血管周?chē)g隙包括大腦動(dòng)脈細(xì)支、毛細(xì)血管和靜脈細(xì)支周?chē)母鞣N通道，各種物質(zhì)可以沿著這些通道移動(dòng)。盡管血管周?chē)g隙在150多年前就被發(fā)現(xiàn)，但由于對(duì)它們?cè)谇宄X內(nèi)間質(zhì)液和廢物（特別是在睡眠期間）以及在小血管疾病、阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性及炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中的作用的認(rèn)識(shí)的進(jìn)步，血管周?chē)g隙近年來(lái)變得越來(lái)越重要。實(shí)驗(yàn)進(jìn)展促使了在清醒和睡眠狀態(tài)下對(duì)完整的嚙齒動(dòng)物模型進(jìn)行血管周?chē)g隙功能的活體研究，人類(lèi)的磁共振成像（MRI）使得血管周?chē)g隙的形態(tài)學(xué)與認(rèn)知功能、血管風(fēng)險(xiǎn)因素、血管和神經(jīng)退行性腦損傷、睡眠模式和腦血流動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系得以確定。
關(guān)于血管周?chē)g隙仍有許多問(wèn)題，但現(xiàn)在已經(jīng)明確：正常的血管周?chē)g隙功能對(duì)于維持大腦健康至關(guān)重要。在這里，我們回顧血管周?chē)g隙的解剖學(xué)、生理學(xué)和病理學(xué)，特別是在人類(lèi)磁共振成像中觀察到的情況，并考慮從動(dòng)物模型到人類(lèi)的轉(zhuǎn)化，以突出已知事實(shí)、未知事實(shí)、爭(zhēng)議和臨床相關(guān)性。本文發(fā)表在Nature Reviews Neurology雜志。
PVS：對(duì)血管周?chē)g隙結(jié)構(gòu)和功能的成像關(guān)鍵點(diǎn)：
1.隨著年齡、血管風(fēng)險(xiǎn)因素（尤其是高血壓）以及小血管病其他特征的增加，磁共振成像上可見(jiàn)的血管周?chē)g隙數(shù)量增加，表明它們具有臨床相關(guān)性。
2.磁共振成像上的血管周?chē)g隙擴(kuò)張是血管周?chē)g隙功能障礙的標(biāo)志，由此暗示，從臨床前研究來(lái)看，正常大腦液體和廢物清除受損以及微血管功能障礙。
3.可以使用標(biāo)準(zhǔn)大腦區(qū)域的血管周?chē)g隙視覺(jué)評(píng)分和現(xiàn)在的計(jì)算測(cè)量方法來(lái)量化血管周?chē)g隙數(shù)量、體積、長(zhǎng)度、寬度、球形度和方向。
4.實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻鳎苤車(chē)g隙是攝取腦脊液以沖洗間質(zhì)液和清除代謝廢物的重要通道；這些過(guò)程似乎在睡眠期間增加。
5.人類(lèi)血管周?chē)g隙的不同排水途徑的相對(duì)重要性有待確定。
大腦中小血管周?chē)目臻g被稱(chēng)為血管周?chē)g隙，包括動(dòng)脈細(xì)支周?chē)⒚?xì)血管周?chē)挽o脈細(xì)支周?chē)g隙。盡管這些間隙在一個(gè)世紀(jì)前就被描述為存在于人類(lèi)大腦中，但由于活體可視化工具（如人類(lèi)的磁共振成像和嚙齒動(dòng)物顱骨窗口的雙光子成像）靈敏度的提高，它們?cè)谶^(guò)去十年中引起了人們的關(guān)注。這些方法為我們提供了了解大腦液體和廢物清除系統(tǒng)的生理學(xué)、復(fù)雜性和重要性的機(jī)會(huì)，以及作為這些系統(tǒng)一部分的血管周?chē)g隙如何影響常見(jiàn)的腦血管、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制。
來(lái)自人類(lèi)研究和嚙齒動(dòng)物模型的匯聚信息表明，血管周?chē)g隙有助于維持大腦健康，而血管周?chē)g隙功能障礙則與常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。然而，自19世紀(jì)中葉這些間隙首次被描述以來(lái)，許多關(guān)于血管周?chē)g隙的方面一直存在爭(zhēng)議（見(jiàn)框1）。目前的爭(zhēng)論涉及它們與血管風(fēng)險(xiǎn)因素、神經(jīng)疾病和小血管病（SVD）的報(bào)道關(guān)聯(lián)是否準(zhǔn)確和重要，或者血管周?chē)g隙是否是一個(gè)表現(xiàn)現(xiàn)象。此前，人們認(rèn)為血管周?chē)g隙是組織病理學(xué)固定偽影的產(chǎn)物，或者認(rèn)為它們是老化過(guò)程中大腦組織損失的結(jié)果，因此被忽視。其他爭(zhēng)議包括血管周?chē)g隙的解剖結(jié)構(gòu)、它們與動(dòng)脈細(xì)支、毛細(xì)血管和靜脈細(xì)支的關(guān)系、它們與腦脊液（CSF）隔室的聯(lián)系、它們與腦膜淋巴引流通道的關(guān)系、大腦液體排放的方向、水通道蛋白4（AQP4）在這個(gè)過(guò)程中的作用以及血管周?chē)g隙在睡眠期間的功能。
在本文中，我們討論了血管周?chē)g隙在腦小血管病中的作用（補(bǔ)充表1），討論了關(guān)于血管周?chē)g隙的已知和未知信息，包括它們的解剖學(xué)、生理學(xué)和在病理學(xué)中的作用。我們首先討論基于磁共振成像和來(lái)自組織病理學(xué)的支持?jǐn)?shù)據(jù)的血管周?chē)g隙重要性的臨床證據(jù)，然后考慮從臨床前研究中獲得的關(guān)于血管周?chē)g隙結(jié)構(gòu)、它們與其他液體排放系統(tǒng)的關(guān)系以及它們?cè)诮】岛图膊∧Ｐ椭械墓δ艿男畔ⅰＴ谡麄€(gè)過(guò)程中，我們的目標(biāo)是強(qiáng)調(diào)主要的爭(zhēng)議和知識(shí)空白（見(jiàn)框1），以指出需要進(jìn)一步研究的地方。
我們廣泛使用“血管周?chē)g隙”這個(gè)術(shù)語(yǔ)來(lái)指代任何允許液體沿著血管外側(cè)移動(dòng)的潛在通道，包括在磁共振成像或尸檢中可見(jiàn)的大腦中的小空間，這些空間沿著穿刺血管的方向進(jìn)入大腦，并被認(rèn)為與毛細(xì)血管周?chē)鷿撛诳臻g是連續(xù)的。考慮到血管周?chē)g隙的動(dòng)態(tài)性如此重要，我們關(guān)注活體數(shù)據(jù)和最新的方法，這些方法使得對(duì)血管周?chē)g隙進(jìn)行詳細(xì)的活體分析成為可能。
框1：與血管周?chē)g隙相關(guān)的重大問(wèn)題1.間質(zhì)液（ISF）是否通過(guò)靜脈周?chē)g隙排放，如果是，排放到哪里？2.一旦離開(kāi)大腦，有多少腦脊液和ISF到達(dá)腦膜下和蛛網(wǎng)膜下空間，有多少通過(guò)硬膜淋巴管或蛛網(wǎng)膜顆粒和絨毛排放？3.如果ISF通過(guò)靜脈周?chē)g隙排放，為什么淀粉樣β蛋白和其他碎片會(huì)在動(dòng)脈細(xì)支周?chē)臻g聚集？
4在人類(lèi)中，磁共振成像上可見(jiàn)的大部分血管周?chē)g隙是動(dòng)脈細(xì)支周?chē)㈧o脈細(xì)支周?chē)€是兩者兼有；如果兩者兼有，是否可以區(qū)分這些空間？
5.在人類(lèi)中，血管脈動(dòng)和/或呼吸運(yùn)動(dòng)在多大程度上促進(jìn)了血管周?chē)g隙中液體的運(yùn)動(dòng)？6.在人類(lèi)中，水通道蛋白4是否促進(jìn)了腦脊液進(jìn)入血管周?chē)g隙以及ISF（間質(zhì)液）的清除？7.在人類(lèi)中，血管周?chē)g隙的功能在睡眠和清醒狀態(tài)下是否有所不同？
簡(jiǎn)要?dú)v史
血管周?chē)g隙最早由Durand-Fardel于1842年和Pestalozzi于1849年描述，但通常歸因于Rudolf Virchow和Charles Robin，他們分別在1851年和1859年描述了大腦穿刺血管周?chē)拈g隙。此后，血管周?chē)g隙被稱(chēng)為Virchow-Robin間隙，盡管這兩位專(zhuān)家在血管周?chē)g隙是否與蛛網(wǎng)膜下間隙相連以及血管周?chē)g隙是否屬于“腦淋巴”類(lèi)型這兩點(diǎn)上存在分歧。Robin提出，血管周?chē)g隙與神經(jīng)元周?chē)臻g相連，這一特性現(xiàn)已被認(rèn)為是淋巴引流通道的一部分。1842年，Durand-Fardel描述了尸檢大腦中動(dòng)脈細(xì)支周?chē)g隙的擴(kuò)大，并將其在基底節(jié)的出現(xiàn)稱(chēng)為“etat crible”。這種外觀伴隨著異常的動(dòng)脈細(xì)壁和血管周?chē)装Y細(xì)胞浸潤(rùn)。到20世紀(jì)50年代，這些動(dòng)脈細(xì)支和動(dòng)脈細(xì)支周?chē)臻g的外觀已與Fisher所描述的病理動(dòng)脈細(xì)支形態(tài)一致的動(dòng)脈硬化和纖維樣壞死聯(lián)系起來(lái)。
