參考-Lancet 2021; 397: 1843–55
痛風是一種常見且可治療的疾病，由尿酸單鈉鹽晶體沉積在關節(jié)和非關節(jié)結構中引起。血清尿酸鹽濃度升高(高尿酸血癥)是痛風發(fā)生的最重要風險因素。
GLUT9 (SLC2A9)、
URAT1 (SLC22A12)
圖S1 人體腎臟和腸道中的尿酸鹽轉運體
尿酸單鈉鹽晶體激活NLRP3炎性小體并釋放IL-1β，在痛風發(fā)作的啟動中起主要作用；聚集的中性粒細胞細胞外陷阱在分離階段很重要（圖S2）。
盡管表現(xiàn)為間歇性發(fā)作性疾病，但痛風是一種慢性病。長期的尿酸鹽降低治療(如別嘌呤醇、非布司他等)可使尿酸單鈉鹽晶體溶解，最終預防痛風發(fā)作和痛風石，提高生活質量。
護士主導的護理等策略可有效提供高質量的痛風護理，并顯著改善患者結局。
介紹
痛風是一種由尿酸單鈉鹽晶體沉積在關節(jié)和非關節(jié)結構中引起的常見疾病。高血清尿酸鹽濃度是痛風發(fā)生的最重要危險因素。在臨床實踐和研究中，當血清尿酸鹽高于或等于0.42 mmol/L (7 mg/dL)時，通常會報告高尿酸血癥(血液尿酸鹽濃度超過飽和閾值)。痛風表現(xiàn)為嚴重疼痛性關節(jié)炎(痛風發(fā)作)的間歇性發(fā)作，由對沉積的尿酸單鈉晶體的先天性免疫反應引起。痛風表現(xiàn)為嚴重疼痛性關節(jié)炎（痛風）的間歇性發(fā)作，由對沉積的單鈉尿酸鹽晶體的先天免疫反應引起。有效治療痛風的核心策略是長期降低尿酸鹽治療，以逆轉高尿酸血癥，這會導致單鈉尿酸鹽晶體的溶解，并長期預防痛風發(fā)作。本文內容包括痛風臨床特征、病理生理學和治療的最新進展。圖S4中提供了關鍵術語和定義。
圖S4 痛風和高尿酸血癥相關術語（G-CAN）
痛風的臨床表現(xiàn)
痛風的典型首次表現(xiàn)是一種影響下肢關節(jié)的劇烈疼痛的急性炎癥性關節(jié)炎（痛風）。在沒有治療的情況下，痛風發(fā)作通常在7-14天內自限。消退后有一段無痛無癥狀期(intercritical gout/臨界期痛風/間歇期痛風)，直至出現(xiàn)另一次痛風發(fā)作。隨著時間的推移，一些持續(xù)性高尿酸血癥患者也會出現(xiàn)痛風石、慢性痛風性關節(jié)炎(尿酸單鈉鹽晶體誘導的持續(xù)性關節(jié)炎癥)和關節(jié)結構損傷（圖S5）。
痛風發(fā)作可發(fā)生于關節(jié)或關節(jié)周圍組織(如法氏囊、肌腱和肌腱端)。疼痛可描述為刺痛、啃咬、燒灼感或搏動性【Arthritis Care Res (Hoboken) 2017; 69: 1724–32】。痛風發(fā)作性疼痛的另一個描述良好的特征是從發(fā)作到峰值強度的時間短(通常少于12小時)【Arthritis Care Res (Hoboken) 2015; 67: 1304–15】。痛風的伴隨特征是不同程度的腫脹、溫暖和發(fā)紅【Arthritis Rheum 2012; 64: 1508–17】。痛風的強度導致使用受影響區(qū)域的能力受到很大限制，行走困難，甚至害怕最小的身體接觸。
痛風發(fā)作期間的關節(jié)受累模式可極大地有助于其識別。優(yōu)先累及下肢(足、踝和膝)。第一跖趾關節(jié)(足突)的受累具有特征性【Arthritis Care Res (Hoboken) 2019;
71: 427–34】。痛風發(fā)作也可發(fā)生于肘部、腕部和手關節(jié)，但上肢受累通常僅發(fā)生于病程長、疾病控制不良的患者。偶爾會發(fā)生中軸骨骼受累【Curr Rheumatol Rep 2015; 17: 70】。痛風發(fā)作通常為單關節(jié)性，但確實會發(fā)生少關節(jié)或多關節(jié)發(fā)作，通常發(fā)生在疾病控制不佳的患者或住院期間。多關節(jié)發(fā)作可伴有明顯的全身癥狀，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)，甚至譫妄【Arch Intern Med 1993; 153: 2787–90】。
