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一、HIF-1α

HIF-1α是細(xì)胞應(yīng)對(duì)低氧反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可同時(shí)存在于人正常軟骨細(xì)胞和骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中^[8]。目前已證實(shí)HIF-1α可表達(dá)于人胎兒軟骨細(xì)胞中，且廣泛分布于早期分化階段的軟骨細(xì)胞中，尤其在去分化的軟骨細(xì)胞中有高表達(dá)，并通過(guò)調(diào)控HMG盒超家族成員-9（Sry related HMG box-9, SOX9）的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)成軟骨作用，這些研究結(jié)果提示HIF-1α在軟骨組織發(fā)育和維持過(guò)程中扮演著重要角色^[7,9]。關(guān)節(jié)軟骨組織是一個(gè)無(wú)血管的組織，其營(yíng)養(yǎng)和氧氣主要靠關(guān)節(jié)滑液和軟骨下骨的擴(kuò)散作用供給，所以正常的關(guān)節(jié)軟骨是一個(gè)低氧組織^[10]。軟骨細(xì)胞正是處于這樣一個(gè)低氧環(huán)境中，而作為應(yīng)對(duì)低氧反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，HIF-1α可通過(guò)誘導(dǎo)編碼各種蛋白基因的表達(dá)來(lái)維持軟骨細(xì)胞的分解和合成代謝平衡^[11]。

HIF-1α可從多方面影響軟骨細(xì)胞以應(yīng)對(duì)低氧反應(yīng)。HIF-1α可通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路，限制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallopeptidase, MMP）-13的表達(dá)來(lái)抑制軟骨細(xì)胞的分解代謝^[12]。相關(guān)研究已證實(shí)，敲除HIF-1α基因的小鼠，其MMP-13表達(dá)增加，軟骨的退化和破壞程度增加^[13]。HIF-1α還可以調(diào)控膠原（增加Ⅱ型膠原蛋白α1鏈表達(dá)，抑制Ⅰ型膠原蛋白α1鏈、Ⅰ型膠原蛋白α2鏈和Ⅲ型膠原蛋白α1鏈表達(dá)）和蛋白聚糖表達(dá)，通過(guò)增加軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的合成使軟骨細(xì)胞保持其生理功能^[14]。除此以外，HIF-1α還通過(guò)調(diào)控軟骨細(xì)胞的能量代謝來(lái)適應(yīng)低氧環(huán)境。敲除HIF-1α的軟骨細(xì)胞不能保持細(xì)胞內(nèi)所需的ATP水平，且HIF-1α靶向激活的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和蛋白多糖表達(dá)量也隨之減少；在低氧環(huán)境中，HIF-1α還抑制一系列蛋白多糖的合成，以降低能量密集型活動(dòng)^[15]。在骨關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程中，HIF-1α可通過(guò)調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎軟骨新陳代謝過(guò)程的關(guān)鍵因子微體前列腺素E合成酶-1來(lái)影響骨關(guān)節(jié)炎的病程進(jìn)展。不僅如此，HIF-1α還通過(guò)調(diào)控軟骨細(xì)胞的凋亡來(lái)保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨^[16]。在敲除HIF-1α的軟骨細(xì)胞中，無(wú)論是在常氧還是低氧條件下，其細(xì)胞凋亡的比例都有增加，敲除HIF-1α的小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也觀察到軟骨類(lèi)組織中大量細(xì)胞死亡^[17]。反之，如果增加HIF-1α的表達(dá)或者抑制其降解，可使得其細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)增加，這一過(guò)程可阻止軟骨細(xì)胞凋亡過(guò)程的發(fā)生^[18]。臨床研究表明，HIF-1α在血清和關(guān)節(jié)滑液中的表達(dá)量與影像學(xué)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度相關(guān)，其在未來(lái)可作為一個(gè)預(yù)測(cè)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展的生物學(xué)指標(biāo)^[19]（圖1）。

綜上所述，HIF-1α作為軟骨細(xì)胞在低氧環(huán)境下的保護(hù)因子，可通過(guò)調(diào)控軟骨基質(zhì)合成和分解、抑制相關(guān)炎癥因子表達(dá)、調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞能量代謝和凋亡等多個(gè)渠道來(lái)維持關(guān)節(jié)軟骨的生理動(dòng)態(tài)平衡。