關(guān)于血管周?chē)g隙功能的一些最早理論來(lái)源于20世紀(jì)初為研究腦脊液產(chǎn)生和循環(huán)而進(jìn)行的嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)表明，注入蛛網(wǎng)膜下間隙的普魯士藍(lán)進(jìn)入了血管周?chē)g隙，表明腦脊液在間質(zhì)液（ISF）交換中起作用。此外，20世紀(jì)20年代的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，血管周?chē)g隙沿動(dòng)脈細(xì)支、毛細(xì)血管和靜脈細(xì)支延伸，并與神經(jīng)元周?chē)臻g以及膠質(zhì)元素和纖維軌跡之間的其他空間自由交流。這些結(jié)論是基于將染料注入CSF的研究，并靜脈注射高滲鹽水以增加染料攝取，但鹽水也導(dǎo)致組織收縮，這一混雜因素可能導(dǎo)致血管周?chē)g隙僅僅是固定偽影的觀念（盡管故意使用高滲鹽水增加CSF攝入血管周?chē)g隙可能為治療藥物的輸送提供途徑）。后續(xù)實(shí)驗(yàn)旨在通過(guò)分離高滲鹽水的影響來(lái)解決這一爭(zhēng)議，并證實(shí)了注入CSF的染料確實(shí)到達(dá)了血管周?chē)g隙，尤其是在基底節(jié)。觀察到在腦膜外的空間被認(rèn)為是偽影，因?yàn)樗辉谑褂酶邼B鹽水時(shí)出現(xiàn)；這一發(fā)現(xiàn)可能是持續(xù)存在的觀念，即組織學(xué)觀察到的和MRI可見(jiàn)的血管周?chē)g隙是偽影。
20世紀(jì)80年代廣泛使用MRI的出現(xiàn)使得能夠檢測(cè)到位于中腦、海馬、基底節(jié)和半卵圓中心的大腦半球白質(zhì)的穿行血管已知方向平行的小型、線性、充滿(mǎn)液體的血管周?chē)g隙結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)在T2加權(quán)的MRI序列上可見(jiàn)，但在T1加權(quán)序列上不太可見(jiàn)，且在其他序列上不可見(jiàn)。然而，直到21世紀(jì)初，這些結(jié)構(gòu)大部分被忽略，當(dāng)時(shí)幾個(gè)小組注意到血管周?chē)g隙的可見(jiàn)性變化很大，隨后開(kāi)始研究它們的臨床表型以及與血管風(fēng)險(xiǎn)因素的關(guān)聯(lián)。
隨后，活體實(shí)驗(yàn)方法的重大進(jìn)展加快了對(duì)血管周?chē)g隙結(jié)構(gòu)和功能的研究。這些進(jìn)展包括在清醒動(dòng)物中通過(guò)顱窗進(jìn)行的兩光子顯微成像技術(shù)、用于追蹤嚙齒動(dòng)物腦脊液運(yùn)動(dòng)的動(dòng)態(tài)MRI、流體運(yùn)動(dòng)的數(shù)學(xué)建模、顯微鏡和MRI數(shù)據(jù)分析的進(jìn)步，以及復(fù)雜的組織病理學(xué)和電子顯微鏡技術(shù)。其中一些進(jìn)展現(xiàn)在正在被轉(zhuǎn)化為用于活體人類(lèi)MRI的方法，同時(shí)配合復(fù)雜的圖像分析。因此，實(shí)驗(yàn)室和人類(lèi)研究現(xiàn)在得到了可靠的信息匯聚。然而，關(guān)于解剖學(xué)和生理學(xué)的爭(zhēng)議仍然存在，阻礙了所獲知識(shí)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的過(guò)程。
人類(lèi)血管周?chē)g隙的MRI解剖學(xué)關(guān)于血管周?chē)g隙結(jié)構(gòu)以及血管周?chē)g隙連接的其他空間的歷史和現(xiàn)代組織學(xué)文獻(xiàn)相當(dāng)復(fù)雜和令人困惑。關(guān)于可以通過(guò)常規(guī)臨床腦MRI觀察到的血管周?chē)g隙的了解要清晰得多，呈現(xiàn)出更一致的畫(huà)面，具有臨床應(yīng)用潛力。
人們認(rèn)為，血管周?chē)g隙（包括潛在通道）以某種形式包圍著腦部的小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈。在腦MRI上可見(jiàn)的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的血管周?chē)g隙垂直于腦表面，與穿行血管平行且在空間上相關(guān)。因此，有理由相信這些可見(jiàn)的血管周?chē)g隙與穿行血管有關(guān)。沿著圖像平面運(yùn)行的血管周?chē)g隙呈線狀，垂直于圖像平面的血管周?chē)g隙呈點(diǎn)狀（圖1）。
圖1 人類(lèi)通過(guò)磁共振成像（MRI）觀察到的腦周血管間隙。a | T2加權(quán)MRI上顯示的枕顳區(qū)典型的血管周?chē)g隙。這些間隙呈細(xì)白線狀，從側(cè)腦室延伸到皮質(zhì)（箭頭所示）。b | T2加權(quán)、T1加權(quán)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）圖像上血管周?chē)g隙的示意表示。c | T2加權(quán)MRI掃描顯示基底節(jié)（頂行）和半卵圓中心（底行）血管周?chē)g隙可見(jiàn)程度不同。底部顯示擴(kuò)張血管周?chē)g隙（EPVS）的視覺(jué)評(píng)分（1-4）。d | 軸向視圖顯示通過(guò)計(jì)算識(shí)別的中度（頂部）和嚴(yán)重（底部）血管周?chē)g隙。
血管周?chē)g隙在大腦中的位置
在年輕的大腦中，MRI上通常可以看到一兩個(gè)小的血管周?chē)g隙，但隨著年齡的增長(zhǎng)，通常會(huì)出現(xiàn)更多的可見(jiàn)間隙。無(wú)論數(shù)量如何，血管周?chē)g隙通常出現(xiàn)在特定的大腦區(qū)域（圖1）：基底節(jié)（透鏡狀核，內(nèi)外囊）緊挨著基底穿透物質(zhì)的上方，那里它們通常可以看到與腦池CSF相連（圖2）；半卵圓中心，從白質(zhì)外部向側(cè)腦室方向向心性運(yùn)行，包括在單基因SVDs（如腦自主性顯性動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病（CADASIL））的前顳葉；海馬；以及中腦，腦橋，有時(shí)在小腦白質(zhì)中。
圖2 | 人體活體高場(chǎng)和常規(guī)MRI的血管周?chē)g隙。a | 基底節(jié)穿透性動(dòng)脈和血管周?chē)g隙的冠狀高場(chǎng)（7-T）T2加權(quán)MRI掃描。矩形表示在部分b中可視化的區(qū)域。b | T2加權(quán)MRI（頂部）和T1加權(quán)MRI（中部）顯示與磁共振血管造影可見(jiàn)的動(dòng)脈相對(duì)應(yīng)的血管周?chē)g隙（底部）。血管周?chē)g隙的下端擴(kuò)大與基底腦脊液相連（箭頭）。c | 兩個(gè)不同患者的額葉1.5-T T2加權(quán)MRI圖像。可見(jiàn)接近皮質(zhì)的血管周?chē)g隙（短箭頭），向皮質(zhì)內(nèi)緣更加擴(kuò)張（長(zhǎng)箭頭），但在皮質(zhì)中看不到它們。 通常，一個(gè)區(qū)域中血管周?chē)g隙較多的個(gè)體在所有典型區(qū)域中血管周?chē)g隙也較多。例如，基底節(jié)血管周?chē)g隙的數(shù)量與半卵圓中心血管周?chē)g隙的數(shù)量高度相關(guān)47，盡管一個(gè)區(qū)域的間隙可能比另一個(gè)區(qū)域更普遍或更大，而且它們與血管風(fēng)險(xiǎn)因素、炎癥標(biāo)志物和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)聯(lián)可能有所不同（見(jiàn)MRI見(jiàn)解和風(fēng)險(xiǎn)因素關(guān)聯(lián)）。因此，視覺(jué)評(píng)分方法對(duì)幾個(gè)關(guān)鍵腦區(qū)的血管周?chē)g隙進(jìn)行評(píng)分。
血管周?chē)g隙結(jié)構(gòu)在區(qū)域解剖上的差異也為單獨(dú)的區(qū)域定量提供了理由。高場(chǎng)（7-T）MRI顯示基底節(jié)血管周?chē)g隙直接與基底蛛網(wǎng)膜池相通（圖2），而半卵圓中心的血管周?chē)g隙則圍繞從凸面皮質(zhì)進(jìn)入大腦的血管，看起來(lái)像是從皮質(zhì)下幾毫米處開(kāi)始的。在人類(lèi)尸體組織研究中，緊挨皮質(zhì)下開(kāi)始的血管周?chē)g隙的外觀類(lèi)似于在較低場(chǎng)強(qiáng)MRI上觀察到的情況（圖3）；在組織學(xué)和雙光子成像實(shí)驗(yàn)中的嚙齒動(dòng)物模型中也是如此，表明MRI和組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)是相符的。
圖3 血管周?chē)g隙與小血管病。
a | 一位認(rèn)知正常的74歲個(gè)體的額上回和白質(zhì)切片用蘇木精和伊紅染色（左）；未見(jiàn)血管周?chē)g隙擴(kuò)大。一個(gè)80歲的阿爾茨海默病患者，具有ApoE ε4/ε4基因型的類(lèi)似切片（右），顯示出許多動(dòng)脈小球，其血管周?chē)g隙在白質(zhì)中可見(jiàn)，但不穿過(guò)皮質(zhì)。白質(zhì)中的淡色斑點(diǎn)是髓鞘稀疏區(qū)。放大倍數(shù)約為2.5倍。
b | 一位75歲輕度缺血性中風(fēng)患者的軸向1.5-T腦MRI掃描。T2加權(quán)MRI（左）顯示白質(zhì)中垂直于皮質(zhì)運(yùn)行的眾多血管周?chē)g隙（圓圈）。液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像（右）顯示白質(zhì)高信號(hào)圍繞血管周?chē)g隙開(kāi)始形成，包括一些類(lèi)似于線狀和斑點(diǎn)狀白質(zhì)稀疏區(qū)（如a部分）的大型白質(zhì)高信號(hào)（圈）。
