前情提要
2016年9月22日，第十九屆全國臨床腫瘤學大會暨2016年中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會《腫瘤醫生與大數據》專場如期舉行，江澤飛教授帶來了題為《精準時代的臨床決策：大數據與小隨機》的精彩報告，幽默、睿智的講課引起了現場陣陣掌聲。大數據是真實數據和隨機研究的結合，兩者互相補充。如果沒有科學系統的數據分析，大數據系統就會出問題。江澤飛教授呼吁，有關疾病治療的真實世界研究，一定要改變那些該用未用、該停未停的治療現狀。大數據能夠促進新型醫療發展，但我們不應該只用P值來告慰那些總生存時間很短的對照組患者。
2017年1月24日，《中華醫學雜志》正式發表許鳳銳和江澤飛教授的《精準醫學時代腫瘤治療決策：大數據與小隨機》，全文如下：
許鳳銳，江澤飛
軍事醫學科學院附屬醫院乳腺腫瘤科
腫瘤治療決策經歷了從經驗醫學、循證醫學到精準醫學的變革，臨床試驗的成熟、組學技術的進步及大數據分析工具的出現正是促進歷次醫學發展的核心要素【1】。傳統的臨床研究，特別是隨機對照研究（RCT）優化了治療方案，推動了治療指南的制定和修改，帶來了新的醫學策略的思考，但其在現實世界中的外推效能仍需得到檢驗，真實世界研究（RWS）應運而生，與小隨機共同構建大數據平臺，完善臨床治療決策。
一、RCT與RWS：啟承互補
1、RCT影響思維，改變行為：隨機對照研究嚴格入排、隨機分組、標準用藥，從而可以在理想、嚴格控制的環境下評估藥物與干預措施的效力，著重于研究對象的有效性和安全性，為臨床治療決策提供有力證據。以乳腺癌靶向治療為例，1987年，人類表皮生長因子受體2（HER2）擴增被證實與乳腺癌預后相關，其后HER2陽性乳腺癌的探索不斷，其治療決策成為人們研究的重點。2001年，Slamon等【2】設計的臨床試驗將HER2陽性晚期乳腺癌患者隨機分為化療組及化療靶向聯合組，觀察組間生存差異。最終的結果顯示靶向治療的加入明顯改善了患者的預后，這也影響了HER2陽性晚期患者的臨床決策，曲妥珠單抗聯合化療成為該類患者的標準治療。隨后大量的臨床研究使HER2陽性乳腺癌靶向治療由晚期解救走向早期預防復發轉移的輔助治療，由與化療聯合走向與內分泌聯合，不斷改變我們的臨床實踐【3-6】（表1）。2014年基于加拿大不列顛哥倫比亞省癌癥中心（British Columbia Cancer Agency）乳腺癌女性人群的隊列研究數據顯示【7】，2004～2008年與1986～1992年相比，HER2陽性患者的預后得到明顯改善（5年內復發風險HR：3.2與6.9），這正是RCT帶給我們的獲益。我們看到這些數據彌補了既往傳統的醫學模式和個體醫生臨床經驗的不足，從循證的角度增加了人類對乳腺癌的認識和了解，更有利于全面評價和比較現有的治療方案，更好地論證新的治療方法的療效和安全性，進而探索疾病的防治策略，從而改變治療領域的臨床實踐指南。
2、RCT的局限性：RCT是評價藥品和干預措施有效性和安全性的基礎，是改變臨床實踐的重要依據，但RCT理想的試驗環境與現實醫療環境相去甚遠（如肝臟移植等），所獲產品有效性、安全性的信息不能充分回答在現實醫患雙方所面臨的各類復雜問題。而且現實世界中往往存在一些無需隨機，無法隨機的問題，基于RCT與RWS的異同性（表2），其實踐需要從真實世界的數據中獲得證據的支持。
1896年，乳腺癌根治術的實施開啟了乳腺癌標準化手術治療的歷程，隨著治療理念的進步，乳腺癌保乳問題成為外科領域研究的重點。NSABP-B06【8】共納入2163例腫瘤最大徑≤4cm的乳腺癌患者，隨機分為乳腺腫瘤切除術＋淋巴結清掃術＋術后放療/不放療與改良乳腺癌根治術組，結果顯示兩組并沒有統計學差異，提示保乳手術對于早期乳腺癌是一個安全的手術方式，同時強調了術后放療在降低局域復發的風險上的重要性，建立了保乳手術＋放療對于可手術Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者的優先治療方式。而隨后荷蘭開展基于人群的回顧性分析【9】，納入了2000～2004年，37207例pT1-2N0-1M0的患者，中位隨訪11.3年，比較保乳和全乳切除10年的總生存（OS）和無病生存（DFS）。結果顯示保乳手術＋放療甚至優于全切，這可能與真實世界高選擇性相關。因RCT的證據在現實世界中得已驗證，所以不論倫理還是可行性，小腫瘤保乳問題已無需隨機。
隨著乳腺癌的年輕化及預后的提高，生育問題引起越來越多的關注。我們在討論生育對預后影響的時候，首先是要明確生育問題的特殊性。生育與否涉及倫理、政策、個人意愿以及生理機能，我們面對的更多是現實生活中“他”和“她”的能力和意愿、甚至他們的感情深厚，此時我們無法限定患者隨機分入生育組與未生育組，因而真實世界中的大數據就顯得非常重要。回顧性研究顯示，懷孕有可能改善早期年輕乳腺癌患者的預后，特別是雌激素受體（ER）陰性的早期乳腺癌。當然，我們并不能以此鼓勵早期患者都去生育，因為現實世界的數據具有很強的選擇性，這些生育的患者往往是因為被臨床醫生評估低危，且已經接受了標準的治療。但至少真實世界研究數據提示我們對于那些年輕預后好的患者，生育問題可以考慮。
