方法：
這項(xiàng)研究分析了720名MDD患者、112名BD患者、69名SZ患者和842名健康對(duì)照(平均年齡：35.7歲)的基于擴(kuò)散加權(quán)成像的結(jié)構(gòu)性連接拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。采用圖網(wǎng)絡(luò)分析方法研究四組被試的連接組拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，并根據(jù)各組的結(jié)構(gòu)連接矩陣采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)四組被試進(jìn)行分類(lèi)。
結(jié)果：
不同組在網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)全局效率、聚類(lèi)、當(dāng)前邊緣和全局連接強(qiáng)度方面存在顯著差異，診斷之間的變化模式趨于一致(例如，效率：HC>MDD>BD>SZ，pFDR=0.028)。子網(wǎng)絡(luò)分析揭示了所有三種障礙中受影響邊緣的共同核心，但也揭示了障礙之間的差異。機(jī)器學(xué)習(xí)算法無(wú)法區(qū)分疾病，但可以區(qū)分每一種障礙和健康對(duì)照。此外，無(wú)論診斷如何，連接障礙模式在發(fā)病較早的患者中最為明顯。
結(jié)論：
我們展示了SZ、BD和MDD的共同和特定的結(jié)構(gòu)性白質(zhì)連接障礙的特征，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)效率普遍降低。這些結(jié)果表明，在一系列主要的精神障礙中，大腦通信受到了損害。
引言
將重大精神疾病概念化為“連接障礙疾病”由來(lái)已久，包括從早期的精神病學(xué)研究到現(xiàn)代的微觀和宏觀神經(jīng)科學(xué)的補(bǔ)充觀點(diǎn)。神經(jīng)成像技術(shù)提供了繪制人類(lèi)連接組結(jié)構(gòu)圖并在體內(nèi)檢查結(jié)構(gòu)連接復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的可能性。在一系列條件下繪制大腦連通性的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖可以分析基于圖論的網(wǎng)絡(luò)全局度量，例如效率、聚類(lèi)系數(shù)和小世界屬性，代表人腦的通信、分割和整合能力，以及大腦連通性結(jié)構(gòu)如何與健康和疾病相關(guān)。
研究連接組結(jié)構(gòu)中的變化有助于我們理解精神分裂癥(SZ)、雙相情感障礙(BD)和嚴(yán)重抑郁障礙(MDD)等一系列精神疾病中腦功能障礙的潛在機(jī)制。完整的腦白質(zhì)連接促進(jìn)了大腦的綜合功能，而這種連接的中斷使大腦網(wǎng)絡(luò)容易受到神經(jīng)和精神障礙的影響。使用網(wǎng)絡(luò)科學(xué)來(lái)闡明這些疾病中結(jié)構(gòu)性腦連接的變化已經(jīng)取得了很好的進(jìn)展。值得注意的是，研究不同條件下連接強(qiáng)度和網(wǎng)絡(luò)組織的差異可以精確定位條件內(nèi)和條件之間的具體解剖變化。
雖然SZ、BD和MDD在癥狀學(xué)上有所不同，在我們目前的診斷系統(tǒng)中被概念化為不同的疾病，但遺傳學(xué)研究和臨床表型分析指出了這些診斷之間相當(dāng)大的重疊。先前對(duì)SZ、BD和MDD的連接組研究表明，連接性改變可能在這些疾病的病理生理學(xué)中發(fā)揮基礎(chǔ)作用，但這些連接組研究通常一次只研究一種情況，因此未能闡明所報(bào)道的這些發(fā)現(xiàn)在多大程度上是特定的，或者它們是否有共同的基礎(chǔ)機(jī)制。雖然所有研究在報(bào)告的全局圖論指標(biāo)上都是不同的，并選擇性地聚焦在節(jié)點(diǎn)變化上，但在所有這些研究中，與健康對(duì)照相比，各種精神障礙中均出現(xiàn)了連接強(qiáng)度降低的模式(通過(guò)重建流線的數(shù)量來(lái)衡量)。只有很少的研究直接比較了幾種疾病。雖然大多數(shù)樣本量都不大，但最終的結(jié)果表明，精神分裂癥患者存在最嚴(yán)重的連接性障礙，這些連接性變化可能與遺傳易感性有關(guān)。