圍動(dòng)脈小球、圍靜脈小球或兩者都有？
目前，關(guān)于MRI可見(jiàn)的血管周?chē)g隙是圍繞動(dòng)脈小球、靜脈小球還是兩者都有仍存在爭(zhēng)議。大多數(shù)常規(guī)場(chǎng)強(qiáng)的MRI無(wú)法輕易識(shí)別人體中的穿通動(dòng)脈小球和靜脈小球。在一項(xiàng)小型研究中，使用7-T MRI證實(shí)，MRI可見(jiàn)的血管周?chē)g隙與動(dòng)脈小球空間相關(guān)，但與靜脈小球無(wú)關(guān)（圖4）。如果圖像質(zhì)量良好，較低場(chǎng)強(qiáng)（1.5-T或3-T）可用于觀察半卵圓中心的血管周?chē)g隙（使用T2序列）和靜脈小球（使用對(duì)血液敏感的磁化率加權(quán)序列（T2*）），并且結(jié)合使用這些序列表明靜脈小球與血管周?chē)g隙不同（圖4）。當(dāng)然，這些發(fā)現(xiàn)基于小樣本，所以斷言所有MRI可見(jiàn)的血管周?chē)g隙都在動(dòng)脈小球周?chē)遣恢?jǐn)慎的。盡管如此，大多數(shù)證據(jù)表明MRI可見(jiàn)的血管周?chē)g隙不是圍靜脈小球的，但我們不能基于此假設(shè)靜脈小球功能正常。在60歲以上患者的腦室周?chē)踪|(zhì)中，活體前或尸檢MRI證實(shí)白質(zhì)脫髓變時(shí)，在組織病理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)了異常的深部髓質(zhì)靜脈小球及其膠原纖維化的壁，這些患者中還存在動(dòng)脈硬化。在一位CADASIL患者中，尸檢發(fā)現(xiàn)彌散、斑塊狀腦室周?chē)踪|(zhì)高信號(hào)（WMHs）與深部穿透靜脈小球的膠原纖維化位于同一區(qū)域，這些區(qū)域也有許多可見(jiàn)的血管周?chē)g隙。然而，靜脈膠原纖維化在CADASIL或散發(fā)性SVD中對(duì)血管周?chē)g隙在MRI上的可見(jiàn)性有何貢獻(xiàn)，可見(jiàn)的血管周?chē)g隙是否與異常的靜脈小球位于同一區(qū)域，以及在CADASIL等單基因SVD中靜脈膠原纖維化有多普遍尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。
圖4 腦周血管間隙與小動(dòng)脈和小靜脈的關(guān)系。a | 高場(chǎng)強(qiáng)7-T MRI圖像（左）和2D飛行時(shí)間第一回波血管成像圖（右）顯示有可見(jiàn)的血管周?chē)g隙的大腦，放大至b部分的區(qū)域由矩形框標(biāo)出。b | 放大的高場(chǎng)強(qiáng)7-T MRI（頂部）顯示血管周?chē)g隙與動(dòng)脈小球（長(zhǎng)箭頭）空間對(duì)齊，而與靜脈小球（短箭頭）無(wú)關(guān)。2D飛行時(shí)間第一回波血管成像（中間）顯示動(dòng)脈小球（長(zhǎng)箭頭）和靜脈小球（短箭頭）的位置，它們呈高信號(hào)結(jié)構(gòu)。在2D飛行時(shí)間第三回波血管成像（底部）中，靜脈小球呈黑色（短箭頭），動(dòng)脈小球呈白色（長(zhǎng)箭頭）。比較這三個(gè)圖像可知，血管周?chē)g隙與動(dòng)脈小球位置相符，而不是靜脈小球。c | 相鄰切片的T2加權(quán)1.5-T MRI（頂部和中間）和配準(zhǔn)的T2*加權(quán)1.5-T MRI（底部），顯示血管周?chē)g隙（長(zhǎng)白箭頭）不與靜脈小球（長(zhǎng)黑箭頭）對(duì)齊，而是與靜脈小球平行。 現(xiàn)在有方法可以在多發(fā)性硬化癥（MS）中觀察到活動(dòng)病灶附近的靜脈小球，在活動(dòng)性炎癥期間觀察到局部血管周?chē)g隙擴(kuò)張。這些方法使人們可以看到可見(jiàn)的血管周?chē)g隙是否與異常靜脈小球相對(duì)應(yīng)，以及在血管性白質(zhì)高信號(hào)或最近的小型皮質(zhì)下梗死患者中，是否有與靜脈小球相關(guān)的類(lèi)似異常血管周?chē)g隙，無(wú)論是散發(fā)性還是遺傳性SVD。在人體中使用這種方法已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了異常的動(dòng)脈小球，可能是血栓形成的，位于最近的小型皮質(zhì)下梗死的中心，其中一些似乎與明顯的動(dòng)脈周?chē)g隙有關(guān)，但尚未記錄到類(lèi)似的靜脈小球。因此，總的來(lái)說(shuō)，證據(jù)表明，在衰老、SVD和神經(jīng)退行性疾病背景下，常規(guī)MRI可見(jiàn)的血管周?chē)g隙為動(dòng)脈周?chē)g隙，這些可見(jiàn)的血管周?chē)g隙表明動(dòng)脈病變及其相關(guān)的靜脈病理的發(fā)展。
迄今為止，幾乎所有關(guān)于血管周?chē)g隙及其關(guān)聯(lián)的MRI研究都依賴(lài)于視覺(jué)評(píng)分進(jìn)行定量，因?yàn)橹钡阶罱?jì)算機(jī)圖像分析方法還沒(méi)有足夠先進(jìn)到能夠量化這些小結(jié)構(gòu)（圖1）。過(guò)去18年里，已經(jīng)發(fā)展出了幾種視覺(jué)評(píng)分方法，但所有這些方法都采用類(lèi)似的方法，量化類(lèi)似腦區(qū)的血管周?chē)g隙。在掃描切片上手動(dòng)計(jì)數(shù)血管周?chē)g隙耗時(shí)太長(zhǎng)，特別是在大型研究中，因此大多數(shù)評(píng)分提供了基于解剖學(xué)定義區(qū)域內(nèi)血管周?chē)g隙近似數(shù)量的定性估計(jì)。因此，在定義的腦掃描切片上，基底節(jié)區(qū)域內(nèi)少于10個(gè)血管周?chē)g隙會(huì)產(chǎn)生1分，11-20個(gè)產(chǎn)生2分，21-40個(gè)產(chǎn)生3分，>40個(gè)產(chǎn)生4分（ref.43）。這些評(píng)分在臨床研究中使用快速且實(shí)用，并具有良好的可靠性和重復(fù)性，因此已經(jīng)應(yīng)用于許多個(gè)體研究，其中一些涉及數(shù)千人。然而，這種定性評(píng)分相對(duì)不敏感，受到地板效應(yīng)和天花板效應(yīng)的限制。
等向性3D MRI采集和計(jì)算機(jī)圖像分析方法的進(jìn)步使得血管周?chē)g隙的計(jì)算定量成為可能。這些方法需要進(jìn)一步測(cè)試以確認(rèn)其價(jià)值，但可能會(huì)提高對(duì)變化的敏感性。一些方法除了數(shù)量之外還能量化血管周?chē)g隙的幾個(gè)特征（例如，血管周?chē)g隙的總體積、單個(gè)大小、長(zhǎng)度、寬度、球形度、方向性和與其他結(jié)構(gòu)的鄰近性），并生成與組織完整性相關(guān)的空間度量。使用這些方法對(duì)人類(lèi)進(jìn)行的早期研究已經(jīng)顯示出視覺(jué)評(píng)分和計(jì)算血管周?chē)g隙的數(shù)量、體積和單個(gè)大小之間的高度一致性（圖1）。
目前尚無(wú)適用于人類(lèi)組織切片中血管周?chē)g隙定量的等效方法，盡管在這種情況下和嚙齒動(dòng)物中可以應(yīng)用類(lèi)似的方法。然而，用于追蹤嚙齒動(dòng)物血管周?chē)g隙中腦脊液示蹤劑攝取和分布的動(dòng)態(tài)MRI方法（圖5）比目前在人類(lèi)中可能實(shí)現(xiàn)的方法要先進(jìn)得多。這些方法采用最優(yōu)質(zhì)量傳輸（OMT），這是一種量化物質(zhì)或物體通過(guò)體積運(yùn)動(dòng)的數(shù)學(xué)方法。現(xiàn)在，通過(guò)在腦脊液枕大池注射釓（一種MRI對(duì)比劑）來(lái)模擬其進(jìn)入血管周?chē)g隙，OMT考慮了對(duì)流和擴(kuò)散流以及圖像噪聲，當(dāng)估計(jì)釓?fù)ㄟ^(guò)圖像的運(yùn)動(dòng)時(shí)，使得能夠在數(shù)小時(shí)內(nèi)實(shí)時(shí)觀察到液體運(yùn)動(dòng)。因此，利用OMT進(jìn)行液體跟蹤應(yīng)該為通過(guò)血管周?chē)土馨屯ǖ肋M(jìn)出大腦的液體運(yùn)動(dòng)速率、體積和分布提供重要的見(jiàn)解，同時(shí)最大限度地減少顱窗或體外制備中的偽影。將OMT應(yīng)用于動(dòng)態(tài)靜脈釓增強(qiáng)MRI以觀察和量化人類(lèi)動(dòng)態(tài)血管周?chē)g隙功能的能力也可能非常強(qiáng)大。
圖5| 腦脊液示蹤劑攝取到整個(gè)大鼠大腦的血管周?chē)g隙，通過(guò)最佳質(zhì)量傳輸可視化。
這是三張通過(guò)MRI獲得的健康大鼠腦的側(cè)向體積渲染圖像，通過(guò)三種不同的方式可視化腦脊液（CSF）示蹤劑。嗅球位于左側(cè)，腦干位于右側(cè)。將釓對(duì)比劑注入麻醉大鼠的枕大池CSF，并在仰臥位連續(xù)掃描1.5小時(shí)。