3、RWS也可以改變臨床實踐：RWS并不只是為了評估RCT的外推效能，我們也要看到，對于那些無需隨機、無法隨機的問題，RWS的也可以改變治療決策。HER2陽性小腫瘤（≤3cm）的治療一直以來備受關注，APT研究【10】入組406例HER2陽性、淋巴結陰性、最大徑≤3cm的女性乳腺癌患者，給予12周紫杉醇聯合曲妥珠單抗靶向治療1年，結果顯示3年DFS率高達98.7%，此時不需要對照組進行對比，因為如此高的統計結果本身就足以說明問題，因此我國HER2陽性乳腺癌診療共識專家組普遍認為對于HER2陽性小腫瘤EBC患者，可以接受紫杉聯合曲妥珠單抗治療。
對于HER2陽性老年患者的治療，由于既往RCT對于年齡的限定，我們缺乏臨床實踐的參考依據。而現實世界中卻真實存在接受曲妥珠單抗治療的老年患者，即便在美國這樣的發達國家，也因為高藥價的經濟刺激、患者對新型治療方法的急切嘗試以及新藥使用早期沒有規范的用藥指南而存在無證據使用靶向藥物的患者，她們的療效可以為我們的治療提供依據。通過對2000～2009年間，美國SEER數據庫中年齡≥65歲的乳腺癌患者的信息分析顯示【11】，老年患者無證據（non-evidence）使用曲妥珠單抗并不能帶來生存期的獲益，并且會導致充血性心衰發生率顯著提高（P=0.036），因此真實世界數據告訴我們不能將RCT的研究證據簡單擴大應用到老年患者中，因為這可能會有害而無利。
啟承，即RWS可以驗證RCT的外推效能，“實踐是檢驗真理的唯一標準”；互補，即RCT本身具有一定的局限性，部分問題或無法隨機，或無需隨機，此時RWS是數據獲取的重要來源，它與RCT數據共同組成大數據平臺，無限接近于真實世界，以新的方式提供證據，影響我們的治療決策。
二、當前大數據發展的困境與出路
大數據技術的出現促進了社會的發展，在互聯網、醫療、交通、金融、環保、公安、制造等行業，大數據均開始嶄露頭角。大數據的積累已經使我們可以預測臺風，也可以實時分析路況。而在醫療方面，通過大數據分析，我們看到了幾十年來腫瘤患者5年生存率的提高，不同的瘤種預后“好的更好，差的變好”，也看到了大數據聯合云技術促進了新型數字醫療的發展。但是當前大數據的發展仍然處于初級階段，“只見樹木，不見森林”，存在以下困境。
1、數據共享與隱私如何平衡。大數據是由一個個小數據組成，而共享正是數據由小變大重要措施。2007年，在英國成立的“生物銀行”（BioBank）收集了50萬人的健康數據和基因組信息，成立之初的策略就是數據不公開，不共享。而美國NIH研究組將收集一百萬人群的生理學指標、健康記錄以及基因組信息，通過分析多樣的數據來理解基因、環境和生活方式是如何影響疾病和治療效果，目前該研究會不會和患者（或參與者）共享收集到的數據也受到挑戰。在大數據共享的同時，尊重個體數據的隱私也需要重視。患者的醫療信息往往影響其工作、家庭生活，如何保護她們的隱私權直接影響大數據的發展。
2、政府、醫療機構、數據公司隔離嚴重。目前政府可手握大數據，但未好好利用；醫療機構享有大數據但缺乏技術支持；數據公司掌握技術卻難以接觸大數據。政府依靠其社會職能可以建立登記制度，收集醫療信息，且擁有超級計算機等技術支持，但目前如何將這些信息轉化為社會效益仍存在問題。醫生每天都面對著患者的個體數據，但缺乏技術支持以將這些個體小數據整合為大數據。數據公司擁有當前先進的技術手段，但與政府或醫療機構合作匾乏，難以得到重視。
3、為了走出困境需要做到以下幾點。①設立合理的信息共享機制，對于企業、政府的大數據，特別是與行業發展、社會效益相關的數據，鼓勵公開透明；而對于個體的私人數據，個體信息是否公開，公開的程度，需要個體能夠掌控，即用戶自主決定其向外界公開的個人信息的廣度和深度，也可隨時自行或要求收集數據方，刪除其掌握的任何關于用戶個體的數據。②鼓勵醫療機構、政府、數據公司的緊密合作。三方分別作為數據的接觸者、收集者以及分析者，合作才能共贏。政府部門應發揮其公信力，促進合作的開展，或給予政策支持。醫療機構應重視大數據的發展，合理全面的收集患者信息，組建數據庫，積累數據。同時，數據公司要積極服務于臨床，提供技術及理論支持，并確保信息的隱私性。
臨床腫瘤學的三大革命，將是大數據、精準醫學和患者支付方式的變革。我們之所以追求精準醫學，就是不希望在以05為終點的研究中，以尸值告慰那些犧牲的對照組，而是可以精準預測其獲益的治療方案。但目前大數據與小隨機仍需要共存，一方面，我們要通過不斷的隨機建立新的標準的醫療方案；另一方面，我們更需要對于那些無法隨機的患者，通過大數據平臺找到證據，完善我們的臨床實踐。
