《British Journal of Neurosurgery》雜志2021年4月27日在線發(fā)表上海藍(lán)十字醫(yī)院的Li Yuhan, Wu Zhiqun, Tian Jihui,撰寫的《垂體腺瘤Ki-67標(biāo)記指數(shù)和Knosp分級(jí)。Ki-67 labeling index and Knosp classification of pituitary adenomas》（doi: 10.1080/02688697.2021.1884186. ）。
垂體瘤的分類經(jīng)常更新，以基于當(dāng)前的知識(shí)優(yōu)化指導(dǎo)臨床治療。迄今為止，世界衛(wèi)生組織定期舉行專家審查共識(shí)會(huì)議，并公布結(jié)果。這些建議中包括更具進(jìn)襲擊性（aggressive）的行為，高Ki-67指數(shù)(>3%)垂體。高Knosp分級(jí)(>3)與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。我們報(bào)道功能性垂體腺瘤和無功能性垂體腺瘤的Ki-67標(biāo)記指數(shù)與Knosp分級(jí)呈反比關(guān)系(功能性垂體腺瘤的Spearman相關(guān)系數(shù)r= -0.59, p <0.001;無功能垂體腺瘤的r = 0.367, p<0 .01 n = 168)，并提示這是由于早期診斷和治療后，它們有了進(jìn)襲性和復(fù)發(fā)。對(duì)Ki-67標(biāo)記指數(shù)與垂體腺瘤Knosp分類的相關(guān)性作分析文獻(xiàn)的較少。我們的研究顯示，它們?cè)诠δ苄源贵w腺瘤中呈負(fù)相關(guān)，在無功能性垂體腺瘤中呈正相關(guān)。
世界衛(wèi)生組織最近發(fā)布了2017年垂體腺瘤分類。他們強(qiáng)調(diào)，Ki-67指數(shù)高的垂體腺瘤(>3%)可能與腫瘤進(jìn)襲性行為有關(guān)。使用識(shí)別細(xì)胞周期特異性抗原Ki-67的MIB-1單克隆抗體的MIB-1標(biāo)記指數(shù)，與增長(zhǎng)的生長(zhǎng)速度和侵襲性生長(zhǎng)相關(guān)。雖然大多數(shù)垂體腺瘤(PAs)被認(rèn)為是良性腫瘤，但人們已經(jīng)努力建立單個(gè)腫瘤的臨床行為，重點(diǎn)是預(yù)測(cè)那些可能表現(xiàn)得更具有進(jìn)襲性的腫瘤。在這里，世界衛(wèi)生組織建議定義高風(fēng)險(xiǎn)垂體腺瘤（PAs）: Ki-67標(biāo)記指數(shù)高、復(fù)發(fā)頻繁、對(duì)常規(guī)治療或替莫唑胺耐藥、生長(zhǎng)迅速、侵襲頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇段。Knosp分型對(duì)接近頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇段的腫瘤進(jìn)行了分類，從而用來量化其對(duì)海綿竇的侵襲程度。3級(jí)和4級(jí)垂體腫瘤被認(rèn)為具有侵襲性。對(duì)海綿竇的侵襲是不完全切除最常見的原因，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率較高。因此，高Knosp級(jí)(>3)垂體腫瘤有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中，Knosp分級(jí)為0、1、2級(jí)的為低級(jí)別侵襲性垂體腺瘤，分級(jí)為3、4級(jí)的為高級(jí)別侵襲性腺瘤。本研究旨在探討垂體腺瘤Ki-67標(biāo)記指數(shù)與Knosp分級(jí)之間的關(guān)系。
