阿爾茨海默病（AD）是老年人口中導致癡呆的最常見原因，病理上以大腦中β淀粉樣蛋白（Aβ）的錯誤折疊、寡聚化和沉積為主要特征[1]。
盡管幾十年來科學家們鍥而不舍地對AD的發病機制進行探索，但遺憾的是目前治療AD的方法很有限，而預防和清除腦內沉積的Aβ聚集體被認為是治療AD的最有前途的策略之一。
2014年，《自然·醫學》雜志刊登了斯坦福大學醫學院神經科學教授Tony Wyss-Coray團隊的研究成果，他們發現，將年輕小鼠的血液注射到年老小鼠體內，可以改善年老小鼠的記憶力和學習能力[2]，展現了換血治療改善認知功能的潛力。
近日，來自德克薩斯大學休斯頓健康科學中心的Claudio Soto教授和Akihiko Urayama教授團隊在轉基因AD小鼠模型（Tg2576）中發現，通過將Tg2576小鼠的血液替換為具有相同遺傳背景的野生型小鼠的血液，Tg2576小鼠大腦中淀粉樣斑塊的形成顯著減少了40%-80%。
更重要的是，Tg2576小鼠空間記憶能力也得到了明顯改善。這一發現將為AD的治療開辟一種新的策略，相關成果發表于著名雜志《分子精神病學》上[3]。
大腦中Aβ水平受到嚴格的調控，而AD患者大腦中Aβ清除率較正常人下降25-30%，提示Aβ清除機制受損在AD的發生發展中可能起著至關重要的作用[4]。
有意思的是，單體和寡聚體Aβ均可雙向跨越血腦屏障[5]，外周循環中的Aβ和大腦中沉積的Aβ之間存在緊密的關系[6]，并保持動態平衡，血漿中Aβ的減少會導致大腦中Aβ快速外流[7, 8]。
在以上研究的基礎上，早在2017年，陸軍軍醫大學的王延江教授團隊就報道了將轉基因AD小鼠（APPswe/PS1dE9雙轉基因模型，可表達突變的人類早老素1和淀粉樣前體蛋白）與野生型小鼠異種共生，即通過手術將兩只小鼠的循環系統進行連接、使血液可進行交換，野生型小鼠腦內出現明顯的淀粉樣蛋白沉積，首次揭示了血源性Aβ可以進入大腦，形成與Aβ相關的病理改變，并導致神經元功能障礙[9]。
緊接著，多個研究報道了將含有Aβ聚合體的腦勻漿[10]或已有明顯Aβ沉積的老年動物的全血或血漿[11]直接從靜脈注射到健康動物體內，可促進動物出現腦淀粉樣血管病以及加速大腦淀粉樣變性。這些研究表明了循環中的Aβ也可導致AD的發生發展。
根據以上研究結果，科學家們自然地想到，既然外周循環和大腦中的Aβ之間保持動態平衡，那么能否通過血液交換使血液循環中Aβ減少，從而使腦內Aβ進入循環，減少腦內Aβ沉積來治療或改善AD呢？
帶著以上問題，Claudio Soto教授和Akihiko Urayama教授團隊對表達人突變淀粉樣前體蛋白（APP）的轉基因小鼠（Tg2576）進行在3月齡時開始血液置換，每次置換1.8–2.4 mL，約占到小鼠總體血液的40%到60%，置換的血液來自相同背景的野生型小鼠，每月1次，連續10個月，在第13個月對小鼠大腦進行檢測。
結果發現，假手術組（抽自體血回輸）和未治療組Tg2576小鼠大腦皮層和海馬區都觀察到豐富的大腦淀粉樣斑塊，而在換血Tg2576小鼠中只觀察到少量和小的斑塊，大腦皮層和海馬區斑塊數量分別減少了50.0%和64.2%、斑塊面積分別減少了75.6%和75.9%。
這些發現表明，血液置換有效地減少了Tg2576小鼠大腦淀粉樣斑塊的形成。
血液置換有效地減少了Tg2576小鼠大腦淀粉樣斑塊的形成