二、HIF-2α

HIF-2α是低氧環(huán)境下調(diào)控軟骨組織分解代謝的重要因子，主要存在于高度分化的軟骨細(xì)胞中。研究表明，小鼠和人的骨關(guān)節(jié)炎軟骨組織內(nèi)HIF-2α的含量明顯高于正常關(guān)節(jié)軟骨組織^[20]。HIF-2α可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞合成一系列分解代謝關(guān)鍵因子，如MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-12、MMP-13、蛋白聚糖酶-1、蛋白聚糖酶-2、一氧化氮合成酶-2和環(huán)氧酶-2^[21,22]。此外，HIF-2α還被認(rèn)為參與了血管早期生成，是軟骨內(nèi)成骨過(guò)程中的一個(gè)重要代謝元件^[23,24,25]。在一個(gè)由HIF-2α誘導(dǎo)形成的骨關(guān)節(jié)炎軟骨破壞小鼠動(dòng)物模型中觀察到HIF-2α可直接激活白細(xì)胞介素-6基因，調(diào)控MMP-3和MMP-13的表達(dá)^[26]。自噬是軟骨細(xì)胞生命周期的一個(gè)中間步驟，它使得細(xì)胞在被凋亡作用淘汰之前分化為一個(gè)成熟的表型^[27]。細(xì)胞自噬不同于細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死，可調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境，提高軟骨細(xì)胞生存能力，可能是阻止或延緩軟骨退變的重要機(jī)制之一^[28]。研究表明應(yīng)用siRNA技術(shù)沉默小鼠肥大軟骨細(xì)胞中的HIF-2基因后，可觀察到細(xì)胞中活性氧和HIF-1表達(dá)升高，而過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶活性降低；同時(shí)，蛋白激酶B-1和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白活性及B淋巴細(xì)胞瘤-xL基因表達(dá)亦降低，最終誘導(dǎo)了軟骨細(xì)胞的自噬作用^[17]。由此可見(jiàn)，HIF-2α在調(diào)控軟骨細(xì)胞成熟的自噬作用過(guò)程中主要起抑制作用，而HIF-1α主要起促進(jìn)作用。此外，隨著HIF-2α在人和小鼠骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中的表達(dá)增加，軟骨細(xì)胞的凋亡作用也呈現(xiàn)一個(gè)增加的趨勢(shì)；不過(guò)單獨(dú)過(guò)表達(dá)或敲除HIF-2α都不能直接引起軟骨細(xì)胞凋亡^[29]。HIF-2α對(duì)軟骨細(xì)胞凋亡的影響是通過(guò)其直接靶向基因Fas基因來(lái)調(diào)控的，F(xiàn)as基因激活下游的相關(guān)凋亡關(guān)鍵因子，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞凋亡，最終造成骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨破壞^[29]（圖1）。

敲除HIF-2α的小鼠與對(duì)照組相比，其軟骨退變減輕，骨贅生成減少，提示HIF-2α是調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的關(guān)鍵因子^[20]。目前以HIF-2α為目標(biāo)靶點(diǎn)治療骨關(guān)節(jié)炎已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。Zhang等^[24]的研究提示軟骨調(diào)節(jié)素-1可以通過(guò)抑制HIF-2α介導(dǎo)的分解作用來(lái)保持軟骨的合成與分解穩(wěn)態(tài)。Pi等^[21]使用基因遞送的方法，利用納米粒包裹抗HIF-2α的siRNA抑制HIF-2α的表達(dá)，以治療小鼠骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨退化，取得了良好的效果。Cheng等^[30]證實(shí)骨調(diào)素可通過(guò)CD44反應(yīng)抑制HIF-2α的表達(dá)，在骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程中對(duì)軟骨細(xì)胞起保護(hù)作用。由此可見(jiàn)，HIF-2α參與了骨關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程，是關(guān)節(jié)軟骨退變的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Choi和Choi^[31]利用紅霉素A抑制HIF-2α的表達(dá)，可有效緩解骨關(guān)節(jié)炎軟骨的進(jìn)一步破壞。