回顧性分析2015年1月至2019年2月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院鞍區(qū)垂體腺瘤手術(shù)患者247例記錄。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)接受內(nèi)鏡下鼻內(nèi)切除術(shù)；(2)分別通過激素檢測(cè)和組織病理學(xué)檢查確認(rèn)每個(gè)腫瘤的功能狀態(tài)和診斷；(3)術(shù)前術(shù)后垂體磁共振成像(MRI)，從外院獲得的磁共振被排除；(4)術(shù)前術(shù)后泌乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、生長(zhǎng)激素(GH)、促甲狀腺激素(TSH)、下午4時(shí)和早上8時(shí)皮質(zhì)醇(COR)的數(shù)據(jù)；和5)3個(gè)月,6個(gè)月及之后每年門診隨訪的1.5 T (MRI)上的術(shù)后垂體MRI表現(xiàn)。
247例垂體腺瘤(表1)被分成四個(gè)重疊組(表3)。首先,根據(jù)不同的組合ki - 67標(biāo)記指數(shù)和Knosp評(píng)級(jí):第1組、Ki-67<63%;第2組，Ki-67>3%;其次，第3組和第4組分別由不同類型的PAs組成:臨床無功能垂體腺瘤(NFPA)和臨床功能性垂體腺瘤(FPAs)。
PAs分為臨床NFPA和臨床分泌PRL-、ACTH-、GH-或促甲狀腺激素的腺瘤(表2)。術(shù)后隨訪期間出現(xiàn)激素水平異常的，且需要藥物治療的患者，分類為復(fù)發(fā)患者。術(shù)后持續(xù)或復(fù)發(fā)的疾病定義為血漿皮質(zhì)醇或尿游離皮質(zhì)醇升高、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1升高、口服糖耐量試驗(yàn)中生長(zhǎng)激素抑制不足或隨機(jī)生長(zhǎng)激素>1.0 ng/ml;PRL升高，游離甲狀腺素(T4)和TSH水平升高，術(shù)后復(fù)查放射影像學(xué)證實(shí)殘留腫瘤。根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)情況，在4周、3個(gè)月、6個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行測(cè)量，每年至少一次。
所有的外科手術(shù)都是由相同的四位神經(jīng)外科醫(yī)生完成，他們?cè)谶@段時(shí)間內(nèi)所作是經(jīng)驗(yàn)豐富的例行手術(shù)。全麻誘導(dǎo)后，所有患者都采用標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡(Storz，德國(guó))經(jīng)蝶顯微手術(shù)技術(shù)。進(jìn)入時(shí)，通常選擇右鼻孔，除非這個(gè)通道非常狹窄。用鈍性刮匙切除腺瘤。腺瘤切除后，用臨時(shí)放置SpongostanVR止血，必要時(shí)使用SurgifloVR (Johnson &Johnson Medical NV, Zaventem，比利時(shí))或FloSeal (Baxter Healthcare Corporation, LA, USA)。用人工硬腦膜閉合硬腦膜(北京TianXinFu醫(yī)療器械有限公司)，在某些情況下用自體脂肪重建鞍底。鼻中隔重新復(fù)位，用鼻腔填充物固定12-24小時(shí)。如發(fā)現(xiàn)腦脊液漏，則采用自體脂肪移植。此外，鼻漏和尿崩癥(DI)是常見的并發(fā)癥。
診斷依據(jù)術(shù)后病理及免疫組化分析。切片采用蘇木精和伊紅方法常規(guī)染色，進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)估。針對(duì)以下的一種抗體使用每個(gè)腫瘤的額外的石蠟切片進(jìn)行免疫染色垂體激素來診斷分泌PRL-， ACTH-， GH-或TSH的腺瘤。
