一、疾病概述
卡爾曼氏綜合征( Kallmann syndrome，KS) KS亦稱性幼稚嗅覺喪失綜合征，1944年經Kallmann等冠名。單純性低促性腺激素性腺發育不良(isolated hypogonadotropic hypogonadism，IHH)是指下丘腦GnRH合成分泌缺陷致使垂體單純性促性腺激素(Gn)分泌不足的性腺功能減低。KS為IHH合并嗅覺障礙。本病多見于男孩，男女之比約為(4～5)：1。其發病率據國外報道男性1：10 000，女性1：50 000[1,2]。KS主要發病機制是下丘腦完全或部分喪失合成分泌GnRH的能力。分泌GnRH的神經元細胞源自外胚層的嗅基板，與嗅神經共享同一遷移途徑，在發育早期移行進入下丘腦中隔視前區，合成和釋放GnRH。如由于基因突變影響了GnRH神經細胞的遷移及嗅球與嗅束的形成，致使下丘腦GnRH分泌缺陷及嗅神經萎縮，即可導致KS的發生。
二、臨床特征
性腺發育不良：男性患者表現為陰莖短小，睪丸體積小(容積<4 mL)，無精子發生或隱睪，青春期無第二性征。女性患者表現為原發性閉經，乳房發育羞，內外生殖器均呈幼稚型。由于性激素缺乏，骨骺愈合延遲，身材細長，指距超過身高5 mm以上，骨齡落后。嗅覺喪失或減退，可合并單側腎發育異常、唇裂、腭裂，肢體聯帶運動，眼球運動異常，感覺性神經性耳聾等[3,4]。
三、診斷
診斷主要依據典型臨床表現及實驗室檢查。實驗室檢查：血卵泡刺激素( FSH)和黃體生成素(LH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)均降低。人絨毛膜促性腺激素( HCG)刺激試驗顯示血T、E2明顯升高．GnRH興奮試驗顯示LH分泌延遲，LH脈沖消失，說明病變在下丘腦。男性患者精液檢查無精子，但染色體核型正常。骨齡愈合延遲，骨齡落后。頭顱MRI掃描示嗅球、嗅溝發育不全或缺失，嗅覺功能測定為無功能或功能減退。伴有其他先天異常者可予相應的輔助檢查?；蛲蛔兎治隹砂l現KAL1和FGFR1等基因突變[5,6]。
四、鑒別診斷
1．青春期延遲
青春期發育落后于正常人群平均年齡2～2.5個標準差稱青春期延遲，通常指女性13歲以后仍未出現乳房發育，男性14歲以后仍無睪丸體積明顯增大跡象（睪丸容積<4 mL）和（或）無第二性征發育的征兆。此外，即便青春期啟動正常，若其進程受阻，即女性超過16歲或青春期啟動5年后仍無月經初潮'男性青春期啟動5年后仍未完成第二性征的發育也被認為是青春期延遲。可分為體質性青春期發育延遲和功能性青春期發育延遲。
2．繼發性低促性腺激素性性腺功能減退癥(acquired(1 hypogonadotropic hypogonadism，AHH)
多見于下丘腦一垂體疾病如下丘腦一垂體腫瘤、炎癥、創傷、手術和放射等導致的下丘腦和垂體功能低下'造成多種激素缺乏，LH、FSH較低，激發后也無上升。常有特殊創傷和手術史，但往往無家族史；影像學和實驗室檢查可以進一步排除。
3．高促性腺激素型性腺功能減退癥
是由原發性睪丸疾病、雄性激素合成缺陷或雄激素抵抗所致。見于睪丸發育與結構異常如先天性曲細精管發育不良（Klinefelter綜合征）；Noonan綜合征（也稱男性Turner綜合征）等；或獲礙性睪丸疾病，如放射損傷、病毒性睪丸炎，手術或外傷等；或雄性激素合成缺陷或雄激素抵抗。
五、治療