在目前的研究中，我們假設(shè)所有疾病的結(jié)構(gòu)連接組的變化，并分析這些變化是特定精神疾病的神經(jīng)生物學(xué)特征還是本質(zhì)上的診斷異常。鑒別和分離基于疾病特有的連接組變化，對(duì)于診斷和預(yù)測(cè)精神疾病長(zhǎng)期結(jié)果的生物標(biāo)記物方面起著重要的推動(dòng)作用。在橫向分析中，我們分析和比較了SZ、BD、MDD和健康對(duì)照(HC)之間的結(jié)構(gòu)連接組差異，并評(píng)估了結(jié)構(gòu)連接性數(shù)據(jù)在疾病分類(lèi)方面的預(yù)測(cè)作用。
材料和方法
數(shù)據(jù)獲取和預(yù)處理
納入的對(duì)象是馬爾堡-明斯特情感障礙隊(duì)列研究(MACS)的一部分。研究參與者的年齡在18歲到65歲之間，通過(guò)報(bào)紙廣告和當(dāng)?shù)鼐癫≡涸趦蓚€(gè)地點(diǎn)(德國(guó)馬爾堡和明斯特)招募。納入的對(duì)象是馬爾堡-明斯特情感障礙隊(duì)列研究(MACS)的一部分。研究參與者的年齡在18歲到65歲之間，通過(guò)報(bào)紙廣告和當(dāng)?shù)鼐癫≡涸趦蓚€(gè)地點(diǎn)(德國(guó)馬爾堡和明斯特)招募。采用DSM-IV-TR結(jié)構(gòu)性臨床訪談(SCID-I)確定精神病終生診斷。所有的實(shí)驗(yàn)都是在道德準(zhǔn)則和規(guī)定下進(jìn)行的，所有參與者在檢查前都給予了書(shū)面知情同意。這項(xiàng)分析采集了1776名參與者（馬爾堡：351名MDD,60名BD,54名SZ,533名HC;明斯特：402名MDD,62名BD,17名SZ,336名HC）。
在位于兩個(gè)地點(diǎn)的MACS研究中，兩臺(tái)3T西門(mén)子MR掃描儀用于數(shù)據(jù)采集(T1和彌散加權(quán)成像(DWI))。在所有分析中，掃描地點(diǎn)作為協(xié)變量包括在內(nèi)。
我們使用公開(kāi)可用的開(kāi)源CATO工具箱進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理和解剖連接組重建。該過(guò)程包括以下步驟：對(duì)于DWI的預(yù)處理(使用FSL)和采用確定性跟蹤術(shù)進(jìn)行纖維束重建。隨后，我們獲得了每個(gè)參與者的114個(gè)大腦皮質(zhì)區(qū)域（節(jié)點(diǎn)）以及這些大腦區(qū)域之間重建的白質(zhì)流線(邊緣)的網(wǎng)絡(luò)。使用基于連續(xù)跟蹤纖維分配(FACT)算法的確定性流線形成術(shù)重建網(wǎng)絡(luò)邊緣。選擇了單張量重建和確定性跟蹤算法，因?yàn)樗诩訇幮院图訇?yáng)性纖維重建之間提供了合理的平衡。如果至少有三條重構(gòu)的流線將兩個(gè)節(jié)點(diǎn)(即大腦區(qū)域)之間的邊連接在一起，以平衡得到的連接性矩陣的靈敏度和特異度，則將它們包括在內(nèi)。每個(gè)受試者的網(wǎng)絡(luò)最終被存儲(chǔ)在連通性矩陣中，其中行和列表示節(jié)點(diǎn)，矩陣條目表示邊(即以重建流線的數(shù)量作為連接強(qiáng)度)。
解剖連接組拓?fù)鋵W(xué)
使用圖論度量來(lái)評(píng)估解剖腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣M織。我們使用基于二值化(連接存在或連接不存在)連接矩陣的當(dāng)前邊的總數(shù)，來(lái)描述未加權(quán)的網(wǎng)絡(luò)邊。全局效率被定義為所有節(jié)點(diǎn)對(duì)之間的平均反向最短路徑長(zhǎng)度，通常被解釋為總體通信能力的度量。聚類(lèi)系數(shù)被計(jì)算為一個(gè)節(jié)點(diǎn)周?chē)嗷ミB接的平均可能性，也可作為一種可分離的測(cè)量。此外，針對(duì)不同的當(dāng)前邊數(shù)，對(duì)全局效率和聚類(lèi)進(jìn)行了歸一化處理，歸一化度量分別表示為全局效率歸一化和聚類(lèi)歸一化。為此，從每個(gè)受試者的連接組矩陣生成1000個(gè)隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，并將歸一化度量計(jì)算為隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的度量與平均度量的比率。小世界指數(shù)定義為歸一化聚類(lèi)系數(shù)與歸一化最短路徑長(zhǎng)度之比。連通性的總強(qiáng)度被計(jì)算為給定對(duì)象的加權(quán)網(wǎng)絡(luò)中所有邊的流線的總數(shù)。最后，我們通過(guò)將強(qiáng)度除以當(dāng)前邊緣來(lái)計(jì)算每條邊緣的平均流線數(shù)量。