高嘌呤飲食
酒精攝入
關節(jié)創(chuàng)傷
一些患者僅有一次痛風發(fā)作，沒有任何進一步的癥狀，甚至未經治療【Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 973–81】。然而，大多數(shù)患者有復發(fā)性發(fā)作。隨著持續(xù)暴露于升高的血清尿酸鹽濃度和增加的尿酸鈉晶體負荷，每次痛風發(fā)作可能持續(xù)更長時間，甚至與隨后的發(fā)作合并，使無癥狀臨界期的持續(xù)時間縮小或消失。
痛風石性痛風（tophaceous gout）和慢性痛風性關節(jié)炎（chronic gouty
arthritis）盡管偶爾在病程早期出現(xiàn)【Semin Arthritis Rheum 2018; 47:
843–48】，但通常是未充分控制血清尿酸鹽的長期疾病的表現(xiàn)【Arthritis Rheum 1973; 16: 431–45.】。皮下痛風石（Subcutaneous
tophi）表現(xiàn)為“透明皮膚下破潰或白堊樣皮下結節(jié)，常伴有上覆血管，位于典型部位:關節(jié)、耳、鷹嘴囊、指墊、肌腱(如跟腱)/ draining or chalk-like subcutaneous nodule under transparent
skin, often with overlying vascularity, located in typical locations: joints,
ears, olecranon bursae,finger pads, tendons (eg, Achilles)”【 Ann Rheum
Dis 2015; 74: 1789–98】。皮下痛風石大小不一，從幾乎不能觸及到的腫塊到大的融合腫塊不等。觸診時，痛風石是硬的，但在使用降低尿酸鹽治療消退期間可出現(xiàn)軟化。盡管痛風石可能會有急性炎癥，但這些病變通常不會變軟，也不會出現(xiàn)熱或出現(xiàn)紅斑。根據(jù)位置不同，痛風石會導致關節(jié)活動受限、擔心身體外觀和難以適配鞋子【J Clin Rheumatol 2014; 20: 251–55】。關節(jié)畸形和相關的關節(jié)損傷在痛風石痛風患者中很常見。潰瘍伴厚白色物質排出(由尿酸單鈉鹽晶體組成)和過度感染是痛風石性痛風的并發(fā)癥。
高血壓
肥胖
心血管疾病
糖尿病
血脂異常
慢性腎病
這些疾病會使痛風的治療復雜化，并導致過早死亡【Ann Rheum Dis 2017; 76: 1289–94】。
危險因素
高尿酸血癥是痛風發(fā)生的最重要風險因素，血清尿酸鹽與痛風發(fā)作風險之間存在濃度依賴性關系【Am J Med 1987; 82: 421–26】。許多導致高尿酸血癥的因素也是痛風發(fā)作的風險因素，包括代謝綜合征、慢性腎病以及利尿劑和環(huán)孢素等藥物。環(huán)境暴露(包括富含嘌呤的食物，如紅肉和海鮮、酒精/尤其是富含嘌呤的啤酒和含糖飲料)也會增加血清尿酸鹽濃度和痛風風險【N Engl J Med 2004; 350:
1093–103；Lancet 2004; 363: 1277–81；BMJ 2008; 336: 309–12】。在全基因組關聯(lián)研究中，已識別出183個導致血尿酸鹽高或低的基因座，其中55個與痛風風險相關【Nat Genet 2019; 51: 1459–74】。所識別的遺傳基因座解釋約7.7%的血清尿酸鹽濃度差異。遺傳和環(huán)境風險因素對痛風的相對影響存在爭議。在一個由16 760名歐洲血統(tǒng)個體組成的隊列中，對不同食物組進行的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，與遺傳因素相比，飲食對無痛風的普通人群中血清尿酸鹽濃度的差異解釋相對較少(飲食相對不重要)【BMJ 2018;
