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WE14 l 2020 l 40-1
肥胖-病理生理
編譯：陳康
目錄：
歷史和現(xiàn)實
肥胖的定義
能量平衡生理學(xué)
肥胖的發(fā)病機制:基因和環(huán)境
作為內(nèi)分泌和免疫器官的脂肪組織
代謝正常的肥胖癥
要點
BMI(BMI)允許對肥胖個體進行風(fēng)險分層，但BMI健康范圍因不同族裔群體而異。
BMI(BMI)是對肥胖的不精確測量指標(biāo)。
能量穩(wěn)態(tài)涉及復(fù)雜的分子和生理過程，決定食物攝入和能量消耗。
環(huán)境和遺傳因素都有助于能量穩(wěn)態(tài)。
大多數(shù)人類肥胖是多基因的，單基因突變導(dǎo)致的肥胖病例相對較少。
歷史和現(xiàn)實
肥胖是一種慢性病，是多種嚴重醫(yī)療問題的重要危險因素。肥胖還與生活質(zhì)量受損以及由于醫(yī)療費用增加和生產(chǎn)力喪失造成的相當(dāng)大的經(jīng)濟和社會負擔(dān)有關(guān)【Lancet. 2011;378(9793):815–825；Best PractRes Clin Endocrinol Metab. 2013;27(2):105–115】。本文討論肥胖的關(guān)鍵臨床和病理生理學(xué)問題。肥胖不是一個新現(xiàn)象。希波克拉底描述了這一點，他觀察了超重個體飲食的重要性，還注意到Scythians人肥胖是因為他們久坐不動，并描述他們松弛和遲鈍【J R Soc Med. 2013;106(7):288–292】。蓋倫（Galen）在公元前2世紀(jì)描述肥胖為一種疾病，為此他規(guī)定飲食和鍛煉，并使用術(shù)語“polysarkia”來指代病態(tài)肥胖【W(wǎng)orld J Surg. 2004;28(6):631–635】。肥胖作為一種可識別的醫(yī)學(xué)病癥在整個歷史中持續(xù)存在，通常是富裕和久坐不動者的問題，例如英國的亨利八世，他體重超過300磅(136公斤)，去世時可能患有2型糖尿病和痛風(fēng)。
美國隨著人口超重和肥胖的增加，肥胖率在20世紀(jì)90年代變得令人擔(dān)憂；在過去的20年里，美國兩者的死亡率都高于其他國家。最近，其他國家也有類似趨勢，現(xiàn)在墨西哥和中東國家的患病率高于美國。考慮到在肥胖率急劇上升的時間間隔內(nèi)，人群的遺傳學(xué)并沒有發(fā)生變化，這種增加一定是基因和環(huán)境復(fù)雜相互作用的結(jié)果。許多個體在有食物時傾向于進食和儲存能量。儲存過多脂肪的傾向在許多哺乳動物中很常見，發(fā)達國家（和我國）寵物肥胖的發(fā)生率就是證明。這可能是長期選擇有效儲存的結(jié)果，因為饑餓是對生存的即時嚴重威脅，而肥胖的合并癥需要數(shù)年至數(shù)十年才能成為問題。
哺乳動物進化來獲取食物，并在食物短缺時將其儲存為脂肪。直到現(xiàn)代，相對于過量熱卡而言，食物短缺一直是生存的更重大威脅。一磅脂肪含有3500卡，可能為沒有任何食物供應(yīng)的個體提供2-4天的存活時間。在一個熱量非常有限的環(huán)境中，50磅的額外脂肪會對存活率產(chǎn)生重大影響。瘦人僅在饑餓約60天后就會死亡，屆時體重將減少35%以上。肥胖人士可耐受更長時間的禁食，甚至超過1年，且無重大不良影響。在報告時間最長的禁食中，一名體重456磅(207kg)的男子僅攝入382天的酸性液體、維生素和礦物質(zhì)，體重減輕了278磅(126kg)，相當(dāng)于其初始體重的61%。假設(shè)遺傳特征和生理學(xué)傾向于進食和儲存多余的熱卡可以追溯到古代，現(xiàn)代肥胖流行更可能是由食物環(huán)境的變化來解釋的。由于現(xiàn)代農(nóng)業(yè)的發(fā)展和向消費者運送食物的便利，食物比以往任何時候都更便宜、更容易獲得、更多樣，加上遺傳素質(zhì)，世界上許多人現(xiàn)在都在與肥胖作斗爭。也有人提出了肥胖的替代解釋；例如，有人認為，當(dāng)哺乳動物不需要捕食時，它們可能會面臨體重增加的風(fēng)險，食物的不確定性在推動體重增加方面并不發(fā)揮作用【J Exp Biol. 2018;221(Pt suppl 1).】。
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肥胖的定義
BMI（BMI）
肥胖代表著身體脂肪質(zhì)量的不健康過剩。目前肥胖的實際定義是通過計算BMI(身體質(zhì)量指數(shù))來確定的，即以公斤為單位的個人體重除以以米為單位的身高平方(BMI=體重[kg]/身高[m2])。體重不足、正常體重、超重和肥胖是根據(jù)死亡率風(fēng)險增加和共病傾向來定義的。表1匯總主要國家和國際衛(wèi)生組織提出的身體質(zhì)量指數(shù)體重狀況分類。然而，從代表過剩的脂肪方面，BMI是一個不完善的指標(biāo)。BMI計算不考慮肌肉質(zhì)量，而在任何給定的體重下，肌肉質(zhì)量較大的個體發(fā)生合并癥的可能性較小。此外，歸類為肥胖的個體可能健康，無任何合并癥。其他尚未明確的因素使一些個體在生命早期易患代謝性后果，而在一些個體中，合并癥在肥胖數(shù)十年后發(fā)生。BMI和合并癥之間的關(guān)系如圖1所示。低BMI死亡率增加可能代表了吸煙、進食障礙等影響；以及慢性疾病狀態(tài)如心力衰竭、癌癥或吸收不良。隨著BMI指數(shù)的上升，死亡率也隨之上升，因為脂肪的增加會增加患糖尿病、心血管疾病、肝病、癌癥、睡眠呼吸暫停、關(guān)節(jié)炎和其他疾病的風(fēng)險。