參考文獻
江澤飛. 乳腺癌治療決策：從個體化治療到精準醫學. 中國實用外科雜志. 2015(7):697-700. DOI: 10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.07.02
Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001;344(11):783-792. DOI: 10.1056/NEJM200103153441101
江澤飛, 邵志敏, 徐兵河; 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會. 人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識2016. 中華醫學雜志. 2016;96(14):1091-1096. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.14.006
Cameron D, Casey M, Press M, et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat. 2008;112:533-543. DOI: 10.1007/s10549-007-9885-0
Verma S, Miles D, Gianni L, et al. EMILIA Study Group. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367:1783-1791. DOI: 10.1056/NEJMoa1209124
Baselga J, Cortes J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109-119. DOI: 10.1056/nejmoa1113216
Cossetti RJ, Tyldesley SK1, Speers CH, et al. Comparison of breast cancer recurrence and outcome patterns between patients treated from 1986 to 1992 and from 2004 to 2008. J Clin Oncol. 2015;33(1):65-73. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.2461
Fisher B, Jeong JH, Anderson S, et al. Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation. N Engl J Med. 2002;347(8):567-575. DOI: 10.1056/NEJMoa020128
van Maaren MC, de Munck L, de Bock GH, et al. 10 year survival after breast-conserving surgery plus radiotherapy compared with mastectomy in early breast cancer in the Netherlands: a population-based study. Lancet Oncol. 2016;17(8):1158-70. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30067-5
Tolaney SM, Barry WT, Dang CT, et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2015;372(2):134-141. DOI: 10.1056/NEJMoa1406281
Shih YC, Xu Y, Dong W, et al. First do no harm: population-based study shows non-evidence-based trastuzumab prescription may harm elderly women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2014;144(2):417-25. DOI: 10.1007/s10549-014-2874-1
原文參見：中華醫學雜志. 2017;97(4):241-243.