質(zhì)量控制
通過(guò)對(duì)連接組矩陣的質(zhì)量控制導(dǎo)致馬爾堡樣本中排除了15個(gè)MDD、4個(gè)BD、1個(gè)SZ和12個(gè)HC，明斯德樣本中排除了18個(gè)MDD、6個(gè)BD、1個(gè)SZ和15個(gè)HC。最后的總樣本包含了馬爾堡445名患者(336名MDD，56名BD和53名SZ)和521名HC，以及明斯特的456名患者(384名MDD，56名BD和16名SZ)和321名HC(總計(jì)n=1743)。
統(tǒng)計(jì)分析
使用IBM SPSS Statistics 26、MatLab 2019b和Python3.7.9進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如果沒(méi)有特別說(shuō)明，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)是在α=0.05的雙側(cè)顯著性水平上進(jìn)行的。
在全局指標(biāo)上的組間差異
首先，分析了全局組間差異(HC、MDD、BD和SZ)。使用協(xié)方差分析(ANCOVA)，以各自的圖形度量為因變量，組別、性別、掃描站點(diǎn)為固定因素，年齡作為協(xié)變量。對(duì)ANCOVA有顯著組效應(yīng)的再進(jìn)行事后雙樣本T檢驗(yàn)，比較組間差異。對(duì)ANCOVA和事后雙樣本T檢驗(yàn)的P值均采用了FDR校正。
子網(wǎng)絡(luò)分析
為了研究哪些子網(wǎng)絡(luò)或哪些特定邊緣潛在地驅(qū)動(dòng)了觀察到的在強(qiáng)度上的組間差異，我們檢查了哪些邊緣與四組之間的強(qiáng)度差異有關(guān)。為此，我們使用基于網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計(jì)(NBS)來(lái)檢測(cè)與群體效應(yīng)相關(guān)的一組邊緣。為了確定不同診斷之間的共同影響，我們首先比較了患者組合(包括所有SZ、BD和MDD患者)與HC。下一步，為了分析可能的特定障礙的影響，我們分析了所有不同組之間的配對(duì)差異。在每一項(xiàng)分析中，對(duì)于網(wǎng)絡(luò)中的每一條邊計(jì)算了兩組之間的t值。組別、性別、掃描站點(diǎn)為固定因素，年齡作為協(xié)變量。NBS通過(guò)在家族誤差（family-wise error ，F(xiàn)WE）控制下的邊緣水平執(zhí)行單變量測(cè)試來(lái)判定在聚類(lèi)水平的影響。首先，每條邊都被分配了一個(gè)t值，該t值是從不同組之間流線數(shù)量的差異獲得的。為每個(gè)成對(duì)關(guān)聯(lián)計(jì)算的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量在t=1.5處設(shè)置閾值，以選擇所有閾值以上的邊。然后，選擇閾值以上邊緣的最大分量來(lái)檢測(cè)最穩(wěn)健的組間邊緣。使用5000個(gè)排列執(zhí)行排列測(cè)試(隨機(jī)分組)來(lái)描述FWE控制下的p值，作為基于組類(lèi)大小的邊緣簇。所有的分析都進(jìn)行了FDR較正。
發(fā)病年齡分析
為了研究起病年齡(被認(rèn)為是跨診斷疾病嚴(yán)重性的替代指標(biāo))是否與所有患者組中的網(wǎng)絡(luò)改變相關(guān)，我們?cè)俅问褂肗BS來(lái)測(cè)試起病年齡是否與患者樣本中的子網(wǎng)絡(luò)流線的數(shù)量相關(guān)，同時(shí)校正了年齡、性別和掃描站點(diǎn)。在事后分析中，我們測(cè)試了已確定的網(wǎng)絡(luò)中的診斷x發(fā)病年齡交互作用來(lái)檢測(cè)不同疾病組的發(fā)病年齡和流線數(shù)目之間可能存在的不同聯(lián)系。