Knosp分級(jí)是根據(jù)腫瘤侵襲內(nèi)側(cè)或外側(cè)頸動(dòng)脈線進(jìn)行海綿竇侵襲分級(jí)(圖1)。由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生對(duì)術(shù)前和術(shù)后垂體MRI進(jìn)行分級(jí)。
Ki-67的表達(dá)水平與性別、年齡無顯著相關(guān)性。在Ki-67標(biāo)記指數(shù)和功能性垂體腺瘤和無功能性垂體腺瘤的Knosp分級(jí)三組中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(功能性垂體腺瘤的Spearman相關(guān)系數(shù)r=-0.59, p<0.001 n=75和無功能垂體腺瘤d的r=0.367,<0.01 n=168），Ki-67標(biāo)記指數(shù)>3% r=0.35,p<0.01 n=56(表3)。
Ki-67在世界衛(wèi)生組織垂體腺瘤分類中被認(rèn)為是進(jìn)襲性腫瘤行為的生物標(biāo)志物。在垂體腺瘤中，增殖率的增加似乎與更具進(jìn)襲性的行為有關(guān)，而在非侵襲性腫瘤中觀察到低的增殖率。一些研究關(guān)注p53和Ki-67標(biāo)記物同時(shí)表達(dá)與垂體腺瘤侵襲性和進(jìn)襲性以及腫瘤進(jìn)展和/或復(fù)發(fā)的關(guān)系。Thapar等報(bào)道分泌激素腺瘤的Ki-67平均標(biāo)記指數(shù)(3.25%)顯著高于無功能腺瘤(2.06%)。其他關(guān)注泌乳素瘤的病例系列研究表明，Ki-67指數(shù)越高，泌乳素水平越高，巨泌乳素瘤越大。2010年，Pawlikowski等提出多激素腺瘤特別是分泌ACTH的腫瘤的Ki-67指數(shù)高于單激素腫瘤。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)ACTH腺瘤中Ki-67指數(shù)較高。在分泌促性腺激素和零細(xì)胞腺瘤的情況下，其他研究顯示Ki-67增殖標(biāo)志物水平較低。一項(xiàng)對(duì)相對(duì)較少的垂體癌樣本進(jìn)行的研究得出結(jié)論，原發(fā)性腫瘤的平均Ki-67指數(shù)為2.6%，轉(zhuǎn)移性腫瘤為11%。1991年，Kitz等展示侵襲性腺瘤的Ki-67明顯高于非侵襲性腺瘤。Mastronardi等報(bào)道在功能性腫瘤，特別是在ACTH腺瘤，中Ki-67指數(shù)高于無功能性腫瘤的。Honegger等的結(jié)論是Ki-67抗原的表達(dá)與垂體腺瘤的生長(zhǎng)速度正相關(guān)，而侵襲行為與Ki-67抗原無關(guān)。Chang等認(rèn)為海綿竇侵襲是較強(qiáng)的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因素，但建議在術(shù)后輔助放療中采取過激的醫(yī)療。在多變量分析中，性別和腫瘤的鞍旁延伸是持續(xù)性疾病的最佳預(yù)測(cè)因素。
我們使用Ki-67標(biāo)記指數(shù)和Knosp分類分析垂體腺瘤的增殖率和侵襲行為之間的關(guān)系。首先，利用Kolmogorov-Smirnov對(duì)我們的數(shù)據(jù)進(jìn)行檢驗(yàn)，p-值 =0.001表明我們的數(shù)據(jù)不是正態(tài)分布。其次，記錄Spearman相關(guān)系數(shù)，p值為0.067,r為0.113(表1)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后，我們將247例患者分為4組(表3)。
接下來，我們將2組(Ki67指數(shù)>3%)分為2個(gè)亞組，亞組1， Ki67>3,Knosp<3;和亞組2， Ki67>3，Knosp>3(表4)。