表1 用BMI進行體重分類
圖1 歐洲肥胖人群的發(fā)病率和死亡率
相對風(fēng)險
與死亡風(fēng)險增加相關(guān)的超重的確切程度仍不太清楚。在一份關(guān)于1971年至2000年間收集的（美國）全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查數(shù)據(jù)的報告中，超重甚至I類肥胖與死亡率增加無關(guān)【J Am Med Assoc. 2005;293(15):1861–1867】。但是，研究一致認為，II類(BMI> 35 kg/m2)或更嚴重的肥胖風(fēng)險增加。
體脂分布
BMI與健康風(fēng)險之間的關(guān)系不是絕對的，而是受體脂分布、年齡、伴隨疾病、體重增加、有氧健身和種族的影響。多余的身體脂肪并不是在所有人身上平均分配的。一些肥胖者會發(fā)展為內(nèi)臟型過度肥胖，與皮下脂肪過多的人相比，其共病風(fēng)險更高。腰圍與腹部脂肪量相關(guān)，是內(nèi)臟型肥胖的替代標(biāo)志物，因此是成年男女(不分年齡或種族)健康結(jié)局的預(yù)測指標(biāo)。腰圍與合并癥之間的關(guān)系對于糖尿病風(fēng)險最大，腰圍是比BMI更獨立、更好的糖尿病預(yù)測因子。增加心臟代謝風(fēng)險的腰圍閾值白人男性為102 cm，女性為88cm；這些臨界值是根據(jù)歐洲裔人群的腰圍值得出的，該值與30 kg/m2或更大的BMI值相關(guān)。
BMI相關(guān)的健康風(fēng)險受種族的影響。與其他人群相比，亞太地區(qū)人群在較低的BMI范圍內(nèi)患糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險增加。因此，在這些人群中，世界衛(wèi)生組織提出了公共衛(wèi)生行動的BMI較低下限 (見表1)【DC 2011;34(8):1741–1748】。與其他族裔群體相比，BMI較低的亞洲人群也往往有更多的內(nèi)臟型肥胖，此外，在任何給定的腰圍下，死亡的相對風(fēng)險更高。世界衛(wèi)生組織的指南將亞洲人群的腰圍閾值定義為男性90 cm，女性80 cm。日本和中國的建議值不同，男性的臨界值為85 cm，女性為80 cm，印度的建議值略低。在BMI閾值較低時，黑人個體的疾病風(fēng)險也似乎比歐洲裔個體高——例如糖尿病風(fēng)險，白人女性BMI為30 kg/m2，等效于黑人女性為26kg/m2【DC 2014;37(9):2500–2507】。在共病疾病風(fēng)險方面也存在顯著的性別差異，在各種人種中，男性風(fēng)險高于女性【Diabet Med. 2018;35(2):270–276】。
發(fā)展為肥胖相關(guān)糖尿病或心血管疾病的風(fēng)險可通過有氧健身進行調(diào)整。根據(jù)運動期間消耗氧氣的最大能力的定義，身體健康者的糖尿病和心血管死亡發(fā)生率低于身體各種肥胖不健康者。例如，在40多年的隨訪中，在中年男性人群中，有氧能力低與死亡率增加有關(guān)，與吸煙、血壓和血清膽固醇等傳統(tǒng)風(fēng)險因素?zé)o關(guān)【Eur J Cardiol. 2016;23(14):1557–1564】。
能量平衡生理學(xué)
能量穩(wěn)態(tài)是指能量攝入和能量消耗之間的平衡，受復(fù)雜的分子和生理過程調(diào)節(jié)。能量穩(wěn)態(tài)的控制需要來自不同器官(包括脂肪、肌肉、肝臟、腸道和大腦)的生物信號的生理整合；營養(yǎng)相關(guān)信號；以及餐后神經(jīng)和激素的影響。能量攝入的調(diào)節(jié)是復(fù)雜的，因為它包括穩(wěn)態(tài)進食和享受式進食。穩(wěn)態(tài)進食是對旨在維持體重的信號(如長間歇期發(fā)生的饑餓)做出反應(yīng)的組成部分，而享樂性進食被定義為在飽食狀態(tài)下的過量進食，其基礎(chǔ)是高度可口的食物的可用性或鼓勵進食的社會因素。進食也可能受到情緒的影響，包括壓力或抑郁，這會導(dǎo)致一些人暴飲暴食，而另一些人則減少食物消耗。
食欲的中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)
下丘腦是整合控制食物攝入的復(fù)雜信號的重要區(qū)域。弓狀核中表達神經(jīng)肽Y (NPY)和促性腺激素相關(guān)蛋白(AgRP)的促食欲神經(jīng)元，以及表達前黑皮質(zhì)素(POMC)基因并將其產(chǎn)物加工為α-黑素細胞刺激素(αMSH)的食欲抑制神經(jīng)元，是兩個研究充分的下丘腦網(wǎng)絡(luò)，可反向調(diào)節(jié)體重。關(guān)鍵問題總結(jié)如下。