a | CSF示蹤劑運(yùn)輸?shù)撵o態(tài)可視化為彩色編碼的地圖，顯示了在示蹤劑注射后1.5小時(shí)內(nèi)獲得的所有圖像之和，表示在1.5小時(shí)內(nèi)示蹤劑的總分布。較亮的綠色表示在掃描過(guò)程中更多的示蹤劑到達(dá)了這些區(qū)域。這個(gè)地圖顯示了CSF中示蹤劑的空間分布，并表明CSF已經(jīng)滲透到小腦、中腦、大腦半球的腹側(cè)表面、中大腦動(dòng)脈（MCA）周?chē)难苤車(chē)g隙（PVS）和嗅球中。
b | 使用更先進(jìn)的最優(yōu)質(zhì)量傳輸處理相同的CSF示蹤劑攝取數(shù)據(jù)，該傳輸考慮了對(duì)流和擴(kuò)散。現(xiàn)在彩色編碼的地圖表示在1.5小時(shí)內(nèi)的固定時(shí)間點(diǎn)上的活動(dòng)CSF流動(dòng)軌跡（或“流線”）。可見(jiàn)CSF軌跡穿過(guò)腦實(shí)質(zhì)（解剖學(xué)腦膜呈部分透明）。
c | 渲染CSF軌跡以關(guān)注腦表面，指示排水路徑。沿著中大腦動(dòng)脈的血管周?chē)g隙可以看到CSF軌跡，并可見(jiàn)沿嗅神經(jīng)和腦干水平的顱神經(jīng)（VIII和X）周?chē)某隹凇?div style="height:15px;">
我們尚不確切知道為什么人類(lèi)的血管周?chē)g隙在MRI或尸檢后變得可見(jiàn)。然而，我們確實(shí)知道有幾個(gè)因素與這種可見(jiàn)性的增加有關(guān)，這些因素可能表明潛在的機(jī)制和神經(jīng)學(xué)意義。在下面，我們討論已經(jīng)確定的主要關(guān)聯(lián)；已經(jīng)報(bào)告了其他風(fēng)險(xiǎn)因素，但我們關(guān)注的是證據(jù)最為充分的因素。
綜合研究結(jié)果表明，可見(jiàn)血管周?chē)g隙的關(guān)聯(lián)因素因血管周?chē)g隙的位置而異。高血壓、全身炎癥標(biāo)志物、腔隙性中風(fēng)和癡呆與基底節(jié)區(qū)可見(jiàn)的血管周?chē)g隙的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)，而與其他部位的血管周?chē)g隙的關(guān)聯(lián)較弱。這些差異可能反映了血管周?chē)g隙解剖或功能上的差異，盡管考慮到研究方法、人群和協(xié)變量調(diào)整的顯著差異，對(duì)這些發(fā)現(xiàn)的解釋需要一定的謹(jǐn)慎。
風(fēng)險(xiǎn)因素關(guān)聯(lián)
血管周?chē)g隙的可見(jiàn)性隨年齡增長(zhǎng)而增加。這一關(guān)聯(lián)的有力證據(jù)來(lái)自對(duì)13項(xiàng)研究的風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)整后的元分析，共包括8395名個(gè)體。使用視覺(jué)評(píng)分法評(píng)估血管周?chē)g隙的可見(jiàn)性，結(jié)果顯示基底節(jié)、半卵圓中心和海馬的血管周?chē)g隙可見(jiàn)性隨年齡增加。年齡和可見(jiàn)性之間的關(guān)聯(lián)在這三個(gè)區(qū)域之間有所不同（χ2 = 7.1，P = 0.03），在基底節(jié)最強(qiáng)（OR 1.47，95% CI 1.28-1.69，P <0.00001），在半卵圓中心較弱（OR 1.26，95% CI 1.07-1.49，P = 0.005），在海馬最弱（OR 1.14，95% CI 1.01-1.30，P = 0.03）。
根據(jù)11項(xiàng)研究（包括7872名大多數(shù)接受高血壓治療的個(gè)體），血管周?chē)g隙的可見(jiàn)性也隨高血壓的增加而增加。這種關(guān)聯(lián)在基底節(jié)中顯著（OR 1.67，95% CI 1.20-2.31，P = 0.002），但在半卵圓中心不顯著（OR 1.42，95% CI 0.92-2.20，P = 0.12）。然而，血管周?chē)g隙的可見(jiàn)性與糖尿病無(wú)關(guān)（5項(xiàng)研究，3095名個(gè)體）。關(guān)于血管周?chē)g隙可見(jiàn)性與吸煙之間關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行元分析，但一項(xiàng)研究結(jié)果顯示沒(méi)有關(guān)聯(lián)。
血管周?chē)g隙擴(kuò)張與炎癥之間的關(guān)聯(lián)也應(yīng)予以考慮，因?yàn)榻M織病理學(xué)研究表明，血管周?chē)g隙是SVD中炎癥浸潤(rùn)的部位。在多發(fā)性硬化癥（MS）——一種炎癥性疾病——活動(dòng)性MS斑塊邊緣的局部血管周?chē)g隙擴(kuò)張?jiān)谘装Y加重開(kāi)始時(shí)已被觀察到。在一份報(bào)告中，隨著病灶炎癥的消退，這些明顯的局部血管周?chē)g隙消失了。此外，有證據(jù)表明，與全身炎癥（系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE））患者的基底節(jié)和半卵圓中心的血管周?chē)g隙可見(jiàn)性高于健康年齡匹配對(duì)照組，但與年齡匹配的輕度中風(fēng)患者相似，盡管SLE患者的血管風(fēng)險(xiǎn)因素概況較低。SLE患者的WMHs也比預(yù)期的要多，這些特征和其他微結(jié)構(gòu)腦損傷與輕度認(rèn)知障礙和疲勞癥狀相關(guān)。同樣，在一個(gè)包括約700名年齡均為72歲的老年社區(qū)研究中，血漿炎癥標(biāo)志物水平較高的個(gè)體基底節(jié)血管周?chē)g隙的可見(jiàn)性較高，這反過(guò)來(lái)與更多的WMHs有關(guān)，但血漿炎癥標(biāo)志物水平和WMHs數(shù)量之間沒(méi)有直接關(guān)聯(lián)。這一觀察結(jié)果表明，在其他研究中觀察到的炎癥與WMHs之間的關(guān)聯(lián)是由于血管周?chē)g隙功能障礙與炎癥有關(guān)，但這一假設(shè)需要進(jìn)一步研究予以證實(shí)。
疾病關(guān)聯(lián)
可見(jiàn)的血管周?chē)g隙已經(jīng)與一系列神經(jīng)病學(xué)疾病關(guān)聯(lián)。然而，研究數(shù)量較少，研究人群差異以及臨床表型差異阻礙了薈萃分析，這意味著證據(jù)尚不明確。以下討論了不同病癥中的現(xiàn)有證據(jù)。
在涉及各種類(lèi)型中風(fēng)患者（n=2855）的七項(xiàng)橫斷面研究中，尚未發(fā)現(xiàn)血管周?chē)g隙與中風(fēng)亞型之間的整體關(guān)聯(lián)，盡管部分研究中亞型劃分不理想（例如，腔隙性與非腔隙性中風(fēng)）可能掩蓋了效果。在亞型劃分理想的個(gè)別研究中，基底節(jié)血管周?chē)g隙在腔隙性中風(fēng)中的患病率比非腔隙性中風(fēng)更高。復(fù)發(fā)性中風(fēng)的情況也相同。在一項(xiàng)涉及2002例缺血性中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作患者的研究中，與可見(jiàn)血管周?chē)g隙較少的患者相比，可見(jiàn)血管周?chē)g隙較多的患者復(fù)發(fā)性缺血性中風(fēng)（但非復(fù)發(fā)性出血性中風(fēng)）更常見(jiàn)。在一項(xiàng)對(duì)229例腦出血和淀粉樣血管病患者的研究中，半卵圓中心高可見(jiàn)性的血管周?chē)g隙與復(fù)發(fā)性腦出血相關(guān)。然而，在一項(xiàng)對(duì)1228名社區(qū)居住者的研究中，高血管周?chē)g隙可見(jiàn)性與較高的血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但在調(diào)整血管風(fēng)險(xiǎn)因素后，與發(fā)病性中風(fēng)或總死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。
MRI數(shù)據(jù)關(guān)于血管周?chē)g隙與認(rèn)知下降和癡呆的關(guān)聯(lián)存在沖突。早期研究表明，在胰島素依賴(lài)性糖尿病和高血糖發(fā)作患者中，基底節(jié)和海馬血管周?chē)g隙的可見(jiàn)性增加與認(rèn)知損害有關(guān)。在其他三項(xiàng)研究（n=1272）中，未發(fā)現(xiàn)基底節(jié)血管周?chē)g隙的可見(jiàn)性與認(rèn)知障礙之間存在關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)研究顯示，半卵圓中心血管周?chē)g隙的可見(jiàn)性與認(rèn)知障礙具有邊緣顯著關(guān)聯(lián)，三項(xiàng)研究表明，患有癡呆的患者血管周?chē)g隙的可見(jiàn)性大于對(duì)照組，兩項(xiàng)研究表明，血管周?chē)g隙的可見(jiàn)性增加與認(rèn)知障礙相關(guān)。