記錄Spearman相關(guān)系數(shù)，得出結(jié)論p值為.028,r為0.324(亞組2)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生長(zhǎng)速率的增加可能與侵襲性生長(zhǎng)呈正相關(guān)。高Ki - 67增殖指數(shù)可能是侵襲性腫瘤的預(yù)測(cè)指標(biāo)。然后分別對(duì)NFPA 和FPAs的Ki-67標(biāo)記指數(shù)和Knosp分類進(jìn)行分析。
無功能性垂體腺瘤
無功能垂體腺瘤患者就醫(yī)的一個(gè)主要原因是:有受壓迫癥狀。無功能垂體腺瘤的最初癥狀可能是有局灶性神經(jīng)病癥狀前的頭痛。保守治療是治療首選，MRI隨訪3或6個(gè)月，并根據(jù)癥狀每年繼續(xù)。無功能性垂體腺瘤生長(zhǎng)的時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)。因此，保守治療可降低伴有海綿竇侵犯的無功能垂體腺瘤的大體全切除率。當(dāng)無功能垂體腫瘤大到足以引起視器官受壓等癥狀時(shí)，典型的導(dǎo)致雙顳偏盲的患者會(huì)意識(shí)到尋求醫(yī)療建議。無功能垂體腫瘤的患者往往較晚就醫(yī)，因?yàn)樗鼈兺ǔＪ橇夹缘模L(zhǎng)緩慢，在出現(xiàn)壓迫癥狀之前可能需要很多年。無功能垂體腺瘤的癥狀逐漸發(fā)展可能會(huì)延遲診斷直到它們是侵襲性的。然而，一些NFPA由于體積小而無壓迫癥狀而未被診斷。影響無功能垂體腺瘤大小的因素很多，細(xì)胞增殖是其中之一。高增殖率的細(xì)胞可促進(jìn)有壓迫癥狀的NFPA的生長(zhǎng)。Ki-67標(biāo)記指數(shù)與Knosp分級(jí)在無功能垂體腺瘤中呈正相關(guān)。患者也可能經(jīng)歷繼發(fā)于正常垂體受壓迫的垂體功能低下。相反，分泌激素性腺瘤患者會(huì)有明顯的癥狀，如閉經(jīng)，促使其尋求醫(yī)療服務(wù)，并盡快得到診斷。
分泌激素的腺瘤
激素分泌腺瘤患者求醫(yī)主要有兩個(gè)原因:第一，激素癥狀，如閉經(jīng)-溢乳綜合征和/或肢端肥大癥。第二，壓迫性癥狀，如垂體功能低下、視野損害和/或眼肌麻痹。在這種情況下，像卡麥角林和溴隱汀這樣的多巴胺激動(dòng)劑是很好的一線治療方法，可以逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致閉經(jīng)的血清泌乳素的增加。分泌激素的腺瘤在臨床上可能比所切除無功能垂體腫瘤更小。因?yàn)榧に匕Y狀比壓迫癥狀更早被發(fā)現(xiàn)，所以沒有足夠的時(shí)間讓分泌激素的腺瘤如無功能垂體腺瘤生長(zhǎng)，導(dǎo)致后者的Knosp平均評(píng)分更高。而不是通常認(rèn)為，FPAs不能長(zhǎng)到足夠大產(chǎn)生壓縮癥狀。在臨床上，在壓迫癥狀出現(xiàn)之前，激素癥狀較早出現(xiàn)。比如閉經(jīng)，健康的女性每個(gè)月都有規(guī)律的月經(jīng)。一旦連續(xù)兩個(gè)月沒有來月經(jīng)，大部分人都會(huì)去就醫(yī)。與有壓迫癥狀的相比，FPAs沒有足夠的時(shí)間生長(zhǎng)到足夠大而產(chǎn)生壓迫癥狀。其他的FPAs也是一樣。這可能說明我們的研究顯示功能性垂體腺瘤中Ki-67標(biāo)記指數(shù)與Knosp分類呈負(fù)相關(guān)。然而，我們的樣本量相對(duì)較小，減少了我們的統(tǒng)計(jì)分析的力量來完全支持這一結(jié)論。這一明顯的悖論將是未來研究的一個(gè)重要課題。