即使在飽食的大鼠中，向嚙齒動物腦中給予NPY和AgRP肽均顯著增加食物攝入。直接刺激這些神經(jīng)元也誘導(dǎo)攝食。然而，在轉(zhuǎn)基因小鼠中消除NPY、AgRP或兩種肽的表達充其量與最小攝食表型有關(guān)。需要完全消融神經(jīng)元群才能觀察到攝食減少，這表明這些神經(jīng)元表達的神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸在調(diào)節(jié)食欲方面比任何一種肽都更重要。POMC神經(jīng)元，一個定位于弓狀核的不太引人注意的群體，在抑制進食中發(fā)揮作用。前體蛋白POMC被加工成αMSH，抑制攝食。POMC表達的消除會導(dǎo)致嚙齒動物和人類的肥胖。此外，作為大腦中αMSH的下游受體，黑皮質(zhì)素4受體(MC4R)對于維持正常的能量平衡至關(guān)重要。MC4R受αMSH和agouti雙重調(diào)控，室旁核及其他部位MC4R神經(jīng)元的輸出代表AgRP和MSH信號的平衡。小鼠MC4R缺失和人MC4R突變與肥胖相關(guān)的發(fā)現(xiàn)，證實這些神經(jīng)元在能量平衡中的中樞作用。事實上，在人類中，MC4R突變是單基因肥胖最常見的原因，約占早發(fā)性家族性肥胖的5%。
下丘腦的其他區(qū)域?qū)z食和體重有貢獻。例如，外側(cè)下丘腦含有表達神經(jīng)肽黑色素濃縮激素(MCH)的神經(jīng)元群體，而一個獨特的群體表達食欲素。在嚙齒動物中，大腦中的MCH給藥導(dǎo)致攝食量的急性、穩(wěn)健增加，而神經(jīng)肽的遺傳缺失導(dǎo)致消瘦【ER 2006;27(6):606–620】。MCH拮抗劑抑制幾種物種的攝食；然而，它們經(jīng)常與不良副作用有關(guān)，使有效治療的發(fā)展復(fù)雜化【Expert Opin Ther Pat. 2011;21(6):905–925】。MCH神經(jīng)元接受來自弓狀核的輸入，MCH似乎在瘦素的作用中起重要作用。然而，高等哺乳動物中存在兩種受體(MCH-R1和MCH-R2)，這使人類生物學(xué)更趨復(fù)雜化。食欲素是另一種與攝食有關(guān)的下丘腦外側(cè)肽，但在全身性覺醒中更為重要，因為嚙齒動物、犬和無食欲素的人患有發(fā)作性睡病/ narcolepsy。
內(nèi)源性大麻素(endocannabinoid)系統(tǒng)也參與食物攝入的調(diào)節(jié)，特別是大麻素1 (CB1)受體(由CNR1編碼)及其內(nèi)源性配體阿南達米(N-花生四烯基-乙醇胺)和2-花生四烯基甘油。CB1基因被破壞的小鼠中CB1受體缺失會導(dǎo)致厭食癥/ hypophagia和消瘦。施用大麻素可增加食物攝入量并促進體重增加，而使用選擇性CB1受體拮抗劑治療可降低肥胖小鼠的食物攝入量和體重。盡管在使用CB1受體拮抗劑的肥胖個體中進行的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)體重下降，但給予該拮抗劑與抑郁和無快感有關(guān)【J Clin Pharm Ther. 2011;36(1):10–18】，這使靶向系統(tǒng)減肥的嘗試復(fù)雜化。
來自外圍調(diào)節(jié)食欲的信號
多種外周信號調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)。瘦素是ob基因的產(chǎn)物，對維持體重至關(guān)重要。基因突變導(dǎo)致的瘦素缺乏與食欲控制缺失有關(guān)，導(dǎo)致小鼠、大鼠和人類出現(xiàn)病態(tài)肥胖。雖然瘦素是維持體重所必需的，但僅有瘦素是不夠的。隨著嚙齒動物變得肥胖，脂肪組織合成增加的瘦素，導(dǎo)致循環(huán)中的水平增加。然而，升高的水平并不能減少食物攝入。同樣，大多數(shù)超重和肥胖人群的循環(huán)瘦素濃度也較高。因此，大多數(shù)肥胖與瘦素抵抗作用有關(guān)。
參與能量平衡的大多數(shù)其他外周信號來自腸道。其中，饑餓素/ ghrelin是一種來源于胃的促食欲因子，飯前升高，飯后降低。大多數(shù)其他腸肽由腸內(nèi)分泌細胞分泌，可抑制食欲。其中，來源于前胰高血糖素的胰高血糖素樣肽1 (GLP1)由也分泌肽YY的腸L細胞分泌。GLP1和肽YY在餐后共同分泌并誘導(dǎo)飽食感【Diabetologia. 2013;56(6):1413–1416】，當(dāng)GLP1直接輸注到大鼠心室中時，會對抗促食欲肽(包括MCH和NPY)的作用【Diabetes. 1998;47(11):1687–1692】。膽囊收縮素(另一種腸道肽)分布在整個胃腸道中。它刺激膽汁在餐后從膽囊中釋放，但也可能導(dǎo)致飽腹感。
能耗支出
能量消耗是體重穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵組成部分。有幾個因素影響每日總能量消耗(圖2)。最大的組成部分是基礎(chǔ)或靜息能量消耗，定義為正常細胞和器官功能在基礎(chǔ)狀態(tài)下所需的能量；它也被稱為基礎(chǔ)代謝率。靜息能量消耗約占總能量消耗的70%。第二個重要的貢獻者是身體活動消耗的能量，其貢獻較小，約為每日總量的20%。鍛煉等自愿性活動，以及對保持姿勢和坐立活動（fidgeting）很重要的非自愿性活動，都會增加總能量消耗的這一部分。消化攝入的營養(yǎng)素也有助于能量消耗，被稱為食物的熱效應(yīng)，約占每日總量的10%，代表餐后咀嚼、消化、吸收和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活所消耗的能量。