與HIF-1α對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用不同，HIF-2α通過(guò)促進(jìn)分解代謝相關(guān)酶的合成、增加軟骨血管化作用和調(diào)控軟骨細(xì)胞自噬與凋亡等手段促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展，故HIF-2α在未來(lái)可作為治療骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。

三、HIF-3α

HIF-3α與HIF-1α、HIF-2α在堿性螺旋-環(huán)-螺旋-PAS蛋白結(jié)構(gòu)域上大約有55%的氨基酸序列相似，故命名為第3種HIF轉(zhuǎn)錄因子。然而到目前為止，我們對(duì)HIF-3α在細(xì)胞內(nèi)對(duì)低氧反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制了解得仍較少。HIF-3α與HIF-1α、HIF-2α在蛋白結(jié)構(gòu)和對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控上不同。長(zhǎng)期以來(lái)，因HIF-3α也有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能而被認(rèn)為是HIF相關(guān)基因的負(fù)向調(diào)節(jié)因子。相關(guān)研究還表明其負(fù)向表達(dá)調(diào)控是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合HIF-1α和HIF-2α靶向基因的轉(zhuǎn)錄元件來(lái)實(shí)現(xiàn)的^[32]。HIF-3α在軟骨領(lǐng)域的研究始于2012年，Schrobback等^[33]發(fā)現(xiàn)常氧或低氧條件下HIF-3α在軟骨細(xì)胞內(nèi)都有表達(dá)，但表達(dá)量相對(duì)較低，且轉(zhuǎn)錄功能依賴(lài)于低氧環(huán)境。Markway等^[34]還通過(guò)一系列體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HIF-3α表達(dá)水平的高低可能提示軟骨細(xì)胞肥大并參與了軟骨細(xì)胞表型的調(diào)控。Li等^[35]的研究還表明，敲除HIF-3α后骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的增殖能力和Ⅰ型膠原α1鏈的基因表達(dá)水平升高，而X型膠原α1鏈和MMP-13的基因表達(dá)水平下降。由于目前關(guān)于HIF-3α的研究報(bào)道較少，故HIF-3α對(duì)骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變進(jìn)程的影響還需進(jìn)一步研究去發(fā)現(xiàn)和證實(shí)。

HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α在骨關(guān)節(jié)炎病理進(jìn)程中相互關(guān)聯(lián)發(fā)揮調(diào)控作用，但是相關(guān)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)還有待于進(jìn)一步探究。因此，正確認(rèn)識(shí)和了解關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)低氧環(huán)境下相關(guān)因子的表達(dá)，不僅可以對(duì)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制進(jìn)行更進(jìn)一步的探究，還對(duì)今后的臨床診治和藥物研發(fā)工作起到更好的指導(dǎo)和幫助作用。

小結(jié)與展望

導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨退變的主要原因?yàn)榻到饷笇?duì)細(xì)胞外基質(zhì)的分解反應(yīng)和凋亡或自噬引起的軟骨細(xì)胞死亡。由于關(guān)節(jié)軟骨組織是一個(gè)低氧環(huán)境，故低氧相關(guān)分子在骨關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用。HIF-1α和HIF-2α在骨關(guān)節(jié)炎軟骨組織中表達(dá)都有升高。HIF-1α可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成和抑制細(xì)胞凋亡，是軟骨細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境的關(guān)鍵因子；HIF-2α誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞合成一系列細(xì)胞外基質(zhì)降解酶，直接影響著骨關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程，未來(lái)可作為治療骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵靶點(diǎn)；而HIF-3α對(duì)骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變的影響還需要進(jìn)一步研究。NDRG3介導(dǎo)的低氧反應(yīng)提示影響細(xì)胞低氧應(yīng)答的信號(hào)通路較既往發(fā)現(xiàn)的要復(fù)雜很多。而在骨關(guān)節(jié)炎疾病病程中發(fā)揮重要低氧應(yīng)答調(diào)控作用的，很可能并不局限于已知的經(jīng)典調(diào)控因子或通路，而是由更多的相互關(guān)聯(lián)或獨(dú)立的調(diào)節(jié)通路共同發(fā)揮作用。NDRG3介導(dǎo)的低氧反應(yīng)與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系亦需未來(lái)進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

志謝　本研究得到了美國(guó)霍普金斯大學(xué)Zhiyu He博士的協(xié)助