吡唑是一類重要的五元含氮雜環化合物，廣泛存在于許多天然產物和生物活性分子中，而且是一類重要的有機合成中間體。
吡唑類化合物常見的合成策略: 由1,3-二羰基化合物及類似物出發, 通過環化反應獲得吡唑, 或者由腙出發制得吡唑等。
1）由1,3-二羰基化合物合成吡唑
1,3-二羰基化合物和肼類化合物環化是一種沿用至今的合成吡唑類化合物的重要合成方法。1,3-親電性化合物包括1,3-二羰基化合物、α,β-不飽和羰基化合物以及β-位上帶有離去基團的α,β-不飽和羰基化合物。
1883年，Knorr報道了取代的1,3-二羰基化合物和肼反應生成1,3,5-三取代的吡唑。該反應由于區域選擇性不好,會生成兩種取代基位置不同的異構體1和2。
1,3-二羰基化合物與肼類化合物反應合成吡唑的通用反應機理：取代的肼上兩個氮原子都可能與1,3-二羰基化合物的1,3-位發生反應, 該過程類似羥醛縮合反應, 可逆地生成兩種取代基位置不同的異構體, 然后再不可逆地脫除一分子水, 最終得到取代基位置不同的吡唑類化合物1和2。
2）由腙及其類似物合成吡唑
由鹵代的腙和β-酮磷酸酯24, 室溫條件下反應，得到1,3,5-三取代吡唑25 。該反應必須在無水條件下才能實現，對底物的范圍和官能團兼容性研究發現, 當腙苯環上R1為缺電子取代基時, 反應收率不受影響; 當β-酮磷酸酯24上的R3 取代基為吸電子基團, 如酯基、氨基、酮、三氟甲基等時, 都能以較好的收率(55%～95%)合成相應的3-位取代的吡唑。該方法原料易得，在室溫條件下就能反應, 區域選擇性高, 底物范圍廣, 產率高。
3）由疊氮或重氮反應合成吡唑
使用乙烯基疊氮46, 醛和對甲苯磺酰肼, “一鍋法”多組分可以合成3,4,5-三取代吡唑47，該方法底物適用范圍廣，產率高。
反應的可能機理為: 醛和對甲苯磺酰肼縮合生成對甲苯磺酰腙, 隨后在堿性和加熱條件下生成重氮化合物, 重氮化合物和乙烯基疊氮46發生[3+2]環化反應
得到中間體48, 隨后失去疊氮酸后再進行異構化得到產物。
目前已上市的一些藥品中含有吡唑環結構的代表性例子，如Celecoxib（塞來昔布），接下來介紹一下塞來昔布的合成。
塞拉昔布，是一種非甾體抗炎藥，具有抗炎、鎮痛和解熱作用，由輝瑞公司生產，于1998年美國FDA批準上市。
塞來昔布的合成可通過1,3-二羰基化合物236和取代肼237直接縮合，形成二芳基取代的吡唑環，即目標產物塞來昔布(235)。
另一條合成路徑是，由取代的芳基肼(237)與三氟甲基丁酮(238)一鍋反應，通過Michael加成/環化步驟完成區域選擇性的合成，得到目標產物。
合成方法三是以芳基肼(237)為原料，經幾步轉化得到腈基亞胺(244)，與烯烴衍生物(245)發生1,3-偶極環加成反應，形成所需的三取代吡唑，即得到目標產物塞來昔布。
參考文獻：
1.Chin. J. Org. Chem. 2020, 40, 15-27
2.Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 442-495