圖2 能量支出構(gòu)成
靜息能量消耗受多種機制調(diào)節(jié)，尤其是甲狀腺激素。甲狀腺毒癥中觀察到的甲狀腺激素過量會導(dǎo)致靜息能量消耗增加，在許多個體中會導(dǎo)致顯著的體重減輕，除非他們經(jīng)歷代償性攝食過度。事實上，體重減輕可能是甲狀腺功能亢進的表現(xiàn)癥狀。考慮到甲狀腺激素對減肥的作用，在20世紀(jì)中期，它被短暫地用于肥胖癥的治療。雖然有效，但嚴重的副作用限制了使用。
與甲狀腺激素調(diào)節(jié)靜息能量消耗的明確作用相反，交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用不太明確。腎上腺素和去甲腎上腺素是跨多個器官代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通常激活所謂“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng)，但在調(diào)節(jié)靜息能量消耗方面的確切作用仍很難界定。飯后交感神經(jīng)活動增加，有助于食物的熱效應(yīng)。此外，分泌腎上腺素和去甲腎上腺素的腫瘤患者(嗜鉻細胞瘤)表現(xiàn)出交感神經(jīng)活性增加的下游效應(yīng)，如心動過速和高血壓，但很少出現(xiàn)體重減輕。盡管與保持較低體重的個體相比，傾向于肥胖的個體可能具有較低的交感神經(jīng)活性，因此靜息能量消耗較低，但交感神經(jīng)活性在人類能量穩(wěn)態(tài)中的作用尚不確定。
靜息能量消耗對體重增加的影響也尚不清楚。在一項對92名Pima印第安人的縱向研究中，在基線時靜息能量消耗最低的三分之一組中觀察到1-4年后22磅(10-kg)體重增加的累積發(fā)生率最高【Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27(12):1578–1583】。相比之下，在Baltimore老齡問題縱向研究（Baltimore Longitudinal Study on Aging）中未發(fā)現(xiàn)初始靜息能量消耗與體重變化之間的關(guān)系，該研究對775名男性進行了10年的隨訪【IntJ Obes Relat Metab Disord. 1992;16(9):667–674】。然而，目前可用的研究技術(shù)無法檢測到隨著時間的推移可能具有臨床意義的能量代謝小幅但慢性的減少。此外，很難確定能量消耗與肥胖發(fā)生之間的因果關(guān)系，因為能量代謝測量僅捕獲了短暫的時間點，因此可能無法揭示特定生命階段出現(xiàn)的異常。遺傳或環(huán)境差異也可能影響靜息能量消耗和體重變化之間的關(guān)系。
能量消耗的另外兩個組成部分——自愿活動(鍛煉)和非鍛煉活動——也是影響肥胖的因素。在增加自愿活動的情況下，能量穩(wěn)態(tài)需要增加食物消耗，如運動員、經(jīng)常鍛煉的人或體力要求高的工作中所見。當(dāng)這些活動結(jié)束時，就像以前參加過大學(xué)體育運動的年輕人一樣，體重會大幅增加。同樣，非鍛煉活動產(chǎn)熱，如坐立不安/ fidgeting時，可能有助于維持體重，因為非鍛煉活動產(chǎn)熱較高的個體往往對體重增加有一定的抵抗力。
體重調(diào)定點
許多人會在幾年甚至幾十年內(nèi)保持恒定的體重，這支持了一種理論，即有一個調(diào)定點來調(diào)節(jié)食物攝入和能量消耗，從而使體重保持恒定【Am J Clin Nutr. 1998;67(suppl 3):551S–555S】。調(diào)定點理論認為，一組復(fù)雜的生理適應(yīng)維持體重。根據(jù)調(diào)定點理論，體重是預(yù)先確定的，使得體重減輕促進了減少，而體重增加促進了代謝率的增加，代謝率的增加起到將體重恢復(fù)到預(yù)設(shè)水平的作用【FASEB J. 1990;4(15):3310–3318】。調(diào)定點的有效性已經(jīng)受到質(zhì)疑，因為許多個體將隨著時間增加體重。低熱量飲食在肥胖個體中平均減少kcal/kg瘦體重的能量消耗，但在正常體重個體中僅減少6 kcal/kg瘦體重的能量消耗， 相當(dāng)于每天減少15-20%。這種減少不能完全由伴隨的身體大小或瘦體重或脂肪體重的減少來解釋，被認為是對能量限制的生理適應(yīng)的正常部分。
