumab對于存在大量未滿足臨床需求的AD患者來說，獲益超過風險。雖然在新藥審批中，FDA未必遵循專家顧問委員會的意見，但是在幾乎0票支持的情況下，仍然堅持批準上市的情況卻是首次。此舉有可能會打擊專家委員會的積極性，對后續新藥審評帶來不利影響。為表示不滿，參與aducanumab審批的專家委員會成員之一，華盛頓大學神經學家Joel Perlmutter表示將于6月14日辭去委員會職務。
業界也有聲音認為FDA批準aducanumab上市在某種程度上考慮了企業情緒和臨床需求。據美國藥物生產與研發協會的33家跨國企業會員表示，已經有超6000億美元投入AD藥物的研發，但是一直沒有研發成功對因治療的藥物。為了避免打擊企業研發AD藥物的積極性，FDA在缺乏足夠充分證據的情況下，激進地批準了aducanumab。
根據WHO在2020年9月發布的數據，全球AD患者超過3000萬人。根據美國阿爾茨海默氏病協會統計，AD已成為美國公民第6大死因。AD患者的失能、診療與看護給美國帶來數千億美元的巨大損失和負擔。臨床的強烈需求可能也是促使FDA做出激進審批決定的原因之一。
關于國產AD藥物九期一的爭議
2019年11月，國家藥監局有條件批準中國海洋大學、中科院上海藥物所與上海綠谷研發的九期一?(甘露特納，GV-971)，用于治療輕度至中度AD，改善患者認知功能。此舉引發了業內多種爭議：一方面有條件批準下僅完成了II期臨床，較短的觀察期能否證明持續療效；另一方面在作用機制上，九期一是全球首個靶向腦-腸軸的AD治療藥物，通過重塑腸道菌群平衡，抑制菌群特定代謝產物異常增多，減少外周及中樞炎癥，從而改善認知功能障礙，而這并非業界認為的AD主流病因?？梢?，AD發病機制的不確定性，是招致對Aduhelm和九期一質疑的重要原因。
結 語
Aducanumab雖然歷經浮沉，但最終成功獲批，成為渤健的首個上市新藥，業界預計銷售額2026年達到24億美元。在審批過程中，渤健的細致與主觀能動性發揮了重要作用，并且充分利用了優惠審批政策，成為其他新藥研發值得借鑒的榜樣。FDA比較寬松的批準了aducanumab，那么對于后續其他靶向β淀粉樣蛋白的藥物，如羅氏的gantenerumab、禮來的solanezumab是否也會同樣寬松呢？AD藥物是否會迎來一波小爆發呢？