由于KS患者的主要缺陷是GnRH合成不足，其外周性腺組織（睪丸或卵巢）處于未成熟狀態，在成年后男孩原始生精細胞、女孩未成熟卵泡仍可具有一定功能。因此，KS的臨床治療旨在維持體內正常性激素水平及其性腺組織功能，避免性腺組織長期惰性而廢用，以達到正常啟動青春發育和保存成年后
生育功能的目的[7]。
本病目前尚無根治措施，嗅覺障礙無特殊治療，主要是針對性腺發育不全采用激素替代治療。治療目的主要是促進青春期啟動，使性器官與第二性征正常發育，并獲得生育能力。
1．GnRH治療
青春期以前治療效果好，隨著年齡增大療效愈差。肌內注射給藥：格納瑞林( LHRH)每天100～200 μg或隔天用200 μg肌內注射，連續60～90 d為一個療程，休息1個月后再重復應用。脈沖式皮下給藥：將含1500～2 000 μg的LHRH粉劑用生理鹽水混勻后，經脈沖給藥泵按程序給藥，每90 min注射1次，每24 h給藥16脈沖，每次換藥可維持6～7 d，然后重復下1次循環。1個療程為0.5～1年。
2. HCG（作用相當于LH）和FSH或HMG（相當于rFSH）聯合用藥
第1個月用HCG 2 000 U，每周2～3次肌內注射，然后用FSH或HMG150 U，每周2～3次肌內注射，連續3～6個月，年齡大者可持續1年。HCG/HMG可有效促進睪丸生長和誘導精子發生及排卵。
3．性激素替代治療
當患者無生育要求時，可用性激素替代治療。目的是促進第二性征的發育和維持性功能。原則是模擬正常的青春期過程及預防骨質疏松。男性可用十一酸睪酮，口服40 mg/d，逐漸增加劑量至120～160 mg/d,分兩次口服，持續3～4年，此后可適當減少劑量，以維持第二性征和性功能達到或接近正常為原則。女性可用炔雌醇5天或結合雌激素0.3 mg/d，口服4～6個月或出現陰道出血后改為周期治療，即炔雌醇或結合雌激素每月連服21天，后10 d同服安宮黃體酮10 mg/d，根據治療反應調整劑量，持續2～3年，以后以最小有效劑量維持第二性征、撤退出血和預防骨質疏松[7、8]
4．其他
對經過長期治療后睪丸仍未發育的患者，有學者將一側睪丸移人對側陰囊并置入睪丸假體，以滿足患者成年后睪丸仍發育不良的心理需求[9]。有陽性家族史的孕婦宜開展產前分子遺傳學檢查，將有助于早期診斷和治療。
六、典型病例
患者，男，16歲，江西人，因“發現陰莖短小14年”就診?；純杭议L14年前發現患兒陰莖短小，在當地醫院診治，體檢發現“睪丸未下降”，于2002年在當地行“睪丸下降術”，余未予特殊診治，隨年齡增長陰莖及睪丸無明顯增大，無頭暈、頭疼、視物模糊?；純簩ο阄恫幻舾校荒苈劶疤貏e明顯的刺激性氣味。于2014年7月來我院門診診治，行HCG試驗，試驗前睪酮0.03ng/mL、雙氫睪酮354.64pg/mL，用藥后睪酮0.28ng/mL、雙氫睪酮243.65pg/mL。體格檢查：血壓：114/75 mmHg;身高：173 cm;體重：55.2 kg;心率88次／分，心律齊，心音有力，未聞及明顯雜音。腹部體檢無殊，巴氏征陰性；雙側睪丸降至陰囊，右側睪丸約1.0 mL，左側睪丸約0.5 mL，質韌。陰莖長度4 cm，周長2 cm，包皮稍長，龜頭暴露尚可，稍紅，未見明顯滲出，陰毛PH2期>（見圖1、圖2）。視覺、聽覺無明顯異常，對香味不敏感，嗅覺初篩無明顯異常。行LHRH激發，LH峰值1.61 mLU/mL、FSH峰值3.92 mIU/mL，基因測序結果顯示KAL1基因大片段缺失；確診為Kallmann綜合征，戈那瑞林（LHRH）泵注脈沖式皮下給藥治療(見圖3)；
患兒睪丸增大，陰莖增粗；第二性征發育逐漸顯著。