伴隨體重減輕的能量代謝下降在很大程度上適用于伴隨的身體組成變化，持續(xù)下降可能會促進體重恢復(fù)。然而，在負能量平衡期間發(fā)生的靜息能量消耗減少是短暫的，在維持較低體重期間不會持續(xù)。當(dāng)對身體組成的變化進行調(diào)整時【Obesity. 2012;20(12):2384–2389】，長期維持體重減輕與靜息或總能量消耗的異常減少無關(guān)，但這仍有爭議【Obes Rev. 2015;16(suppl 1):25–35】。當(dāng)能量攝入超過能量消耗時，體重增加，但增加的體重量因人而異。遺傳因素會影響過度喂養(yǎng)所增加的體重。一項研究向單卵雙胞胎額外喂食1000千卡/天，持續(xù)84天，該研究的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，不同雙胞胎對之間增加的體重差異很大，但每對雙胞胎成員在過量喂食時增加的體重相似，然后在過量喂食后的恢復(fù)期內(nèi)減少的體重相似【NEJM 1990;322(21):1477–1482】。增加的體重量也可能反映了過量喂食導(dǎo)致的能量消耗增加的程度。在另一項研究中，過量喂食8周后體脂增加與非運動能量消耗(例如坐立不安/ fidgeting)的變化呈負相關(guān)。
肥胖發(fā)病機制:基因與環(huán)境
由于肥胖的單基因形式很少，并且與超重相關(guān)的許多單核苷酸多態(tài)性(SNPs)位于基因組的非編碼區(qū)，因此很難確定肥胖的因果因素。此外，體重還有許多社會和環(huán)境決定因素。食物環(huán)境復(fù)雜，不僅包括食物的可獲得性，還包括食物的成本、體重的文化視角以及個人的社會網(wǎng)絡(luò)。
高危人群的環(huán)境影響
現(xiàn)代飲食對肥胖影響的一個顯著例子是居住在亞利桑那州的Pima印第安人。從20世紀(jì)50年代開始，飲食和生活方式的變化導(dǎo)致了肥胖和糖尿病的流行。現(xiàn)代飲食的脂肪含量(50%的能量為脂肪)遠遠高于傳統(tǒng)的Pima飲食(15%的能量為脂肪)。此外，城市化的Pima印第安人更喜歡久坐不動，尤其是與仍生活在墨西哥北部塞拉馬德雷山脈的Pima印第安人相比。這些農(nóng)村的Pima印第安人吃傳統(tǒng)的食物，并作為農(nóng)民和鋸木廠工人積極參加體育活動；他們的肥胖和糖尿病發(fā)病率比他們在亞利桑那州的親戚要低得多【DC 2015;38(11):2075–2082】。
同樣，澳大利亞北部的土著居民是另一個高風(fēng)險人群，他們的體重和健康狀況因暴露于現(xiàn)代環(huán)境而受到影響。與通常非常瘦(BMI< 20 kg/m2)的農(nóng)村親屬相比，城市化的土著人體重更重，且2型糖尿病患病率更高。傳統(tǒng)的土著飲食包括低脂肪、低熱卡的野生動物、魚類和植物飲食，以及高水平的體育活動。在患有2型糖尿病和高甘油三酯血癥的城市化原住民中，短期(7周)重新暴露于傳統(tǒng)生活方式可導(dǎo)致體重減輕以及糖耐量和空腹血糖、胰島素和甘油三酯濃度顯著改善或正常化【Diabetes. 1984;33(6):596–603】。
兒童和父母肥胖的影響
兒童期肥胖會增加成年后肥胖的風(fēng)險，與至少有一個肥胖的父母一樣。成人肥胖的風(fēng)險隨著年齡的增長和兒童期肥胖的嚴重程度而增加。例如，從1-2歲時肥胖且父母不肥胖者，21-29歲時肥胖風(fēng)險為8%；而10-14歲時肥胖且父母至少有一人肥胖者，此風(fēng)險為79%；在這些極端情況之間有多種排列。尚不清楚其中有多少是由于父母肥胖的遺傳風(fēng)險造成的，包括表觀遺傳因素，或父母和后代之間可能共有的環(huán)境和行為特征。
遺傳學(xué)與肥胖
肥胖的單基因原因
只有一小部分肥胖人群具有可導(dǎo)致肥胖的經(jīng)鑒定的單基因突變。與肥胖相關(guān)的最常見已鑒定突變涉及MC4R，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中、在發(fā)出于弓狀核的神經(jīng)元下游的神經(jīng)元中表達。來自弓狀核的αMSH對MC4R的作用抑制食欲，因此功能正常的MC4R對維持正常體重至關(guān)重要。多組報告的兒童期肥胖個體MC4R移碼突變可能占早發(fā)性肥胖的5%左右。這些通常是雜合的，并且可以看到基因劑量效應(yīng)；同一突變的純合子或不同突變的雙雜合子的個體將具有更嚴重的肥胖。突變的范圍非常多樣【MC Med Genet. 2018;19(1):135】。MC4R突變的個體將對減肥手術(shù)產(chǎn)生應(yīng)答，盡管應(yīng)答的幅度可能因具體突變而異。此外，MC4R激動劑目前正在臨床開發(fā)中，因為可能根據(jù)所涉及的具體MC4R突變，使用MC4R激動劑挽救黑皮質(zhì)素信號通路【Mol Metab.2017;6(10):1321–1329】。
黑皮質(zhì)素信號通路中其他不太常見的突變涉及POMC基因突變，導(dǎo)致所有產(chǎn)物肽(包括促腎上腺皮質(zhì)激素和αMSH)丟失。POMC突變患者的表現(xiàn)通常為繼發(fā)性腎上腺功能不全，通常在生命早期觀察到。與無黑皮質(zhì)素信號一致，個體也有紅頭發(fā)。