363: k3951.】，但尚不清楚痛風患者是否也是如此。
病理生理學
高尿酸血癥的發(fā)生、
尿酸單鈉鹽晶體的沉積、
由于對沉積晶體的急性炎性反應而出現(xiàn)痛風發(fā)作的臨床表現(xiàn)
以痛風石為特征的晚期疾病的臨床表現(xiàn)。
高尿酸血癥
高尿酸血癥是痛風形成的重要一步(圖1)。尿酸鹽是嘌呤核苷酸降解的終產物。高嘌呤飲食或其他導致嘌呤核苷酸降解的飲食因素(如酒精和果糖攝入)會增加血清尿酸鹽濃度和發(fā)生痛風的風險【N Engl J Med 2004; 350: 1093–103；Lancet
2004; 363: 1277–81.；BMJ 2008; 336: 309–12】。導致高細胞更新的疾病，如銀屑病和骨髓增生性疾病，也會由于尿酸鹽的過量產生而導致血清尿酸鹽濃度增加。
尿酸鹽排泄受腎臟和腸道調節(jié)，尿酸鹽分泌不足會增加血清尿酸鹽濃度。血清肌酸酐和尿酸鹽濃度之間的直接比例關系強調了腎臟排泄的主要作用【BMC Nephrol 2014; 15: 63.】。循環(huán)胰島素濃度增加(在高體重指數(shù)和代謝綜合征的情況下)和利尿劑(如呋塞米)也會減少尿酸鹽的腎臟排泄【JAMA 1991; 266: 3008–11；Arch Intern Med
1981; 141: 915–19】。
URAT1
(SLC22A12)、
OAT4
(SLC22A11)、
OAT10
(SLC22A13)
ABCG2
ABCC4
OAT1 (SLC22A6)
OAT2
(SLC22A7)
目前，腎臟中尿酸鹽的處理比腸道中更容易理解，但腸道可能有類似的機制(圖2)。ABCG2也與腸尿酸鹽排泄密切相關，ABCG2的遺傳變異導致腎外（腸道）尿酸鹽排泄不足伴高尿酸血癥【Nat Commun
2012; 3: 764】。其他尿酸鹽轉運體也可能影響腸尿酸鹽排泄，但尚未最終確定【Pharm Biol
2016; 54: 3151–55】。
腎和腸跨膜轉運體的重要性通過編碼它們的基因內的遺傳多態(tài)性的關聯(lián)而得到加強，從而影響尿酸鹽濃度【Nat Genet 2013; 45: 145–54】。
SLC2A9(編碼GLUT9)變體、
ABCG2變體
尿酸鈉結晶
盡管高尿酸血癥實際上存在于每一個患有痛風的人中，但是對于臨床明顯疾病的發(fā)展而言，這不是充分條件疾病，因為大多數(shù)高尿酸血癥患者是無癥狀的并且不會發(fā)展成痛風【Am J Med 1987; 82: 421–26】。甚至在患有嚴重高尿酸血癥的人中(≥0.60mmol/L；10 mg/dL)，不到一半的人在15年間發(fā)生痛風【Ann Rheum Dis 2018; 77: 1048–52】。高尿酸血癥患者中尿酸鈉晶體沉積被認為是進展為臨床明顯痛風的下一個檢查點；約25%的高尿酸血癥患者有尿酸單鈉鹽結晶沉積，可通過專門的影像學方法檢測到，尤其是在第一跖趾關節(jié)【Arthritis Care Res (Hoboken) 2011; 63: 1456–62；Ann Rheum Dis 2015; 74: 908–11】。尿酸鹽的濃度是形成尿酸單鈉鹽結晶的最重要因素，但低溫、7-10之間的生理pH值、高濃度的鈉離子以及滑膜和軟骨成分也會促進尿酸單鈉鹽結晶【Arthritis Rheumatol 2019; 71: 2090–99；Arthritis
Rheum 1972; 15: 189–92；BMC Musculoskelet Disord 2015;
16: 296】。
尿酸單鈉鹽晶體的急性炎性反應
結晶尿酸單鈉鹽是一種損傷相關分子，可刺激先天免疫途徑。
通過尿酸單鈉鹽晶體激活巨噬細胞和單核細胞中的NLRP3炎性小體與痛風發(fā)作的啟動特別相關【Nature 2006; 440: 237–41】。NLRP3炎性小體依賴于雙信號啟動系統(tǒng)，這種可避免會損害宿主的未調節(jié)激活。第一個信號導致通過TLR4和TLR2刺激NF-κB，以及前IL-1β（pro-IL-1β）和炎性體成分的合成【Arthritis Rheum 2005; 52: 2936–46；. J