關(guān)于未來(lái)癡呆風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)基于人群的研究（n=1778）顯示，基底節(jié)和半卵圓中心可見(jiàn)血管周?chē)g隙的最高評(píng)分預(yù)示著癡呆發(fā)病。同樣，另一項(xiàng)人群研究（n=2612）顯示，整體上大的血管周?chē)g隙，尤其是基底節(jié)中可見(jiàn)的血管周?chē)g隙，預(yù)示著處理速度的急劇下降，并與發(fā)病性血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但與所有癡呆或阿爾茨海默病無(wú)關(guān)。在五個(gè)基于人群的隊(duì)列研究中，共包括3575名平均年齡為63歲的個(gè)體，未發(fā)現(xiàn)血管周?chē)g隙視覺(jué)評(píng)分與當(dāng)前認(rèn)知狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)。然而，參與者可能年齡太小或健康狀況太好，無(wú)法明顯看到關(guān)聯(lián)，或者視覺(jué)評(píng)分可能對(duì)檢測(cè)與認(rèn)知的微妙關(guān)聯(lián)不夠敏感。
其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的腦血管周?chē)g隙研究表明，MRI上可見(jiàn)的腦血管周?chē)g隙與自閉癥譜系障礙、抑郁癥、帕金森病、神經(jīng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、CADASIL45、IV型膠原蛋白突變73和其他一系列疾病有關(guān)。然而，這些研究大多數(shù)規(guī)模較小，許多研究沒(méi)有調(diào)整血管風(fēng)險(xiǎn)因素，這意味著這些關(guān)聯(lián)需要進(jìn)一步調(diào)查和證實(shí)。
與小血管病病變的關(guān)聯(lián)
自2000年代中期開(kāi)始，人們開(kāi)始通過(guò)MRI認(rèn)真研究腦血管周?chē)g隙，這是在WMHs和腔隙被確立為SVD臨床特征的幾十年后，以及在微出血引起關(guān)注的不久之后。然而，由于人們擔(dān)心微出血與抗血栓或溶栓治療相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)，微出血受到的關(guān)注遠(yuǎn)多于腦血管周?chē)g隙。
早期研究表明，血管周?chē)g隙（至少是基底節(jié)區(qū)的那些）與腦卒中或SVD認(rèn)知表現(xiàn)患者的WMHs和腔隙有關(guān)，在社區(qū)居住的老年人（年齡>60歲）中也是如此。然而，血管周?chē)g隙和小腔隙在大小上的可能重疊導(dǎo)致了血管周?chē)g隙可能被誤認(rèn)為是腔隙，從而導(dǎo)致相關(guān)性的高估。在2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，對(duì)文獻(xiàn)中報(bào)告的血管周?chē)g隙和腔隙的大小進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，盡管最大的血管周?chē)g隙直徑為5毫米，但大多數(shù)的最大直徑為3毫米，而大多數(shù)腔隙的最小直徑為3毫米（參考文獻(xiàn)79），這表明重疊很小。然而，自2000年代以來(lái)，MRI的敏感性已經(jīng)提高，因此這些臨界值可能需要重新調(diào)整。此外，我們觀察到，急性期直徑最大可達(dá)10毫米的小型皮質(zhì)下梗死，可以恢復(fù)成直徑小于2毫米的腔隙，因此血管周?chē)g隙的大小標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)作為指南，并在等待小型皮質(zhì)下梗死的縱向研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持之前謹(jǐn)慎應(yīng)用。血管周?chē)g隙大小的變異以及與腔隙最小直徑的重疊，可能解釋了為什么腔隙最常被報(bào)道是在基底節(jié)區(qū)觀察到的，至少一些腔隙實(shí)際上可能是血管周?chē)g隙。
許多橫斷面研究已經(jīng)證明，血管周?chē)g隙與WMHs（白質(zhì)高信號(hào)）有關(guān) — 可見(jiàn)的血管周?chē)g隙越多，WMHs越嚴(yán)重，WMHs似乎在血管周?chē)g隙周?chē)纬桑▓D3）。然而，2019年發(fā)表的一篇關(guān)于血管周?chē)g隙與SVD病變關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)綜述質(zhì)疑血管周?chē)g隙與WMHs是否具有橫斷面關(guān)聯(lián)。在這個(gè)分析中包括的23項(xiàng)研究中，在其中對(duì)年齡和血管風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了調(diào)整，血管周?chē)g隙與腔隙（n?=?4,894，OR 3.56，95% CI 1.39–9.14，P?=?0.008）和微出血（n?=?5,015，OR 2.26，95% CI 1.04–4.90，P?=?0.04）有關(guān)，但對(duì)于WMHs，結(jié)果與積極關(guān)聯(lián)一致，但沒(méi)有顯著性（n?=?4,974，OR 1.54，95% CI 0.71–3.32，P?=?0.27）。在另外八項(xiàng)無(wú)法納入薈萃分析的研究中，有七項(xiàng)表明基底節(jié)血管周?chē)g隙與WMHs之間存在積極關(guān)聯(lián)。因此，薈萃分析中缺乏關(guān)聯(lián)可能是由于方法學(xué)限制造成的。關(guān)于血管周?chē)g隙與WMH發(fā)展的縱向研究很少。在一項(xiàng)基于人群的研究中，MRI上的大血管周?chē)g隙與WMHs的惡化和4年內(nèi)腔隙形成的增加有關(guān)；大血管周?chē)g隙數(shù)量越多，WMH的進(jìn)展越嚴(yán)重。
關(guān)于微出血的研究，這種情況可能是腦淀粉樣血管病變（CAA）的表現(xiàn)形式，但也可能出現(xiàn)在高血壓和CADASIL中。研究揭示了微出血與基底節(jié)血管周?chē)g隙（5項(xiàng)研究，n?=?5,015，OR 2.26，95% CI 1.25–4.00，P?=?0.04）以及微出血與半卵圓中心血管周?chē)g隙（2項(xiàng)研究，n?=?367，OR 1.15，0.62–2.12，P?=?0.66）之間的關(guān)聯(lián)；目前的數(shù)據(jù)不足以確定這種關(guān)聯(lián)是否在淺葉微出血和深部微出血之間存在差異。在一項(xiàng)縱向研究中，大量的大血管周?chē)g隙與4年內(nèi)微出血的惡化相關(guān)。在表皮側(cè)鐵質(zhì)沉著癥中，這也可能是CAA的表現(xiàn)形式，局部突出的血管周?chē)g隙可能出現(xiàn)在受影響的皮質(zhì)區(qū)域下方，這支持了血管周?chē)g隙擴(kuò)張是由于淀粉樣β蛋白（Aβ）沉積引起的阻塞排液通路的標(biāo)志的觀點(diǎn)，這與尸檢證據(jù)相符（圖3）。然而，在許多非CAA相關(guān)的環(huán)境中，血管周?chē)g隙在白質(zhì)內(nèi)到皮質(zhì)內(nèi)邊緣變得可見(jiàn)（圖2），這表明這個(gè)特征不能特別與CAA（腦淀粉樣血管病變）或Aβ相關(guān)。相反，在直接皮下白質(zhì)中的血管周?chē)g隙擴(kuò)張可能表明流體排液受損，顆粒或蛋白質(zhì)沉積，血管過(guò)量流體泄漏和/或由于任何原因的停滯；已經(jīng)提出了蛋白質(zhì)清除失敗的血管病變概念來(lái)描述這些臨床現(xiàn)象。
建模表明，SVD（小血管病）四個(gè)常見(jiàn)的MRI特征（白質(zhì)高信號(hào)，腔隙性腦梗死，微出血和血管周?chē)g隙）可以用來(lái)推導(dǎo)出一個(gè)“總SVD負(fù)擔(dān)”潛在變量，這個(gè)測(cè)量類(lèi)似于加總的SVD負(fù)擔(dān)評(píng)分，并且與老年人的一般認(rèn)知能力類(lèi)似地關(guān)聯(lián)。所有四個(gè)變量都為潛在的SVD變量做出了貢獻(xiàn)。因此，除了血管周?chē)g隙與白質(zhì)高信號(hào)和微出血的關(guān)聯(lián)證據(jù)外，將血管周?chē)g隙與所有SVD病變相關(guān)聯(lián)可能是合理的。然而，血管周?chē)g隙在SVD病變形成中的因果作用的證據(jù)非常有限，MRI可見(jiàn)的血管周?chē)g隙可能是一個(gè)病理現(xiàn)象，或者代表其他SVD病變發(fā)展的早期階段。
解剖學(xué)、生理學(xué)和流體排泄
證據(jù)表明，血管周?chē)g隙在大腦中的流體運(yùn)動(dòng)和排泄中起著重要作用，血管周?chē)g隙的功能障礙與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。然而，血管周?chē)g隙的解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜且存在爭(zhēng)議（見(jiàn)框1），我們的知識(shí)缺口意味著他們?cè)谌梭w中液體運(yùn)動(dòng)和排泄中的確切作用尚不清楚，這阻礙了臨床轉(zhuǎn)化。在本節(jié)中，我們將討論血管周?chē)g隙的解剖學(xué)和生理學(xué)，以及它們?cè)诖竽X中液體運(yùn)動(dòng)和排泄中的參與情況，目的是突出我們知識(shí)的缺口和填補(bǔ)這些缺口所需的研究。
血管周?chē)g隙解剖學(xué)
