古羅馬時期出現的新懷疑主義，是希臘化時期懷疑論的繼續和發展。懷疑主義的創始人是希臘時期愛利斯的皮浪(約公元前367-前270 年），所以懷疑主義也被稱作皮浪主義。
皮浪主義在皮浪的學生蒂蒙(公元前320-前230年）死后，即不再作為一個獨立的思想運動存在，而是滲透到了阿凱西勞斯(公元前315-241 年）和卡涅阿德斯(公元前213-前129 年）領導下的柏拉圖學園中，發展為極端懷疑論。
學園的懷疑論者發展了一系列輝煌的論斷表明什么東西也不能被認識，根本否認真理有任何標準，沒有確定的知識，只有或然的知識，他們勸告人們要依靠或然性生活。這是中期的懷疑主義，也叫學園派懷疑主義。
公元前1 世紀上半葉，學園派清除了懷疑主義。但過了一段時間，懷疑主義又在羅馬帝國的土地上興盛起來。羅馬的懷疑主義是從學園的極端懷疑論發展起來的。新懷疑論者認為，學園的懷疑主義太武斷，他們堅持懷疑，甚至懷疑懷疑論的觀點。
首先復興懷疑主義的是愛內西德穆(公元前100-前40年），他出生于克里特島上的克諾索斯城，生活于當時的文化中心亞歷山大里亞。愛內西德穆是學園的學生，他和他的追隨者提出了一系列反對各種獨斷哲學包括學園懷疑論的論斷。從他開始，懷疑主義在亞歷山大首先在醫生中發展起來。
繼他之后，最著名的新懷疑論代表人物是塞克斯都.恩披里柯，他是一位經驗派的醫生，最活躍的時期大約在公元2 世紀末至3 世紀初期，他的生平我們幾乎一無所知，卻因為流傳至今的《皮浪學說要旨》和《反數學家》而享有盛名。他的著述由他的論斷匯編而成，這些論斷包括他的前輩的各種論點。雖然塞克斯都的著述內容重復，既包括好的論點，也包括壞的論點，但確實是使其他哲學家惶恐的懷疑論論斷的名副其實的倉庫。
新懷疑主義繼承皮浪的學說，夸大感覺的相對性，從而否認人們有獲得客觀真理的能力。同時，新懷疑主義更進一步發展了皮浪的學說，不僅認為感性知覺不能提供真理的標志，就是理性思維也不能提供可靠的知識。事物不可知，真理不可得，一切都可懷疑。因此，人們對事物的本質和價值應該放棄判斷，" 對一切都應當保持不決定的態度"。這樣，便能免去無謂的爭論而求得心靈的平靜。這是懷疑論者所追求的最高道德境界。它反映了羅馬奴隸主消極頹廢的精神狀態。
為了證明沒有確實可靠的知識，愛內西德穆提出了10個" 論式" (即辯駁理由）。10條中的比喻都論及我們難以確定的我們的感覺經驗的特征是否附屬于獨立存在于我們概念之外的真正對象。
第一，不同的動物根據它們感官的性質對事物有不同的體驗。我們不能說出哪種動物的體驗是正確的。
第二，甚至在人中，不同的人對同樣的對象也有不同的體驗，我們沒有理由判斷哪個人的體驗是正確的。
第三，同一對象以不同的方式作用于不同的感官。蜜對舌頭是甜的，但對指頭是粘的。我們不能說出哪種性質真正屬于對象。
第四，我們對于事物的印象根據我們心靈的狀態或我們的環境而改變。
第五，事物由于不同的狀況而顯得不同。
第六，我們決不能單獨地理解對象，而只能把它與其他對象放在一起來理解，因此我們決不知道它們自身究竟什么樣。
第七，當對象分化或解析時，看上去與它們整體狀態時不同。我們無法判斷哪個是他們的真實本性。
第八，我們認識每樣事物都與他們的時間位置有關，因此，我們不知道它不在時間位置上是什么樣的。
第九，我們根據事物是頻繁發生還是很少發生而區別看待事物。
第十，因為不同民族和文化有不同的法律和習慣，我們不能判斷某件事情到底是對還是錯。
愛內西德穆匯集了以往哲學家提出的有關問題，但他沒有作出深刻的理論分析。盡管如此，它們也充分揭示了客觀事物和感覺的相對性，對糾正伊壁鳩魯過分抬高感覺的錯誤很有意義。但懷疑主義者矯在過正，把感覺和事物的相對性過分夸大，否定了事物的實在性，否定了感覺是對客觀實在事物的反映，割裂了外在事物與我們的聯系，從而認定：事物復雜多樣，現象不是實在事物的表現，我們只能認識現象，但對其本質卻無從得知，因而只好保留意見不作判斷。
愛內西德穆的10個論式否定了感覺的實在性，塞克斯都.恩披里柯則引用阿格里帕的另外5 個論式，否定了理性認識的真實性。
第一，由于人們對同一對象有各種互相矛盾的觀點，哲學家也意見分歧，無法作出判斷；
第二，由于論證的無窮盡性，也即我們用來作證明的根據需要進一步的證明，而這個證明往往還需要更進一步的證明，這樣下去就會永無止境；
第三，客體雖與作判斷的主體相關，但同時也與那些被一起感覺到的事物相關，事物的這種相對性，妨礙人對事物的本性作出判斷；
第四，由于前提是一種未經證明的假定，因此是任意的，無法證明什么；
第五，如果以需要作證明的事物為根據來證明該事物，就會陷于循環論證。
因此，恩披里柯要求人們對一切采取保留的態度，不作任何判斷，以免陷入他所說的" 獨斷主義"。因此，希臘史家斯塔斯曾概括這種懷疑論的思想特點說：" 如果說斯多亞派是武斷地肯定，新學園派是武斷地否定，而明智在于既不肯定，也不否定，而是懷疑"。
懷疑主義的傳統是源遠流長的。古希臘早期的哲學中就有這種傾向，至晚期希臘作為一個哲學流派正式出現，羅馬時代的新懷疑論者走得更遠。它沒有肯定的正面的學說，專事攻擊各種有明確答案的哲學觀點，它是哲學的反面。這是懷疑主義作為一種理論的致命缺陷，因為人應該在實踐中證明自己思維的真理性，即自己思維的現實性和力量，亦即自己思維的此岸性。但懷疑主義揭示了可感現象的相對性和不確定性，認識到感性認識的局限，揭露了以往哲學缺少可靠根據、缺乏嚴密論證的缺點，揭露了一切認識形式中的矛盾，這樣，本來是為了獲得心靈寧靜而提出的懷疑論，便有了促進理論思維提高的作用。
懷疑主義提出的問題在西方哲學史上有著重大影響。主要保存在塞克斯都.恩披里柯著作里面的懷疑主義理論，被證明是論證所有題目的一個寶庫。諸如皮埃爾、伽桑狄、喬治.貝克萊和大衛.休謨等哲學家，都用塞克斯都的觀點提出他們自己的理論。皮埃爾.培爾甚至認為，現代哲學是當塞克斯都的觀點被介紹進哲學領域時開始的。直至20世紀，懷疑論的觀點還在繼續刺激著在信仰的權力和信仰權力之間徘徊的心靈。
