探討腸道菌群在急性胰腺炎發生和治療中的作用。腸道菌群是人體最大的微生態系統，與各種系統疾病有關。急性胰腺炎是臨床上常見的急危重癥之一，其發生的致病因素多種多樣，如酒精、感染、梗阻和腸道微生態因素等。腸道菌群失調可能在急性胰腺炎的發病機制中發揮重要作用并影響預后，包括腸道菌群結構紊亂和細菌易位。還可影響宿主代謝，增加有毒代謝物的產生，影響急性胰腺炎的治療。益生菌是活的微生物，足量使用時能給宿主帶來健康益處，能有效刺激機體正常菌群的生長繁殖，抑制病原菌的過度生長，益生菌對腸道屏障有保護作用。
腸道菌群與急性胰腺炎
腸道菌群
人體腸道內棲息著500多種細菌，數量高達100萬億，重約1271克。人體內常見的腸道細菌主要由9門組成，其中0.1%為以腸桿菌為主的兼性厭氧菌，99.9%為以芽孢桿菌和雙歧桿菌為主的專性厭氧菌。人體腸道內有1500多種細菌，由50多個綱組成，其中以厚壁菌門最多，擬桿菌門次之；其他常見物種包括變形菌門和放線菌門、梭桿菌門和疣微菌門。腸道菌群具有動態、數量多、種類多、復雜性高等特點。腸道菌群包括有益菌、中間菌或條件致病菌和有害菌。三者之間的相互依賴和對抗，維持平衡穩定的腸道環境是臨床治療的重點。腸道菌群具有以下生理功能：（I）它通過充當宿主的屏障來提供保護作用。具體而言，菌落新生后，可防止有害病原菌在腸道內定殖，預防和防御外來感染；（二）促進腸道蠕動，助消化，促進人體對營養物質的吸收；（三）腸道細菌可產生酶，如β-葡萄糖醛酸酶、硫酸酯酶等，有助于內源性蛋白質的代謝，可被宿主間接或直接利用；(IV) 特定的細菌，如雙歧桿菌和乳酸桿菌，可以清除自由基，起到抗衰老的作用；(V) 某些腸道菌群，例如厭氧棒狀桿菌，可以激活體內的免疫細胞。人體腸道屏障系統包括腸道菌群、腸黏膜免疫系統和腸黏膜上皮細胞。腸道菌群的穩定性取決于腸道屏障功能的存在。在腸道屏障功能完好的情況下，通常可以阻止腸道細菌向腸外遷移；然而，屏障功能的損害會導致腸道細菌從腸道遷移到腸道的其他部位，甚至遷移到腸道外。
急性胰腺炎
根據患者臨床癥狀的嚴重程度，急性胰腺炎可分為以水腫為主要表現的輕度急性胰腺炎和以出血性壞死為主要表現的重癥急性胰腺炎(SAP)。SAP 是一種常見的外科急癥，起病快、進展快、嚴重程度高，通常表現為全身炎癥反應和胰腺壞死。隨著各種治療方案和監測措施的完善，急性胰腺炎的治療取得了進展；然而，SAP 的死亡率仍為 10-30%。AP的常見原因有：（一）酒精，大量飲酒會導致胰管壓力突然升高，促使胰酶大量分泌，導致胰酶進入間質胰腺炎，引起急性胰腺炎。（二）感染，各種細菌、病毒通過血液或淋巴液進入胰腺組織，可引起急性胰腺炎。（三）梗阻，下膽管梗阻可導致膽管內壓力升高，使膽汁回流到胰管，導致胰泡破裂，引起胰腺炎。（四）腸道微生態因素，腸道是人體最大的免疫器官，一旦其微生物的動態平衡被破壞，繼發炎癥反應，因此SAP 患者死亡的主要原因是感染引起的全身炎癥反應，進而導致全身炎癥反應綜合征（SIRS）和多器官功能衰竭或多器官功能障礙綜合征（MODS），最明顯的是繼發于繼發性胰腺壞死伴感染。
腸道菌群與急性胰腺炎的關系
急性胰腺炎病程中的炎癥反應可導致腸道菌群紊亂、細菌易位和腸道屏障功能受損，它們被認為在胰腺壞死和胰周感染等 AP 并發癥的發展中起重要作用 。腸道菌群參與腸道屏障的構建。在急性胰腺炎中，腸道菌群和腸道屏障相互影響，參與疾病進展。本綜述總結AP發生、發展和治療過程中腸道菌群的變化，揭示腸道功能障礙在AP發生過程中的作用機制，總結益生菌的治療作用，最終為AP的治療提供可能的策略。
討論
腸道菌群對急性胰腺炎發病機制的影響