基于機(jī)器學(xué)習(xí)的疾病組分類(lèi)
我們想要知道的是，基于每個(gè)受試者的結(jié)構(gòu)流線加權(quán)連接體矩陣，是否可以通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)方法將患者組與健康對(duì)照組以及彼此分開(kāi)。為此，我們訓(xùn)練了單獨(dú)的兩組分類(lèi)模型。我們首先執(zhí)行HC與組合患者組分類(lèi)，然后采用一對(duì)一設(shè)計(jì)對(duì)所有單獨(dú)組進(jìn)行成對(duì)分類(lèi)。為此，將連通性矩陣的上三角形(通過(guò)連接所有列)投射到作為分類(lèi)流水線輸入的一列。作為分類(lèi)算法，我們首先采用了一種基于核的方法--支持向量機(jī)，由于其即使在高維數(shù)據(jù)中也能很好地表現(xiàn)，因此被頻繁地用于神經(jīng)成像數(shù)據(jù)。另一類(lèi)重要的基于決策樹(shù)集成的學(xué)習(xí)算法，隨機(jī)森林(RF)，已經(jīng)被證明在神經(jīng)成像中獲得了良好的分類(lèi)性能，這就是為什么我們使用RF作為替代算法。請(qǐng)注意，選擇支持向量機(jī)或RF是我們的超參數(shù)優(yōu)化的一部分，結(jié)果只有一種算法包含在最佳性能模型中。
所有步驟都是在PHOTONAI中實(shí)現(xiàn)的，PHOTONAI是一種用于設(shè)計(jì)和優(yōu)化機(jī)器學(xué)習(xí)管道的高級(jí)PythonAPI。機(jī)器學(xué)習(xí)流程、超參數(shù)優(yōu)化和模型評(píng)估使用嵌套交叉驗(yàn)證方案進(jìn)行，以避免訓(xùn)練、驗(yàn)證和測(cè)試集之間的數(shù)據(jù)泄漏。使用最優(yōu)參數(shù)配置在完整的訓(xùn)練集上訓(xùn)練模型。該模型隨后被用來(lái)預(yù)測(cè)測(cè)試集中的組分配。平衡準(zhǔn)確度被作為模型性能指標(biāo)，它平衡了敏感性和特異性，以確保基線隨機(jī)值為50%來(lái)解決分類(lèi)組中樣本數(shù)量的不平衡。平均準(zhǔn)確性基于10個(gè)測(cè)試集評(píng)估得到。關(guān)于我們的特征選擇、群體規(guī)模平衡措施、超參數(shù)優(yōu)化、模型評(píng)估和使用置換測(cè)試估計(jì)重要性的程序請(qǐng)見(jiàn)附件材料。
注：該表顯示了樣本的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和連接組特征。全局圖論指標(biāo)的P值均采用FDR多重比較校正。
在對(duì)年齡、性別和掃描地點(diǎn)進(jìn)行校正的單因素方差分析中，檢測(cè)到了組內(nèi)的主要效應(yīng)。*代表后驗(yàn)t檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)。盒子圖顯示了各自的樣本中位數(shù)和四分位數(shù)之間的范圍。每組內(nèi)的平均值顯示為一個(gè)黑點(diǎn)。
HC=健康對(duì)照組，MDD=重度抑郁障礙，BD=雙相情感障礙，SZ=精神分裂癥
圖2 與HC相比，精神病患者邊緣的子網(wǎng)絡(luò)流線數(shù)量減少
該網(wǎng)絡(luò)來(lái)自于NBS (pFWE<0.05，超閾值t值t=1.5)測(cè)試健康對(duì)照組(HC)和診斷為嚴(yán)重抑郁障礙、雙相情感障礙和精神分裂癥的患者組之間的差異。該圖是使用BrainDataViewer創(chuàng)建的。
圖3.與發(fā)病年齡相關(guān)的邊緣的子網(wǎng)絡(luò)
發(fā)病年齡越早，患者組中特定子網(wǎng)絡(luò)的連接強(qiáng)度越低。子網(wǎng)絡(luò)來(lái)源于NBS (pFWE<0.05，超閾值t值t=1.5)。網(wǎng)絡(luò)圖像使用BrainNet軟件創(chuàng)建。
A：矢狀視圖。B：軸向視圖。C：散點(diǎn)圖，描繪了發(fā)病年齡和從顯著簇中提取的流線總數(shù)之間的關(guān)系。
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