Immunol 2009; 183: 787–91】。尿酸單鈉鹽晶體作為第二個激活信號，引起炎性體的組裝和caspase-1的激活，caspase-1將pro-IL-β蛋白水解為成熟的IL-1β（圖S2）【Mol Cell 2002; 10: 417–26】。IL-1β然后與IL-1β受體相互作用，觸發(fā)涉及促炎細胞因子和趨化因子的下游信號級聯(lián)，導致中性粒細胞和其他細胞募集到該位點。
由于NLRP3炎性小體的啟動需要兩個步驟的啟動過程，尿酸單鈉鹽晶體的單獨沉積不一定會導致炎癥，這解釋了為什么尿酸單鈉鹽晶體可以存在于關節(jié)中而沒有臨床上明顯的炎癥【Ann Intern Med 1999; 131: 756–59；Ann Rheum
Dis 2012; 71: 157–58】。刺激第一個信號的因素，如游離脂肪酸(通過攝入大量膳食或酒精誘導)、腸道微生物群和其他微生物成分，在存在沉積的尿酸單鈉鹽晶體的情況下可以誘導急性炎性反應【Arthritis Rheum 2010; 62: 3237–48；Ann Rheum
Dis 2019; 78: 1601–04；Arthritis Rheumatol 2015; 67: 1646–56】。AMPK(PRKAA2)，一種具有抗炎活性的代謝生物傳感器，可抑制這些激活【Ann
Rheum Dis 2016; 75: 286–94】。
中性粒細胞產生一系列不同的促炎物質和機制，使其能夠驅動局部急性免疫反應。然而，它們也可以通過將其DNA噴射到細胞外基質中(稱為中性粒細胞細胞外陷阱部署)來快速關閉這些炎性過程。在高中性粒細胞密度下，聚集的中性粒細胞細胞外陷阱捕獲并降解促炎介質【Nat Med 2014; 20: 511–17】。這種反應，連同其他抗炎因子，如IL-1ra
(IL1RN)、IL-10、TGF-β和IL-37，有助于痛風發(fā)作的消退，但消退后在炎癥部位仍會存在尿酸單鈉鹽晶體（圖S2）【Ann Rheum Dis 2011;
70: 1655–63；Arthritis Res Ther 2016; 18: 268】。
晚期痛風
痛風石
慢性痛風性滑膜炎
緊密堆積的尿酸單鈉鹽晶體核、
周圍的細胞暈區(qū)
外纖維血管區(qū)。
先天性和適應性免疫系統(tǒng)的細胞都存在于痛風石內，包括多核巨細胞【Arthritis Rheum 2010; 62: 1549–56】。
結構性關節(jié)損傷伴骨侵蝕和局灶性軟骨損傷是晚期痛風的常見特征。痛風石通常存在于痛風的結構損傷部位【Ann Rheum Dis 2009; 68: 1290–95】，在痛風石-骨界面有大量骨再吸收破骨細胞【Arthritis Rheum 2008; 58: 1854–65】。此外，尿酸單鈉鹽晶體直接降低成骨細胞的活力和功能【Ann Rheum Dis 2011; 70: 1684–91】，并間接促進骨細胞功能的轉移，有利于骨吸收和炎癥【Arthritis Res Ther 2018; 20: 208】。
鑒別診斷
急性疾病環(huán)境（痛風發(fā)作）中最重要的鑒別診斷是軟組織或肌肉骨骼感染(如蜂窩組織炎、膿毒性滑囊炎、膿毒性關節(jié)炎或骨髓炎)。與痛風相似，軟組織或肌肉骨骼感染隨著個人年齡的增長，或如果他們有多種合并癥，或作為移植受體，會更頻繁地受到影響。需要注意的是，嚴重痛風發(fā)作和感染時均可報告發(fā)熱和白細胞增多。重要的是，痛風和感染可以共存。應采集滑液或其他受累組織進行細胞計數(shù)和革蘭氏陽性菌染色和培養(yǎng)，以完全排除感染。成像技術也有助于將痛風與骨和關節(jié)感染進行區(qū)分:例如，MRI上出現(xiàn)高級別的骨水腫，高度提示痛風患者患有骨髓炎【J Rheumatol 2011; 38: 2475–81】。