在哺乳動(dòng)物中，貫穿深入大腦的動(dòng)脈小動(dòng)脈周?chē)荒X脊膜包圍，無(wú)論是在表面還是在大腦內(nèi)部11,17（圖6）。在毛細(xì)血管處，腦脊膜被基底膜替換，基底膜周?chē)切切文z質(zhì)細(xì)胞末梢的“袖套”14,25。動(dòng)脈小動(dòng)脈平滑肌基底膜與包圍的腦脊膜之間的空間通常被稱(chēng)為Virchow-Robin空間，對(duì)應(yīng)的是MRI上可見(jiàn)的血管周?chē)g隙。
圖6 | 基底和皮質(zhì)穿透小動(dòng)脈周?chē)X周血管間隙的解剖結(jié)構(gòu)。
基底小動(dòng)脈（左）從蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)入大腦，被兩層腦膜包裹，內(nèi)膜緊貼小動(dòng)脈壁，外膜與腦脊膜連續(xù)，意味著基底小動(dòng)脈的血管周?chē)g隙直接與蛛網(wǎng)膜下腔相通。皮質(zhì)小動(dòng)脈（右）和所有小靜脈只有一層腦膜，緊貼血管壁，沒(méi)有外層；因此，認(rèn)為皮質(zhì)周?chē)?dòng)脈和周?chē)§o脈間隙與蛛網(wǎng)膜下腔相比，更可能與皮質(zhì)下空間相通。
穿透大腦基底進(jìn)入基底節(jié)的小動(dòng)脈沿其長(zhǎng)度被兩層腦膜覆蓋，血管周?chē)g隙就在這兩層之間（圖6）。在嚙齒類(lèi)和人類(lèi)中，這些血管周?chē)g隙與基底蛛網(wǎng)膜下腔相通。通過(guò)凸面皮質(zhì)進(jìn)入大腦的小動(dòng)脈，以及所有的小靜脈，都被一層腦膜包圍。
穿過(guò)凸面皮質(zhì)的小動(dòng)脈周?chē)闹車(chē)鷦?dòng)脈間隙是與蛛網(wǎng)膜下腔通信還是只與皮質(zhì)下腔通信，目前尚在爭(zhēng)論之中（見(jiàn)解剖學(xué)，以及下文）。對(duì)嚙齒類(lèi)的組織學(xué)研究表明，這些周?chē)鷦?dòng)脈間隙只達(dá)到了皮質(zhì)下空間，但這些研究是在尸體組織上進(jìn)行的。在后續(xù)的活鼠研究中，灌流固定導(dǎo)致血管周?chē)g隙的反常逆流，血管周?chē)g隙的塌陷以及示蹤劑在血管壁上的沉積，因此示蹤劑的目標(biāo)地可能受到了人為因素的影響。
皮質(zhì)血管周?chē)g隙必須與蛛網(wǎng)膜下CSF（腦脊液）在某處相通，因?yàn)橥ㄟ^(guò)大池CSF向活鼠注射的示蹤劑能夠迅速被凸面皮質(zhì)和基底節(jié)的血管周?chē)g隙吸收。同樣，在人類(lèi)中，通過(guò)腰椎CSF注射的釓離子在注射后6-9小時(shí)內(nèi)就擴(kuò)散到了所有大腦區(qū)域的凸面皮質(zhì)的血管周?chē)g隙，24小時(shí)后擴(kuò)散到了整個(gè)皮質(zhì)和白質(zhì)的血管周?chē)g隙（圖7），這與嚙齒類(lèi)動(dòng)物中的分布類(lèi)似。然而，與嚙齒類(lèi)動(dòng)物不同的是，盡管基底節(jié)是人類(lèi)MRI上血管周?chē)g隙可見(jiàn)性的突出部位，并且基底池和基底節(jié)血管周?chē)g隙之間存在開(kāi)放的連接（圖2），但在人類(lèi)基底節(jié)的血管周?chē)g隙中，幾乎沒(méi)有看到釓離子的吸收。與此一致，正在接受正常壓力腦積水檢查的患者，基底節(jié)血管周?chē)g隙中的釓離子吸收低于對(duì)照組（懷疑CSF泄漏而接受檢查的患者）。此外，患者比對(duì)照組看到更多的釓離子反流進(jìn)入側(cè)腦室和室管周?chē)踪|(zhì)，以及釓離子清除的延遲。在不同研究之間，以及動(dòng)物和人類(lèi)之間，示蹤劑進(jìn)入血管周?chē)g隙的差異可能反映了成像期間體位的差異。嚙齒類(lèi)動(dòng)物在雙光子成像期間通常處于俯臥位（腹側(cè)朝下），在MRI期間處于仰臥位（背側(cè)朝下）。人類(lèi)通常在仰臥位下進(jìn)行MRI。釓離子比CSF重，所以會(huì)向較低的位置傾斜，身體位置在很大程度上影響了CSF示蹤劑和對(duì)比劑在大鼠體內(nèi)的分布。然而，目前可用的矛盾數(shù)據(jù)使血管周?chē)g隙的精確解剖學(xué)尚未解決，需要進(jìn)一步的工作來(lái)解決這些不確定性。
圖 7 | 將腦脊液攝取到嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)的血管周?chē)臻g。
a | 在腦室內(nèi)注入腦脊液示蹤劑后30分鐘取得的小鼠（左）和大鼠（右）冠狀腦切片，切片取自骨枕前（頂部）和后（底部）。皮質(zhì)吸收的分布在兩個(gè)物種之間是類(lèi)似的。大鼠的吸收范圍較小，可能是由于體型較大。
b | 一位因神經(jīng)系統(tǒng)疾病接受檢查而在腰部腦脊液注射釓離子的患者的一系列冠狀（頂部）和軸向（底部）T1加權(quán)MRI掃描圖。患者在整個(gè)過(guò)程中保持仰臥位。注意皮質(zhì)相對(duì)于基底節(jié)的釓離子吸收更高。
液體排泄通道
人類(lèi)大約有140毫升的腦脊液（CSF），這些腦脊液在脈絡(luò)叢中持續(xù)生成，并通過(guò)腦室進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔。從這里，人們認(rèn)為CSF通過(guò)蛛網(wǎng)膜顆粒（一種從蛛網(wǎng)膜下腔通過(guò)硬腦膜向竇脈投射的結(jié)構(gòu)）排入矢狀竇和橫竇，盡管蛛網(wǎng)膜顆粒在CSF排泄中的作用程度已被質(zhì)疑。在人類(lèi)中，硬腦膜靜脈竇也有許多蛛網(wǎng)膜乳突，這些乳突比顆粒小，MRI上看不到，但可以介導(dǎo)CSF的排泄。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，蛛網(wǎng)膜顆粒主要存在于腹部靜脈竇，它們?cè)贑SF排泄中的作用程度也不清楚。
盡管仍在爭(zhēng)論中，但最終進(jìn)入腦脊液并因此通過(guò)相同途徑排泄的其他可能的液體來(lái)源包括：從腦微循環(huán)過(guò)血腦屏障（BBB）8形成的腦間質(zhì)液（ISF）以及作為腦代謝活動(dòng)的副產(chǎn)品。一部分腦間質(zhì)液可能通過(guò)BBB交換并重新吸收進(jìn)入毛細(xì)血管-小靜脈血液，因此隨著血液排出。然而，大量證據(jù)表明，雖然確切的途徑和機(jī)制仍不清楚，但腦周血管間隙對(duì)于腦間質(zhì)液的排泄非常重要。
許多先前發(fā)表在評(píng)論文章中的圖示暗示，大部分的腦間質(zhì)液（ISF）通過(guò)靜脈周?chē)g隙離開(kāi)大腦，但支持這一假設(shè)的證據(jù)有限。靜脈周?chē)g隙是否與蛛網(wǎng)膜下CSF相連，這將允許排出，或者保持在腦脊膜下，這意味著排出必須通過(guò)另一條路線，仍然不確定。此外，大部分關(guān)于ISF（間質(zhì)液）排出的基礎(chǔ)研究集中在動(dòng)脈周?chē)g隙，因此關(guān)于靜脈周?chē)g隙的數(shù)據(jù)有限。在2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，60-90分鐘后在小鼠腦脊膜囊內(nèi)注射的親脂性和親水性熒光示蹤劑出現(xiàn)在靜脈周?chē)g隙，這表明這些間隙是ISF排出的通道。然而，很少有其他發(fā)表的圖片——到目前為止可能只有一個(gè)——提供了有力的證據(jù)表明造影劑通過(guò)任何途徑到達(dá)靜脈周?chē)g隙。其他研究表明，注入腦脊膜囊的CSF示蹤劑沿著腦膜-膠質(zhì)膜進(jìn)入大腦，然后沿著毛細(xì)血管基底膜和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞基底膜逆血流方向離開(kāi)大腦，而沒(méi)有涉及靜脈周?chē)g隙來(lái)消除腦內(nèi)的ISF和溶質(zhì)。
在與Aβ沉積相關(guān)的背景下——如在腦內(nèi)淀粉樣血管病、阿爾茨海默病、過(guò)度表達(dá)Aβ的嚙齒類(lèi)動(dòng)物或者在海馬中注射Aβ后——Aβ在毛細(xì)血管周?chē)蛣?dòng)脈周?chē)ぶ谐练e，但不在靜脈周?chē)ぶ谐练e。動(dòng)脈周?chē)兔?xì)血管周?chē)难艿矸鄄】赡芊从沉藙?dòng)脈和毛細(xì)血管周?chē)性S多收縮細(xì)胞（被認(rèn)為能吞噬Aβ）和靜脈周?chē)湛s細(xì)胞的稀缺。注入嚙齒類(lèi)動(dòng)物大腦實(shí)質(zhì)的示蹤劑似乎主要沿著動(dòng)脈而不是靜脈排出，盡管紋狀體注射并非生理過(guò)程，由此產(chǎn)生的壓力可能會(huì)強(qiáng)制示蹤劑沿著最小阻力的線路移動(dòng)，這些線路并不一定是生理路徑。這類(lèi)似于觀察到的人類(lèi)基底節(jié)血管周?chē)g隙中新鮮的紋狀體出血痕跡。
因此，大部分現(xiàn)有的證據(jù)表明，動(dòng)脈周?chē)g隙而非靜脈周?chē)g隙參與了大腦中的間質(zhì)液排出。然而，液體未能達(dá)到靜脈周?chē)g隙的證據(jù)缺失可能是實(shí)驗(yàn)限制的結(jié)果，例如，專(zhuān)注于動(dòng)脈周?chē)g隙的實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間過(guò)短，可能沒(méi)有足夠的時(shí)間讓足量的示蹤劑通過(guò)間質(zhì)空間并進(jìn)入足夠深的靜脈周?chē)g隙以被檢測(cè)到。證據(jù)的缺乏也可能是由于示蹤劑在經(jīng)過(guò)腦脊液和間質(zhì)液時(shí)的稀釋?zhuān)瑥亩档土似淇梢?jiàn)性，生理和病理狀態(tài)下的液體流動(dòng)差異，或者固定工藝的影響。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。