盡管瘦素對能量平衡的正常維持至關(guān)重要，但已鑒定出極少數(shù)瘦素缺陷的人，瘦素突變極為罕見【J Endocrinol. 2014;223(1):T63–T70】。第一例瘦素突變的人是在一對近親中發(fā)現(xiàn)，該突變導(dǎo)致一種蛋白質(zhì)不分泌【Nature. 1997;387(6636):903–908】。此后不久，一個肥胖家族的三名成員被報告有瘦素受體突變【Nature. 1998;392(6674):398–401】。無論是瘦素缺失還是瘦素受體突變，瘦素信號絕對缺乏的小鼠和人的表型具有顯著的一致性。小鼠和人類均表現(xiàn)出嚴重的早發(fā)性肥胖、攝食過度、夸張的覓食行為和不孕。沒有瘦素，就不會出現(xiàn)正常的青春期發(fā)育。少數(shù)瘦素缺乏的個體可以用外源性瘦素治療，這使體重和食物攝入量正常化，允許青春期【Horm Res Paediatr. 2012;77(2):127–133】，并重新建立胰島素敏感性【DC 2018;41(4):907–910】。正如預(yù)期的那樣，瘦素（治療）對瘦素受體缺乏的個體沒有用處【Biochimie. 2012;94(10):2111–2115】。
前激素轉(zhuǎn)化酶1基因突變
神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體TrkB（NeurotrophinReceptor TrkB）的突變
專一性（單意）同源物1 (SIM1/ Single-MindedHomolog 1)基因突變
Src同源性2B 1 (SH2B1)缺陷
肥胖綜合征
普拉德-威利（Prader-Willi）綜合征
Bardet-Biedl綜合征
肥胖的多基因原因
肥胖是遺傳素質(zhì)和營養(yǎng)豐富的環(huán)境復(fù)雜相互作用的結(jié)果。100多種多態(tài)性已被確定為可能導(dǎo)致肥胖傾向【Clin Sci(Lond). 2016;130(12):943–986】。然而，這些基因座中的大多數(shù)單獨對肥胖的重量貢獻很小。在數(shù)百個基因中，與FTO(脂肪量和肥胖相關(guān)基因)的關(guān)聯(lián)最好【Cell Metab. 2014;20(5):710–718】。
FTO最初被鑒定為在程序性細胞死亡中起作用的基因。2007年，三項研究證明了FTO變化與體重之間的關(guān)聯(lián)。已鑒定出多種多態(tài)性。與未遺傳風(fēng)險等位基因的個體相比，風(fēng)險等位基因SNP rs9939609純合子的16%個體體重增加約3 kg，肥胖幾率增加1.67倍。這種關(guān)聯(lián)反映了脂肪質(zhì)量的特定增加，在7歲及以上人群中可見【Science. 2007;316(5826):889–894】。在撒丁島的一個人群中報告了與常見FTO變體的類似關(guān)聯(lián)【PLoS Genet. 2007;3(7):e115】。這些報告之后，大量報告涉及多個人群中的FTO和超重。然而，很難確定FTO與肥胖之間的機理聯(lián)系。SNPs的表型很難識別，有些報告熱量攝入增加，有些報告體力活動減少。小鼠研究表明了FTO在調(diào)節(jié)機體組成中的作用【PLoS Genet. 2013;9(1):e1003166】。FTO還與獎賞系統(tǒng)和參與突觸傳遞和細胞信號傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)甲基化有關(guān)【Nat Neurosci. 2013;16(8):1042–1048】，因為FTO編碼一種2-氧代戊二酸（oxoglutarate）依賴的核酸去甲基化酶【Science. 2007;318(5855):1469–1472】。然而，F(xiàn)TO與肥胖之間的因果聯(lián)系仍然難以捉摸，并提出了關(guān)于如何最好地調(diào)查人類疾病遺傳變異的因果關(guān)系的重大問題【Nature. 2014;508(7497):469–476】。
大多數(shù)個體(可能直至高達BMI30左右)可能在生理上是正常的，當(dāng)他們對富含高熱卡食物的現(xiàn)代環(huán)境的誘惑做出反應(yīng)時，會變得肥胖。鑒于肥胖的多基因性質(zhì)，其中相同或不同基因中的許多變體對體重的貢獻很小，但可能協(xié)同作用以定量影響體重，因此多基因風(fēng)險評分可能更好地估計了常見變體而非單獨考慮的個體風(fēng)險變體的肥胖總體遺傳風(fēng)險【Lipids Health Dis. 2018;17(1):155】。表觀遺傳因素也可能通過調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)基因的表達做出貢獻。如果使用BMI范圍來確定合并癥的相對風(fēng)險，而不是作為發(fā)現(xiàn)病理的指導(dǎo)，可能會更好地了解導(dǎo)致肥胖發(fā)病的因素。如果比較研究集中在極度消瘦和極度肥胖上，尋找疾病的遺傳變異可能會更有成效。
脂肪組織作為內(nèi)分泌和免疫器官
直到最近，脂肪細胞的傳統(tǒng)觀點仍是作為甘油三酯的被動、有效的儲存庫，通過禁食釋放甘油三酯以提供燃料。這一觀點發(fā)生了變化，因為發(fā)現(xiàn)表明脂肪細胞分泌多種因子，稱為脂肪因子，具有代謝和免疫功能(表2)。最先發(fā)現(xiàn)的分泌因子之一是脂肪素，一種補體家族中的絲氨酸蛋白酶【Sci-ence. 1987;237(4813):402–405】，其表達在遺傳性和獲得性肥胖中均受損【Science. 1987;237(4813):405–408】。盡管自這一初步觀察以來已經(jīng)過去了30多年，但脂肪素在脂肪細胞和全身生物學(xué)中的作用仍然相對模糊，這是理解脂肪細胞生物學(xué)中遇到所謂一些困難之一。
