▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
從兩性間不同的體型與體重，到不同器官的發(fā)育特征（例如公鹿的鹿角），在哺乳動(dòng)物身上，除了生殖器官，我們還能看到明顯的性別差異性特征，這種差異就是性別二態(tài)性。事實(shí)上，除了這些肉眼可見的特征，內(nèi)臟器官的大小、功能和細(xì)胞組成也存在性別差異。
近年來，科學(xué)家們意識(shí)到性別差異在疾病與藥物研究中的重要性，因此這些性別二態(tài)性成為了全新的研究焦點(diǎn)。人們已經(jīng)知道，這些特征源于相應(yīng)基因表達(dá)程序的激活，但尚不清楚的是，這些程序在哪個(gè)階段發(fā)揮作用，它們?cè)谛坌耘c雌性之間存在哪些不同，這些差異又對(duì)成年哺乳動(dòng)物的器官功能和細(xì)胞組成產(chǎn)生怎樣的影響。
在最新一期《科學(xué)》雜志中，來自海德堡大學(xué)分子生物學(xué)中心和弗朗西斯·克里克研究所的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)，首次解碼了人類、小鼠、大鼠、兔子和負(fù)鼠主要器官性別特異性發(fā)育的程序，并且通過對(duì)比追蹤到性別特異性器官特征的演化。該研究系統(tǒng)性解答了不同動(dòng)物性別差異的一系列問題，并且反駁了性別差異源自發(fā)育早期的假說。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解性別差異的演化、預(yù)測(cè)人類疾病的性別特異性療效有著重要意義。
性別二態(tài)性可以通過性別偏倚基因，即在兩性中表達(dá)量不同，主要在一個(gè)性別中活躍的基因數(shù)量來量化。最新研究分析了人類，哺乳動(dòng)物（小鼠、大鼠、兔子和負(fù)鼠）以及雞兩性的基因表達(dá)活性隨時(shí)間的變化，涵蓋了大腦、小腦、心臟、腎臟和肝臟這5個(gè)器官在不同發(fā)育階段的基因表達(dá)數(shù)據(jù)集。
在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)利用生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了研究中所有哺乳動(dòng)物基因表達(dá)出現(xiàn)性別偏倚的起點(diǎn)：性別偏倚基因表達(dá)量在胚胎發(fā)育階段較低，但在性成熟前后急劇增加。這種令人驚訝的模式意味著，負(fù)責(zé)性別差異性器官特征發(fā)育的基因表達(dá)程序通過雌性或雄性激素觸發(fā)，并且主要在器官發(fā)育的后期開啟。
▲不同基因（RPL17在雞腦，Pagr1a在小鼠肝臟，LUC7L在兔子心臟）的性別偏倚表達(dá)（圖片來源：參考資料[1]）
為了理解這些基因表達(dá)程序的演化，研究人員詳細(xì)比較了它們?cè)诓煌溉閯?dòng)物中的結(jié)果。研究人員發(fā)現(xiàn)，在不同物種之間，不同器官的性別差異存在差異。例如，在大鼠和小鼠中，肝臟和腎臟有著更明顯的性別二態(tài)性；而在兔子中，心臟是性別二態(tài)性最強(qiáng)的器官。
“在我們研究的大多數(shù)物種中，肝臟和腎臟表現(xiàn)出性別間基因表達(dá)的眾多差異，進(jìn)而導(dǎo)致這些器官功能的性別特異性差異，”共同領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的弗朗西斯·克里克研究所Margarida Cardoso-Moreira博士表示。
盡管物種間的性別特異性基因不同，但研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，不同物種間有著相同的性別二態(tài)性細(xì)胞類型。例如，在小鼠和大鼠中，不同的基因在肝臟中存在性別偏倚，但在這兩種情況下，性別偏倚基因在肝細(xì)胞中均活躍。這可以解釋為什么肝臟藥物的療效存在性別差異。
▲不同物種、不同器官發(fā)育過程中的性別偏倚表達(dá)（圖片來源：參考資料[1]）
研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步揭示了性別特異性特征的演化特征。不同物種中，性別二態(tài)性并沒有相同的遺傳基礎(chǔ)。只有極少數(shù)的性別偏倚基因在物種間共享，這表明性別差異快速演化，并且可能源自物種形成過程中的挑戰(zhàn)。研究指出，這些快速演化可能是由于隨機(jī)的遺傳漂變或兩性演化利益沖突引發(fā)的正向選擇。
一個(gè)例外是在X和Y性染色體上發(fā)現(xiàn)的少數(shù)基因，在所有哺乳動(dòng)物物種中表現(xiàn)出性別間的差異。這可能成為所有哺乳動(dòng)物中性別特異性性狀發(fā)育的基本遺傳觸發(fā)因素。
綜上，該研究不僅為理解性別二態(tài)性的發(fā)育與演化奠定了基礎(chǔ)，也為藥物研發(fā)提供了重要知識(shí)。例如，大多數(shù)性別偏倚基因具有物種特異性，人類和其他哺乳動(dòng)物之間的數(shù)千個(gè)基因（包括疾病相關(guān)基因）在發(fā)育過程中的表達(dá)軌跡就存在差異。這提示科學(xué)家們，或許無(wú)法直接利用臨床前動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的性別偏倚知識(shí)，來預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)中的性別偏倚。
參考資料：
[1] Leticia Rodríguez-Montes et al, Sex-biased gene expression across mammalian organ development and evolution, Science (2023). DOI: 10.1126/science.adf1046
[2] Sex-biased gene expression in mammals. Science (2023) DOI: 10.1126/science.adk9990
[3] Research outlines how sex differences have evolved. Retrieved Nov 2nd, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1006448
[4] How organs of male and female mammals differ. Retrieved Nov 2nd, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1006601