腦膜和鼻淋巴管
腦膜淋巴管通過(guò)顱神經(jīng)周?chē)艿姥刂饕挠材X膜靜脈竇進(jìn)行排出，流向頸部淋巴結(jié)，被認(rèn)為是間質(zhì)液的主要排出路線。在人體內(nèi)活體觀察中也可能看到小的硬腦膜淋巴管。在小鼠中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了沿著主要靜脈竇運(yùn)行的硬腦膜淋巴管。嚙齒類(lèi)動(dòng)物、兔子、豬、羊、猴子和人類(lèi)也有鼻淋巴管，它們從前額蛛網(wǎng)膜下腔開(kāi)始排出，通過(guò)篩板經(jīng)過(guò)鼻黏膜，最后到達(dá)頸部淋巴結(jié)。
在嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)的活體示蹤實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明，間質(zhì)液通過(guò)鼻淋巴管從大腦排出，流向頸部淋巴結(jié)。另外，通過(guò)對(duì)阿爾茨海默病患者和健康志愿者進(jìn)行PET成像，已經(jīng)證明靜脈注射的tau蛋白示蹤劑可以通過(guò)這條排出路線離開(kāi)大腦，盡管需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定是否可以通過(guò)腦脊液內(nèi)注射放射性示蹤劑來(lái)確定tau蛋白、Aβ和其他疾病相關(guān)分子離開(kāi)顱腔的位置，以及哪些路線在人類(lèi)中最為重要。
間質(zhì)液通過(guò)兩種途徑的相對(duì)比例——要么通過(guò)鼻淋巴管、周?chē)鷦?dòng)脈或硬膜周?chē)馨凸芰飨蜓夯蝾i部淋巴結(jié)，要么通過(guò)蛛網(wǎng)膜顆粒和絨毛進(jìn)入主要的靜脈竇——以及周?chē)g隙是如何進(jìn)入這些出口通道的，目前尚不清楚。在經(jīng)過(guò)培育以缺乏硬膜淋巴管的轉(zhuǎn)基因小鼠中，大分子從大腦中的清除減弱，流向頸部淋巴結(jié)的液體減少，但對(duì)大腦間質(zhì)液排泄和顱內(nèi)壓力的影響微乎其微，這表明大部分液體是通過(guò)其他途徑——主要是周?chē)g隙和靜脈竇——而不是通過(guò)淋巴管離開(kāi)大腦的。我們對(duì)這些過(guò)程的一些理解上的空白可能可以通過(guò)種間差異來(lái)解釋?zhuān)驗(yàn)榇蟛糠株P(guān)于腦脊液和間質(zhì)液的研究都是用嚙齒類(lèi)動(dòng)物、兔子或羊來(lái)進(jìn)行的。
血管周?chē)g隙與血腦屏障的滲漏
在一項(xiàng)針對(duì)腔隙性或皮質(zhì)性中風(fēng)患者的研究中，通過(guò)靜脈注射釓，30分鐘后釓就在基底節(jié)的周?chē)g隙中變得可見(jiàn)。這種對(duì)比劑只有通過(guò)某處的血腦屏障（BBB）才能進(jìn)入周?chē)g隙，但是釓如何進(jìn)入周?chē)g隙是不清楚的，因?yàn)闊o(wú)法實(shí)時(shí)追蹤其路徑。一種可能性是，釓在脈絡(luò)叢穿過(guò)BBB進(jìn)入腦脊液（CSF），然后通過(guò)腦室流出，并沖回基底周?chē)g隙，但在僅30分鐘內(nèi)，這條路徑似乎不太可能。另一種可能性是，釓穿過(guò)BBB并在基底周?chē)g隙中積聚，可能還進(jìn)入了間質(zhì)液（ISF），盡管這種機(jī)制所需要的流向似乎與在腦池腦脊液中注射的示蹤劑所觀察到的流向相反，后者在嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)中會(huì)沿著基底周?chē)g隙向上運(yùn)動(dòng)。最有可能的情況是，靜脈注射的釓直接從小動(dòng)脈和/或毛細(xì)血管泄漏到周?chē)g隙中。
2018年的一項(xiàng)研究顯示，這種直接的滲漏在缺乏周細(xì)胞（pericyte）的小鼠中發(fā)生。這些小鼠發(fā)展出了嚴(yán)重的早期血腦屏障（BBB）破裂，導(dǎo)致白質(zhì)中擴(kuò)大的周?chē)g隙的數(shù)量大幅增加，這表明導(dǎo)致血腦屏障破裂的周細(xì)胞退化會(huì)增加周?chē)g隙中的液體（因此增加了周?chē)g隙的可見(jiàn)性）。周細(xì)胞喪失和血腦屏障破裂出現(xiàn)在已經(jīng)與人類(lèi)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物中可見(jiàn)的周?chē)g隙相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，包括阿爾茨海默病和CADASIL。因此，這些證據(jù)為血腦屏障破裂與周?chē)g隙可見(jiàn)性之間的關(guān)聯(lián)提供了可能的機(jī)制性解釋?zhuān)⑽从兄诮鉀Q腦間質(zhì)液（ISF）排泄途徑的難題（Box 1）。
驅(qū)動(dòng)流體運(yùn)動(dòng)的因素
周?chē)g隙中的流體運(yùn)動(dòng)似乎依賴(lài)于幾個(gè)因素，包括血管脈動(dòng)、呼吸運(yùn)動(dòng)以及睡眠-覺(jué)醒周期。一些證據(jù)表明，水通道蛋白4（AQP4）也有所貢獻(xiàn)。下面將討論這些機(jī)制。"
血管脈動(dòng)
圖 8：血管周?chē)臻g中的液體運(yùn)動(dòng)。a | 在活體小鼠中，通過(guò)兩光子成像在顱骨窗口（插圖）下觀察到的注入到腦脊液（CSF）大腦池中的微球的軌跡。這些粒子主要在大的腦周血管空間中運(yùn)輸。標(biāo)尺：40微米。b | 腦脊液中的熒光右旋糖酐（綠色）指示了在a部分所示位置的腦周血管空間的位置。這些空間主要圍繞著腦脊液動(dòng)脈。關(guān)于死后腦周血管空間形狀和大小的變化的更多細(xì)節(jié)，請(qǐng)參閱參考文獻(xiàn)39。i.v.，靜脈內(nèi)。 在周?chē)课唬瑒?dòng)脈壓力和流動(dòng)脈動(dòng)消散，變得在小動(dòng)脈和靜脈水平上基本連續(xù)。然而，在堅(jiān)硬的顱骨內(nèi)，有限的組織順應(yīng)性促使動(dòng)脈壓力脈動(dòng)在整個(gè)大腦中傳播，導(dǎo)致微血管和靜脈回流中的可測(cè)量脈動(dòng)流動(dòng)。這種沿著整個(gè)血管床保持脈動(dòng)性的現(xiàn)象被認(rèn)為有助于移動(dòng)大腦中的液體和廢物，并可能至少部分解釋為什么在疾病中，位于循環(huán)上游端（壓力較高處）的周?chē)鷦?dòng)脈間隙會(huì)擴(kuò)張，而不是位于下游端（壓力較低處）的周?chē)o脈間隙。周?chē)鷦?dòng)脈間隙的形狀似乎在有效的液體轉(zhuǎn)移中起作用；最優(yōu)的橫截面是扁平的（一種雙尖的水滴形），動(dòng)脈略偏離中心。基于這個(gè)觀點(diǎn)，我們推測(cè)，腦脊液壓力、組織壓力或血管功能的微小改變可能會(huì)改變周?chē)g隙的形狀，加速周?chē)g隙中的功能失調(diào)流動(dòng)和次級(jí)排水問(wèn)題的發(fā)展。
在嚙齒動(dòng)物研究中，各種技術(shù)已經(jīng)證明，沿著周?chē)g隙的液體移動(dòng)得到了空間中心小動(dòng)脈的脈動(dòng)的輔助。在這些研究中最近的一項(xiàng)，發(fā)表于2018年，注入腦池的微粒可以被看到（通過(guò)兩光子成像）沿著周?chē)g隙移動(dòng)（見(jiàn)圖8）。在正常血壓下，小動(dòng)脈的脈動(dòng)和微粒的運(yùn)動(dòng)是平滑且持續(xù)向前的。在急性血壓升高期間，這會(huì)增加小動(dòng)脈的剛性，遠(yuǎn)端血管的脈動(dòng)幅度增加，導(dǎo)致微粒的運(yùn)動(dòng)變得不穩(wěn)定，流動(dòng)間歇性地反轉(zhuǎn)，導(dǎo)致周?chē)g隙的凈流量減少，無(wú)法清除碎片（參見(jiàn)參考文獻(xiàn)39的補(bǔ)充電影）。
來(lái)自相位對(duì)比MRI研究的證據(jù)顯示，顱內(nèi)血管脈動(dòng)性的增加（特別是靜脈竇脈動(dòng)性的增加）與血管周?chē)g隙可見(jiàn)性的增加有關(guān)，這在人類(lèi)中表明小動(dòng)脈脈動(dòng)性對(duì)腦周血管空間功能有類(lèi)似的影響。這種方法還證明了顱內(nèi)血管脈動(dòng)性的增加與枕大孔上下腦脊液體積波動(dòng)的減少以及基底節(jié)腦周血管空間的可見(jiàn)性增加有關(guān)，這表明枕大孔腦脊液腦卒中體積的下降是流體停滯和腦周血管空間沖洗效果降低的標(biāo)志。通過(guò)相位對(duì)比MRI觀察到的顱內(nèi)血管脈動(dòng)性增加也與血管脈動(dòng)波通過(guò)大腦的傳播速度更快以及白質(zhì)高信號(hào)體積更大有關(guān)。如果其他研究確認(rèn)了枕大孔腦脊液腦卒中體積、脈動(dòng)性和腦周血管空間之間的關(guān)聯(lián)，那么相位對(duì)比MRI可能成為一種強(qiáng)大的、無(wú)創(chuàng)的工具，用于評(píng)估顱內(nèi)血液動(dòng)力學(xué)與人類(lèi)病理之間的關(guān)聯(lián)。