為了進一步研究血液置換是否可改善AD小鼠的空間記憶功能，研究人員對小鼠進行了巴恩斯迷宮實驗，結果顯示，無論是短期記憶還是長期記憶，與假手術組或未治療組Tg2576小鼠相比，換血組小鼠均有顯著更好的表現，達到了野生型小鼠的記憶水平，表明了血液置換可改善Tg2576小鼠的空間記憶能力，甚至可達到野生型小鼠的水平。
血液置換可改善Tg2576小鼠的空間記憶能力
為了研究血液置換治療是否可持續減少大腦淀粉樣蛋白的沉積，研究人員將血液置換治療的時間延長了4個月。
結果不出所料，相比于假手術組和未治療組Tg2576小鼠，連續接受14個月血液置換治療的Tg2576大腦淀粉樣斑塊負擔顯著更少，表明了血液置換治療可持續減少Tg2576小鼠的腦內淀粉樣斑塊形成。
血液置換治療可持續減少Tg2576小鼠的腦內淀粉樣斑塊形成
研究人員還通過比較不同組小鼠在13和17月齡時觀察到的淀粉樣蛋白負荷，進而估算出斑塊的生長速度。
在整個研究期間，血液置換治療對降低大腦皮層和海馬區的斑塊負擔有顯著效果，換血組Tg2576小鼠大腦皮層（0.075%/月）和海馬區（0.037%/月）斑塊生長速度明顯低于假手術組（皮層和海馬區分別為0.158%/月和0.214%/月），表明血液置換不僅可減少Aβ聚集體的沉積，而且還降低了斑塊的生長速度。
對于血液置換可導致大腦淀粉樣斑塊顯著減少，一種可能的解釋是，這一過程改變了大腦和血液中Aβ池之間的動態平衡，而13月齡時換血組Tg2576小鼠大腦中的可溶性Aβ減少這一結果也支持這一假設。
為了進一步研究這一問題，研究人員對5月齡（腦淀粉樣變性發病前）和13月齡（腦淀粉樣變性發病后）Tg2576小鼠在血液置換治療后不同時間點的血漿Aβ水平進行了檢測。
研究結果顯示，無論是5月齡的小鼠還是13月齡的小鼠，血漿Aβ濃度在治療后1小時開始升高，并在血液置換完成后3至6小時達到峰值，此時，血漿中Aβ濃度較基礎水平升高2-3倍，直至治療后3天恢復至基礎水平。
雖然血液置換后血漿Aβ濃度升高的機制尚不清楚，但考慮到血液置換降低了大腦中Aβ的水平，研究人員推測Aβ從大腦到血液的重新分布可能就是導致血液置換可有效治療AD的原因。
最后，研究人員還嘗試對已發展為AD的老齡Tg2576小鼠進行血液置換治療（13月齡時開始血液置換，直至17月齡），觀察血液置換對老年Tg2576小鼠大腦淀粉樣斑塊和空間記憶功能的影響。
研究結果顯示，即使是已發展為AD的老齡Tg2576小鼠，血液置換對于減少腦內淀粉樣斑塊負荷和改善空間記憶功能同樣有十分明顯的效果。這一結果十分有意義，因為這一治療場景更符合臨床實際情況，臨床中病人也往往是在已發展為AD或大腦中淀粉樣斑塊已大量形成后開始進行治療。
總的來說，本研究發現了血液置換治療可顯著降低老年Tg2576小鼠的大腦淀粉樣斑塊負荷，從而改善其空間記憶能力，為建立以外周循環為靶點的治療提供了堅實基礎。
盡管在臨床治療中，定期全血置換不太現實，但臨床上或可通過血漿置換和血液透析來達到“清理”血液中的Aβ聚集體的效果。尤其是血液透析，其使用較為方便，若能在臨床試驗中進一步證實通過血液透析去除血液中Aβ可改善AD癥狀，那將是劃時代的治療革命。
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