其他形式的晶體性關節(jié)炎，如急性焦磷酸鈣晶體性關節(jié)炎(所謂的假性痛風)或堿性磷酸鈣晶體性肩周炎，均可類似痛風發(fā)作。在焦磷酸鈣沉積的情況下(腕關節(jié)和膝關節(jié)最常受累)，關節(jié)受累模式有助于區(qū)分晶體關節(jié)炎和痛風。影像學檢查顯示軟骨鈣化也提示焦磷酸鈣沉積，但顯微鏡下確認焦磷酸鈣晶體是最可靠的鑒別方法。偶爾會出現(xiàn)焦磷酸鈣并尿酸單鈉鹽晶體，可通過滑液顯微鏡檢查檢測到。急性堿性磷酸鈣晶體炎不太可能與痛風發(fā)作相混淆，因為它通常容易出現(xiàn)在痛風罕見相關的肩關節(jié)。
痛風和銀屑病關節(jié)炎的臨床表現(xiàn)有多種相似之處。銀屑病伴銀屑病關節(jié)炎患者的代謝綜合征和高尿酸血癥患病率較高【An Bras Dermatol 2018; 93: 761–63】。與痛風相似，銀屑病關節(jié)炎表現(xiàn)為單關節(jié)炎或寡關節(jié)炎。腳趾受累，常見于銀屑病關節(jié)炎，有時很難與痛風區(qū)分。這兩種情況并存的情況也有一些報告【Clin Rheumatol 2020; 39: 1405–13】。
晚期多關節(jié)痛風可類似類風濕性疾病的對稱小關節(jié)多關節(jié)炎。此外，類風濕性結節(jié)可能與皮下痛風石混淆，或很難與皮下痛風石區(qū)分。尿酸單鈉鹽晶體沉積在受骨關節(jié)炎影響的關節(jié)中更為常見【Ann Rheum Dis 2007; 66: 1374–77】，偶爾，骨關節(jié)炎會類似痛風石樣痛風，尤其是在第一跖骨趾骨關節(jié)或手趾骨間關節(jié)中。
臨床檢查
顯微鏡下確認滑液或痛風石中的尿酸單鈉鹽晶體被認為是痛風診斷的金標準。在偏振光顯微鏡下，尿酸單鈉鹽晶體呈針狀，負雙折射(圖3)。在滑液中，晶體的長度從μm到20μm不等，但在痛風石中可測量到40μm。
在存在典型體征和癥狀(如足痛風)的情況下，痛風診斷也可高度確定，無需求助于關節(jié)抽吸【Arch Intern Med 2010; 170: 1120–26】。
男性 （2分）
既往患者報告的關節(jié)炎發(fā)作（2分）
1天內發(fā)病 （0.5分）
關節(jié)發(fā)紅 (1.0分)
第一跖趾關節(jié)（MTP1）受累 (2.5分)
高血壓或≥1個心血管疾病 （1.5分）
評分低于4分排除痛風的患者超過97%，評分為8分或以上的患者超過80%有痛風。診斷規(guī)則在很大程度上依賴于高尿酸血癥的存在。重要的是，血清尿酸鹽濃度在痛風發(fā)作期間通常是正常的，因為在急性期反應期間腎排泄增加，并且應當在發(fā)作消退后2-4周復查【J Rheumatol 2002; 29: 1950–53；Int J Rheum Dis 2018;21: 1723–27】。此外，在一般人群中高尿酸血癥影響超過20%的男性和4%的女性【Arthritis Rheumatol 2019; 71: 991–99】，在沒有癥狀的情況下是不足以做出痛風的診斷的。
如果診斷不確定，并且關節(jié)抽吸術不可用或不可行，則超聲檢查和雙能量CT(圖4A，B)有助于痛風的診斷【Semin Arthritis Rheum 2017; 47: 95–101；Semin
Arthritis Rheum 2018; 47: 703–09】。
雙軌征(反映透明關節(jié)軟骨表面單尿酸鹽晶體沉積)、
關節(jié)內或囊內痛風石
重要的是，超聲檢查或雙能CT檢查未發(fā)現(xiàn)尿酸單鈉鹽晶體沉積并不能排除痛風，尤其是在疾病早期。最初診斷時，平片通常正常。在晚期疾病中，特征性特征包括明確的關節(jié)旁穿孔侵蝕伴硬化邊緣和邊緣下垂(圖4C)。關節(jié)間隙寬度一般得以保留，但晚期痛風石性痛風除外，此時可發(fā)生關節(jié)間隙增寬或變窄(圖4C)。
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