因此，我們認(rèn)為激素分泌腺瘤的Ki-67標(biāo)記指數(shù)越高，癥狀越明顯，治療會(huì)越早，說明分泌激素的腺瘤的Ki-67標(biāo)記指數(shù)與Knosp分類呈負(fù)相關(guān)。然而，WHO分類法并沒有提供組織病理學(xué)結(jié)果和腫瘤臨床行為之間的準(zhǔn)確聯(lián)系。在大多數(shù)已發(fā)表的研究中，Ki-67增殖指數(shù)與激素水平、腫瘤大小和侵襲程度相關(guān)。Ki-67抗原在不同類型的垂體腺瘤中有不同的表達(dá)，提示垂體激素與這些腺瘤的增殖潛能有關(guān)。Balinis?teanu提供了較高的Ki- 67值與分泌PRL的垂體腺瘤相關(guān)的證據(jù)，主要是泌乳素瘤和混合分泌GH/ PRL腺瘤。Ki-67標(biāo)記指數(shù)在泌乳素瘤中最高。此外，其他有關(guān)泌乳素瘤的研究表明，Ki-67指數(shù)越高，泌乳素水平越高，巨催乳素瘤越大。
由于我們的局限性，我們分成四組:(1)Ki-67標(biāo)記指數(shù)>3%的泌乳素瘤;(2) Ki-67標(biāo)記指數(shù)<3%的泌乳素瘤;(3)Ki-67標(biāo)記指數(shù)>3%的生長(zhǎng)激素腺瘤;(4)Ki-67標(biāo)記指數(shù)<3%的生長(zhǎng)激素腺瘤。對(duì)有不同Ki-67標(biāo)記指數(shù)的同一類型分泌激素的腺瘤的血清激素水平進(jìn)行方差分析。我們觀察到的差異沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ki-67增殖指數(shù)的增加支持Ki-67增殖指數(shù)作為侵襲性腫瘤的預(yù)測(cè)指標(biāo)的作用。根據(jù)以往的研究，我們可以得出結(jié)論，與Ki-67標(biāo)記指數(shù)低的腫瘤相比，Ki-67標(biāo)記指數(shù)高的泌乳素瘤和混合分泌GH/PRL的腺瘤中，血清激素水平較高，癥狀出現(xiàn)較早。患者在疾病進(jìn)展早期就診，其侵襲海綿竇的垂體腺瘤被切除，導(dǎo)致Knosp分級(jí)較低。這可能解釋了為什么Ki-67標(biāo)記指數(shù)與Knosp分類在功能性垂體腺瘤中呈負(fù)相關(guān)，而在無功能性垂體腺瘤中呈正相關(guān)。
我們選擇的患者僅基于手術(shù)過程，并被迫排除一些病例，因?yàn)?/span>缺少術(shù)前MRI掃描或手術(shù)過程的記錄。我們的納入標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致了高度多樣化但具有代表性的PAs患者組。此外，所有患者均由同一中心的同一四位神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)。Ki-67標(biāo)記指數(shù)與垂體腺瘤Knosp分類的相關(guān)性分析文獻(xiàn)較少。我們的研究表明它們是負(fù)相關(guān)的。
我們認(rèn)為FPAs中Ki-67標(biāo)記指數(shù)與Knosp分級(jí)之間的負(fù)相關(guān)是一種臨床表現(xiàn)，而不是腫瘤高增殖指數(shù)與低侵襲行為相關(guān)的證據(jù)。與Ki-67標(biāo)記指數(shù)高相關(guān)的功能性垂體腺瘤的早期臨床激素癥狀，讓腫瘤生長(zhǎng)的時(shí)間更少。此外，功能性垂體腫瘤往往在初始治療后很快復(fù)發(fā)，通常對(duì)治療無反應(yīng)，是一個(gè)管理挑戰(zhàn)。我們建議有激素失衡癥狀的患者盡早到門診咨詢，增加手術(shù)次數(shù)，成功地制止功能性垂體腺瘤的侵襲行為。如果患者臨床激素癥狀在短時(shí)間內(nèi)迅速惡化，我們應(yīng)該考慮Ki-67標(biāo)記指數(shù)值是否高。延遲治療可能導(dǎo)致預(yù)后不良和治療選擇有限。早期治療可提高手術(shù)總體切除率，治療效果良好。提高手術(shù)總體切除率，避免復(fù)發(fā)是治療的關(guān)鍵。術(shù)后免疫組化顯示無功能垂體腺瘤Ki-67標(biāo)記指數(shù)高時(shí)，建議增加復(fù)查頻率。組織樣本中Ki-67標(biāo)記指數(shù)高，提示需要仔細(xì)的臨床和放射影像學(xué)隨訪。
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