表2 脂肪細胞分泌因子
脂肪中發(fā)現(xiàn)免疫細胞浸潤增加，這使理解肥胖中的免疫反應(yīng)更加復(fù)雜。最初被認為是病理性的，但最近的發(fā)現(xiàn)表明，它們也可能通過清除脂質(zhì)和衰老的脂肪細胞在脂肪組織代謝中發(fā)揮積極作用【Diabetes Obes Metab. 2013;15(suppl 3):34–38】。不同類型的浸潤性免疫細胞在脂肪組織中可能發(fā)揮不同的作用。脂肪中會合成多種激素和細胞因子，本文將對其中一些進行描述。
Leptin/瘦素
脂肪細胞最關(guān)鍵的產(chǎn)物可能是蛋白質(zhì)瘦素，它在脂肪細胞中合成并釋放到循環(huán)中。瘦素是正常能量平衡所必需的，因為如前所述，嚙齒動物和人類中的遺傳缺失均與病態(tài)肥胖相關(guān)。瘦素合成受到調(diào)節(jié)，水平隨著饑餓而顯著下降，導(dǎo)致許多功能性后果，包括生育力下降，這可通過外源性瘦素在小鼠和人類中進行糾正【Nature. 1996;382(6588): 250–252；NEJM2004;351(10):987–997】。瘦素水平也隨著急性過量喂養(yǎng)而升高【JCEM1996;81(11):4162–4165】。
盡管瘦素缺乏會導(dǎo)致病態(tài)肥胖，但大多數(shù)肥胖人類具有高水平的瘦素，實際上肥胖與嚙齒動物和人類的循環(huán)血清瘦素水平相關(guān)，導(dǎo)致瘦素抵抗的概念【NEJM 1996;334(5):292–295】，肥胖嚙齒動物中瘦素作用下游介質(zhì)的減毒誘導(dǎo)支持了這一概念。瘦素抵抗的存在(最近與瘦素受體的穩(wěn)定性聯(lián)系在一起)也表明，瘦素并不作為生物學(xué)上的“脂肪抑制物”發(fā)揮作用，其主要功能是發(fā)出饑餓信號【Cell Metab. 2017;26(1):24–26】。
Resistin/抵抗素
抵抗素是脂肪細胞分泌的另一種信號多肽。飲食誘導(dǎo)型和遺傳型肥胖及胰島素抵抗小鼠的抵抗素濃度升高。正常小鼠服用重組抵抗素會導(dǎo)致葡萄糖耐量受損和胰島素作用減弱。基于這些發(fā)現(xiàn)，有人提出抵抗素是一種通過誘導(dǎo)胰島素抵抗將肥胖與糖尿病聯(lián)系起來的激素【Trends Endocrinol Metab. 2011;22(7):259–265】。
Adiponectin/脂聯(lián)素
脂聯(lián)素是脂肪細胞產(chǎn)生的關(guān)鍵信號肽；它也是最豐富的。在嚙齒動物和人的肥胖和胰島素抵抗中，血漿脂聯(lián)素濃度降低。脂聯(lián)素可增加胰島素敏感性，隨著胰島素敏感性的提高，表達也會增加，例如在用噻唑烷二酮類藥物治療動物時。與飲食類型無關(guān)的體重減輕也與循環(huán)脂聯(lián)素的增加有關(guān)。但脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，由蛋白二聚體和四聚體組成。在確定胰島素敏感性和體重減輕方面，高分子量異構(gòu)體與低分子量異構(gòu)體的比例比總脂聯(lián)素更為重要【J Biol Chem. 2004;279(13):12152–12162】。此外，還有兩種受體介導(dǎo)其作用。外源性脂聯(lián)素的給藥通過抑制肝臟糖異生以及促進肝臟神經(jīng)酰胺分解，降低肥胖嚙齒動物模型中的葡萄糖【J Mol Cell Biol. 2016;8(2):93–100】。但是，由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，目前還不可能開發(fā)基于脂聯(lián)素的治療方法。已有報告稱人類人群中存在脂聯(lián)素的多個SNP，這些SNP可能與心血管疾病有關(guān)；然而，可能的機制仍然不確定
雌激素
脂肪組織通過芳香酶的作用，對來自雄激素的總血清雌激素做出貢獻，芳香酶催化雄烯二酮形成雌酮。雄烯二酮向雌酮的轉(zhuǎn)化率隨著年齡和肥胖的增加而增加。在女性中，絕經(jīng)后，脂肪組織成為雌激素生物合成的重要來源。雌激素增加與肥胖婦女患乳腺癌的風(fēng)險有關(guān)【Mol Cell Endocrinol. 2018;466:15–30】。脂肪組織還表達雌激素受體ERα和ERβ。雌激素受體在不同貯庫中的差異表達以及雌激素濃度的性別差異可能在一定程度上解釋了男性和女性中脂質(zhì)累積的差異。絕經(jīng)后女性體重減輕者患乳腺癌的風(fēng)險低于體重穩(wěn)定或體重增加者。這種效應(yīng)可能是通過脂肪雌激素調(diào)節(jié)的，盡管這仍然是推測性的【Cancer. 2019; 125(2):205–212】。
特定細胞因子