多項研究表明，腸道菌群在急性胰腺炎的發生發展過程中起著重要的調控作用。例如，李等人利用核糖核酸相關分子技術檢測急性胰腺炎患者外周血，發現68.9%的急性胰腺炎患者外周血可檢測到腸道細菌脫氧核糖核酸表達，細菌檢出率與患者病情的嚴重程度成正比。研究 表明，在外周血中可檢測到的腸道致病菌主要包括大腸桿菌、腸球菌、腸桿菌、不動桿菌、福氏志賀菌和凝結芽孢桿菌。大腸埃希菌、腸球菌和腸桿菌科是急性胰腺炎引起的繼發性腸道感染的主要病原菌。譚等人發現急性胰腺炎患者白細胞介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子α等炎癥因子水平與腸道中腸桿菌、腸球菌的含量呈正相關，與腸道中的腸球菌含量呈負相關。與雙歧桿菌的含量相關，表明在急性胰腺炎的發展過程中，胃腸道的生態失調會導致 SIRS 的嚴重程度增加。奎格利等人檢查了 SAP 患者腸道菌群的分類，發現比例失衡，表現為以大腸桿菌為主的腸道需氧菌比例增加，而雙歧桿菌等厭氧菌的生長受到抑制，這些細菌數量有所減少。有人提出腸道有益菌群可誘導潘氏細胞分泌細菌素，增強非特異性和特異性免疫球蛋白 A 的分泌 ，提高腸道免疫功能，保護腸黏膜屏障。正常的腸黏膜屏障由機械屏障、化學屏障、免疫屏障和生物屏障組成。機械屏障是最重要的腸黏膜屏障，由完整的腸黏膜上皮結構相互緊密連接而成。研究表明，腸道微生物群可以通過影響腸上皮細胞再生、腸道通透性、腸道抗菌肽釋放和腸粘膜層來調節腸粘膜屏障功能。發現急性胰腺炎合并腸道細菌感染患者內毒素水平升高，腹內高壓和腹腔室綜合征的發生率較高，導致多器官功能障礙。在嚴重的情況下，這種情況可能會危及生命，如果不及時治療可能會導致死亡。此外，SAP治療中常用的禁食、胃腸減壓等治療措施，以及因血容量減少引起的微循環障礙，可導致腸道缺血、缺氧，腸道動力減弱，影響正常排除有害物質。物質和致病菌群，進而導致腸道菌群失調。治療過程中同時采用大量補液策略會導致腸道再灌注，導致腸壁細胞功能障礙、腸道通透性增加、腸道屏障功能降低、腸道微生態平衡被破壞。這會導致 SAP 患者腸道生態失調和易位、內毒素釋放增加和炎癥反應增加。長期禁食和胃腸減壓治療也會導致腸黏膜上皮營養缺乏，包括能量補充和谷氨酰胺缺乏，導致腸黏膜上皮萎縮甚至凋亡，進而導致腸黏膜上皮變薄。腸絨毛，進一步增加腸黏膜通透性，使腸黏膜屏障更容易受到腸道菌群遷移的影響，加劇 SAP 患者的炎癥反應和感染。同樣，在禁食或全腸外營養的患者中，胃酸、膽汁、溶菌酶等化學消化物的減少，不僅會導致腸道化學屏障的破壞，還會削弱化學殺菌作用，因此促進病原菌的優勢繁殖。在胰腺炎的治療過程中，常使用廣譜抗生素來控制感染，導致腸道正常菌群受到抑制。由于缺乏正常菌群的抑制作用，腸道內的真菌和耐藥病原菌更容易繁殖。菌群種類和比例的失衡，擾亂了腸道的環境微生態平衡。此外，腸道內的細菌更容易通過膽管或胰管逆行感染腹膜腔，甚至通過腸道屏障系統逆行感染腸外。因此，維持腸道屏障的穩定性和功能也是 SAP 治療的重要環節。
腸道菌群對急性胰腺炎治療的影響
SAP 患者經常預防性使用抗生素，以抑制有害腸道細菌的過度生長，控制腸道菌群失衡，并防止繼發性 SAP 感染引起的并發癥。然而，近年來，多項臨床研究和薈萃分析表明，預防性使用抗生素并不能降低感染風險。相反，也有研究表明，長期使用抗生素導致耐藥菌和真菌感染。幾項隨機對照研究表明，益生菌可有效治療多種胃腸道疾病。這些研究聲稱，應用益生菌可以糾正腸道微生態失衡，維持腸道屏障功能，從而減少內源性感染，達到治療胃腸道疾病的目的。然而，關于使用益生菌治療急性胰腺炎仍存在一些爭議。
益生菌及其作用機制