脂肪組織的擴張導(dǎo)致脂肪處于低度炎癥狀態(tài)【Diabetes Obes Metab. 2013;15(suppl 3):34–38】。細胞因子在脂肪組織中的表達增加導(dǎo)致巨噬細胞的募集，這可能會加劇炎癥和胰島素抵抗。巨噬細胞募集的確切后果尚不清楚，因為在促進炎癥的同時，它們也可能具有與釋放的脂質(zhì)的緩沖(傳出細胞增多)和壞死細胞的清除有關(guān)的有益作用。脂肪組織中合成了數(shù)十種細胞因子，并已有綜述對其進行深入闡述【Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015;309(8):E691–E714】。這里討論了兩個關(guān)鍵的例子。
腫瘤壞死因子α
腫瘤壞死因子α (TNFα)是一種炎性細胞因子，在許多疾病過程中發(fā)揮作用。由多種細胞類型合成，包括脂肪細胞、巨噬細胞、單核細胞和中性粒細胞。TNFα調(diào)節(jié)其他細胞因子、生長因子和轉(zhuǎn)錄因子的表達。在脂肪細胞中，TNFα的表達隨著肥胖而增加，并導(dǎo)致與胰島素敏感性降低相關(guān)的局部炎癥。同樣，阻斷TNFα作用可提高胰島素敏感性。循環(huán)TNFα濃度與肥胖之間存在正相關(guān)；然而，TNFα的主要作用似乎可能是局部的。值得注意的是，盡管抗TNFα治療廣泛用于風(fēng)濕疾病【W(wǎng)orld J Gastroenterol. 2018;24(32):3567–3582；Endocr Metab Immune Disord - Drug Targets. 2015;15(2):129–134】，2型糖尿病患者的胰島素敏感性和血糖改善在臨床上并不明顯。
白細胞介素6
肥胖癥中增加的另一種促炎細胞因子是白細胞介素6 (IL6)，可能導(dǎo)致全身炎癥和胰島素抵抗。胰島素敏感性與血漿IL6濃度呈負相關(guān)，IL6直接損害胰島素信號通路。IL6給藥誘導(dǎo)人的空腹血糖呈劑量依賴性升高，可能是通過刺激胰高血糖素和其他反調(diào)節(jié)激素的釋放，或通過誘導(dǎo)外周對胰島素作用的抵抗，或兩者兼有。IL6和其他促炎細胞因子也可能在調(diào)節(jié)脂肪細胞代謝和血管健康方面發(fā)揮直接作用。
棕色脂肪組織
棕色脂肪組織(BAT)是一種獨特的脂肪庫，在結(jié)構(gòu)和功能上不同于白色脂肪組織；它含有多房性脂肪空泡和大線粒體，并受到交感神經(jīng)的強烈神經(jīng)支配【Physiol Rev. 2004;84(1):277–359】。BAT有助于嚙齒動物體內(nèi)的能量穩(wěn)態(tài)，是適應(yīng)冷暴露的一部分【J Exp Biol. 2011;214(Pt 2):242–253】，但也在適應(yīng)極低碳水化合物飲食中發(fā)揮作用【Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;292(6):E1724–E1739】。在這些條件下，BAT被激活；結(jié)果，因子解偶聯(lián)蛋白1 (UCP1)的水平增加，其產(chǎn)生線粒體質(zhì)子泄漏，導(dǎo)致更少的三磷酸腺苷的產(chǎn)生和通過產(chǎn)生熱的能量浪費。最近，在人類中發(fā)現(xiàn)了BAT庫，這增加了對BAT生物學(xué)的興趣。冷暴露【Int J Obes. 2019;43(3): 633–637】和腎上腺素能活性增加【JCEM2014; 99(10): E1903–E1912】可激活人類BAT。然而，人類BAT儲存庫相對較小，在其他方面健康的人類中，BAT不太可能在能量消耗中發(fā)揮重要作用。
代謝正常的肥胖癥
肥胖通常與代謝功能受損有關(guān)，即胰島素抵抗、糖尿病、血脂異常(血清甘油三酯升高，血清高密度脂蛋白膽固醇降低)和血壓升高。然而，根據(jù)血脂、血壓和胰島素抵抗的檢測，一些體重增加的個體仍保持代謝正常。代謝健康的肥胖個體似乎沒有增加的心血管死亡風(fēng)險【EJE 2016;175(2):133–143】。“代謝健康性肥胖（metabolically healthy obese）”這一概念很難評估，對這類個體的評估可能會被多種因素混淆，如是否存在合并癥、選擇偏倚或其他因素【Trends Cardiovasc Med. 2019;29(4):220–225】。例如，最易患心血管疾病的個體可能會較早死亡。基于尚未確定的遺傳或行為傾向，肥胖對個體會產(chǎn)生不同的影響，這似乎是合乎邏輯的。預(yù)計部分輕度至中度肥胖的個體將保持健康。
雖然總體而言，BMI增加與疾病風(fēng)險增加相關(guān)，但在某些患者人群中，超重或肥胖與BMI值正常的類似患者相比，死亡率較低。這種BMI悖論與心血管疾病(心肌梗死、充血性心力衰竭、高血壓和冠心病)【ProgCardiovasc Dis. 2018;61(2):142–150】、冠狀動脈旁路移植手術(shù)和終末期腎病有關(guān)【Prog Cardiovasc Dis. 2018;61(2):168–181】。雖然這可能代表了一種內(nèi)在的悖論，但也可能反映慢性病與少肌癥有關(guān)，因此BMI增高的個體可能更健康。
與他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑及其他藥物治療合并癥，在超重并非極端情況下可提供一定程度的保護，與正常體重患者的相同值相比，在超重設(shè)定中的使用有所不同，這也是合理的。
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