世界衛生組織將益生菌定義為能夠為宿主帶來健康益處的活微生物。大量的實驗證據支持益生菌的健康益處。目前臨床上常用的益生菌有雙歧桿菌、乳酸菌、鏈球菌、大腸桿菌、乳酸乳球菌和部分腸球菌；唯一的非致病性布拉氏酵母是使用的酵母。在臨床上，這些不同類型的益生菌被廣泛用于治療腸易激綜合征、炎癥性腸病、急性感染性腹瀉和其他胃腸系統疾病的患者；然而，它們在急性胰腺炎治療中的應用還比較少見。抗生素是我們用來抑制細菌、病毒和寄生蟲的藥物。但抗生素會抑制致病細菌和有益菌群。而抗生素作為藥物進入人體后，具有治療作用，也會引起很多不良反應。最明顯的是細菌耐藥性的增加。而益生菌的攝入，則不需要考慮耐藥問題，基本沒有副作用。已發現益生菌可以抑制有害腸道菌群的過度生長，同時還可以修復保護性腸道屏障并刺激抗炎因子的產生，可用于治療疾病。關于實現這一目標的主要機制，研究表明：（一）益生菌與有害菌群有競爭作用，抑制病原菌的生長。此外，益生菌產生的生物活性物質可以抑制或殺死病原菌，從而調節腸道菌群的平衡。益生菌代謝產生的有機酸可以降低患者腸道的氫勢，削弱病原菌的活力，減少毒素的釋放。（二）益生菌刺激腸黏膜分泌粘蛋白，抑制病原菌與腸上皮的結合，減少它們通過腸壁進入外周器官的通道；（三）益生菌促進谷胱甘肽的生物合成，改善腸黏膜屏障功能障礙，降低氧化應激，降低回腸黏膜通透性和細胞凋亡水平，從而抑制腸道細菌遷移；(四) 益生菌多種方式影響免疫細胞的功能（例如，通過調節促炎和抗炎細胞因子的產生）。
益生菌在急性胰腺炎動物模型中的應用
近年來，一些動物研究表明，益生菌對 SAP 的治療有效。對 SAP 動物模型進行的益生菌治療研究的薈萃分析表明，益生菌可降低感染并發癥的發生率，改善胰腺組織學評分，并降低 SAP 大鼠的死亡率 。此外，van Minnen等人發現益生菌可以減少十二指腸中潛在致病菌的過度生長，從而減少腸道細菌從包括胰腺在內的腸腔中遷移出來，從而減少感染并發癥和 SAP 導致的死亡率。
臨床試驗中使用的益生菌
Oláh等人進行的隨機臨床試驗的結果表明，與對照組相比，接受益生菌治療的實驗組 SAP 患者繼發性并發癥發生率較低，住院時間較短，并且不太可能需要手術。然而，在歐洲的一項多中心、大樣本、隨機、雙盲對照臨床試驗中，卻得出了相反的結論。Besselink等人這項隨機對照試驗檢查296 名 SAP 患者，這些患者被隨機分配到對照組（144 例）或益生菌治療組（152 例）。除了常規治療外，兩組均被規定劑量的多品種益生菌或安慰劑（每天兩次，持續 28 天）。然后檢查患者出院后90天內感染并發癥的發生率。然而，未發現益生菌治療組患者預防性應用后感染并發癥的發生率降低；相反，發現死亡風險增加。
益生菌治療的安全性
目前，使用益生菌治療SAP有一定的安全性。科贊帕西等人認為應用益生菌的理論風險包括毒性、代謝作用、免疫作用、抗性基因的轉導和腸道易位。然而，已報道的益生菌治療并發癥很少見，通常僅發生在危重患者、免疫功能低下患者、早產兒和器官移植受者身上。事實上，大多數研究表明益生菌是安全且耐受性良好的。急性胰腺炎(尤其是SAP)是臨床常見的急性危重癥。其特點是起病急、進展快、危險高、預后差、死亡率高。適當和有效的治療策略是減少并發癥和改善患者預后的關鍵。大量研究證實，急性胰腺炎的發生、發展和預測與腸道菌群失調和細菌易位密切相關。由于腸道微生態系統是人體最大的微生態系統，當其失衡時，會影響宿主的代謝及其有毒產物的代謝。此時很容易誘發SIRS(包括急性胰腺炎)。從現有的益生菌治療的動物研究和臨床應用試驗結果來看，益生菌治療是一把雙刃劍。未來需要進行更多的研究，包括多中心、大規模、高質量、雙盲隨機對照研究，對實驗設計和樣本量有更高的要求。對急性胰腺炎的病因和影像學因素分層分析，以減少選擇偏倚。益生菌治療中使用的益生菌的具體種類、治療時間、治療劑量、個體患者差異和人為干擾因素也應加以檢查。綜上所述，到目前為止，益生菌在急性胰腺炎治療中的作用尚未達成共識；因此，需要進行進一步的研究。
---Ann Palliat Med. 2021 Mar;10(3):3445-3451. doi: 10.21037/apm-21-429.