呼吸運(yùn)動(dòng) 人類(lèi)的呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致枕大孔處腦脊液的周期性顱內(nèi)和顱外移動(dòng)，這超過(guò)了心臟脈動(dòng)引起的波動(dòng)；吸氣增加了腦脊液流入腦室系統(tǒng)，而呼氣則產(chǎn)生相反的效果。這種腦脊液運(yùn)動(dòng)可以在枕大孔和脊柱的硬膜外靜脈中看到。在強(qiáng)制吸氣期間，隨著靜脈血被吸入胸腔，腦脊液向上移動(dòng)進(jìn)入顱腔，向大腦方向流動(dòng)。通過(guò)這種腦脊液的運(yùn)動(dòng)，呼吸運(yùn)動(dòng)也可能有助于清洗周?chē)g隙。這個(gè)功能可能為嘆息提供了另一種解釋?zhuān)ǔ嗽俪錃夥闻荩M管這個(gè)假設(shè)還有待在人類(lèi)中證實(shí)。血管周?chē)g隙與睡眠
在嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究中已經(jīng)顯示，睡眠期間腦脊液進(jìn)入周?chē)g隙以及對(duì)間質(zhì)液的清洗都會(huì)增加。然而，關(guān)于健康睡眠期間周?chē)g隙的功能，以及在人類(lèi)的睡眠障礙中這個(gè)功能如何被破壞的數(shù)據(jù)非常有限。考慮到人腦比嚙齒類(lèi)動(dòng)物的大，我們可能期望間質(zhì)液的補(bǔ)充和廢物的清除需要是持續(xù)的，而不僅僅是一個(gè)與睡眠相關(guān)的過(guò)程，但我們對(duì)此并無(wú)信息。然而，一些證據(jù)表明周?chē)g隙與人類(lèi)的睡眠有關(guān)。
在接受硫酸鎘注射到腰椎腦脊液以研究腦積水的患者中，硫酸鎘進(jìn)入周?chē)g隙的程度在夜間比白天更大，盡管由于反復(fù)掃描，患者的睡眠被打斷了。此外，間接證據(jù)表明在人類(lèi)睡眠中斷時(shí)周?chē)g隙功能發(fā)生異常。例如，周?chē)g隙的可見(jiàn)性增加與阻塞性睡眠呼吸暫停（n = 170）有關(guān)，也與一項(xiàng)小型腦血管疾病患者研究中的睡眠效率降低（n = 26）有關(guān)。在一項(xiàng)基于人群的研究中，基底節(jié)區(qū)周?chē)g隙的可見(jiàn)性增加與睡眠效率降低有關(guān)。在健康人群中，一夜未睡覺(jué)導(dǎo)致丘腦和內(nèi)側(cè)顳部結(jié)構(gòu)的Aβ水平增加。在另一項(xiàng)針對(duì)健康人的研究中，慢波睡眠的干擾導(dǎo)致第二天腦脊液中的Aβ水平升高，而在腰穿前一周的睡眠效率更差與腦脊液中tau水平增加有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)被理解為睡眠中斷增加了神經(jīng)元活動(dòng)并產(chǎn)生了更多的蛋白質(zhì)，但另一種解釋是睡眠中斷減少了周?chē)g隙的沖洗，導(dǎo)致Aβ和tau的清除減少。
為了探究這些可能的解釋?zhuān)瑧?yīng)同時(shí)考慮蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和ISF（間質(zhì)液）的清除。在2019年發(fā)表的一項(xiàng)小鼠研究中，海馬ISF和CSF中tau水平的增加與神經(jīng)元活動(dòng)密切相關(guān)，但沒(méi)有評(píng)估脈旁空間的清除。在人類(lèi)中，tau和Aβ的CSF水平因睡眠剝奪而增加，并與這些蛋白質(zhì)的增產(chǎn)有關(guān)。然而，情況復(fù)雜，在腦淋巴引流介導(dǎo)的大量流動(dòng)之外，BBB也可以促進(jìn)Aβ的清除。在清醒狀態(tài)下，據(jù)報(bào)告稱(chēng)，85%的Aβ通過(guò)BBB的運(yùn)輸而被移除，只有15%通過(guò)被動(dòng)的ISF大量流動(dòng)。在睡眠期間，Aβ的總清除量增加了約2.2倍；60%通過(guò)BBB運(yùn)輸發(fā)生，40%通過(guò)ISF流動(dòng)發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)表明，CSF中tau和Aβ水平的變化是多因素的結(jié)果，包括細(xì)胞活動(dòng)期間蛋白質(zhì)和其他物質(zhì)的產(chǎn)生，以及與睡眠-覺(jué)醒周期有關(guān)的清除變化。
水通道蛋白4和星形膠質(zhì)細(xì)胞
水通道蛋白4(AQP4)是一種存在于環(huán)繞毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞足末端的水通道。有一些證據(jù)表明，AQP4有助于將CSF從脈旁空間轉(zhuǎn)移到ISF（間質(zhì)液）空間，并積極沖洗ISF，但其在促進(jìn)ISF清除方面的作用尚有爭(zhēng)議。通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)，小鼠的CSF示蹤劑的攝取和熒光聚合物的間質(zhì)流速與擴(kuò)散一致，并且不受心臟停搏或AQP4敲除的影響，從而對(duì)AQP4的重要性提出了質(zhì)疑。其他證據(jù)也表明，CSF向ISF和離動(dòng)脈的流動(dòng)是通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)行的。然而，使用不同品系的AQP4敲除小鼠已經(jīng)表明，AQP4對(duì)于液體從脈旁空間快速通過(guò)到ISF和大腦是必要的。這些沖突的結(jié)果可能反映了所使用的技術(shù)和/或麻醉劑的差異
有關(guān)人類(lèi)的AQP4、血管功能和脈旁空間的數(shù)據(jù)非常有限。在正常壓力腦積水患者的腦活檢樣本中（平均年齡70.8±8.8歲），星形膠質(zhì)細(xì)胞足末端的AQP4水平低于因其他原因接受腦手術(shù)的較年輕對(duì)照者（平均年齡44.0±16.5歲），但年齡差異使這些結(jié)果無(wú)法解釋?zhuān)驗(yàn)樗幸阎哪X血流動(dòng)力學(xué)方面都隨著年齡的增長(zhǎng)而變化（例如，靜息血流下降，脈旁空間功能減弱）。在對(duì)中風(fēng)或阿爾茨海默病患者的尸體樣本進(jìn)行的研究中，年齡匹配更有意義，研究顯示，星形膠質(zhì)細(xì)胞足末端AQP4的位置異常、星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷和BBB的破壞都與認(rèn)知損害有關(guān)，盡管這些變化可能是共同關(guān)聯(lián)而非因果關(guān)系。
臨床轉(zhuǎn)化
在臨床實(shí)踐中，我們需要知道如果在MRI上可見(jiàn)大量的血管周?chē)g隙，這意味著什么。如上文所述（見(jiàn)MRI的啟示），在MRI上可見(jiàn)的大量血管周?chē)g隙，尤其是在年輕人中，是大腦健康受損的指標(biāo)，盡管這一觀察目前還不具有特異性。這一發(fā)現(xiàn)的解讀和需要采取的行動(dòng)取決于幾個(gè)因素，包括患者的年齡，掃描的指征，高血壓病史，患者的血壓和其他血管風(fēng)險(xiǎn)因素的存在，其他SVD特征，如白質(zhì)高信號(hào)或微出血，認(rèn)知障礙和全身性炎癥。這些因素和疾病都與血管周?chē)g隙有關(guān)，因此表明需要對(duì)可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行更詳細(xì)的評(píng)估和適當(dāng)?shù)母深A(yù)。例如，如果患者有高血壓，干預(yù)可能包括降低血壓，或者如果患者有糖尿病，可能需要改善血糖控制。 然而，我們需要更多的研究和知識(shí)來(lái)更好地利用關(guān)于血管周?chē)g隙的信息。例如，我們需要更好地理解在不同年齡階段正常的血管周?chē)g隙的數(shù)量。我們需要更簡(jiǎn)單的方法來(lái)量化血管周?chē)g隙，以確定血管周?chē)g隙何時(shí)超過(guò)正常的數(shù)量和大小限制；這些方法可能是更簡(jiǎn)單的視覺(jué)評(píng)級(jí)量表或更好的計(jì)算方法。我們需要從長(zhǎng)期研究中獲取更多的數(shù)據(jù)，以確定血管周?chē)g隙的臨床相關(guān)性以及當(dāng)識(shí)別到大量可見(jiàn)的血管周?chē)g隙時(shí)，特別是在年輕患者中，未來(lái)疾病的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)——特別是中風(fēng)和癡呆癥。此外，至少可以通過(guò)進(jìn)一步分析包括正在進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪的年輕和中年隊(duì)列在內(nèi)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)集，或者（如果可用的話(huà)）通過(guò)對(duì)常規(guī)臨床MRI進(jìn)行"大數(shù)據(jù)"分析并鏈接到中央健康數(shù)據(jù)庫(kù)，來(lái)提高我們對(duì)血管周?chē)g隙含義的理解。新的MRI研究還應(yīng)包括一個(gè)T2體積序列，以?xún)?yōu)化血管周?chē)g隙的檢測(cè)，并應(yīng)包括對(duì)認(rèn)知和血管疾病結(jié)果的長(zhǎng)期隨訪。
結(jié)論和展望
我們對(duì)血管周?chē)g隙的理解已經(jīng)提高，但仍然不完全。大腦中的液體和代謝物管理難以研究，因?yàn)樯窠?jīng)元的功能需要一個(gè)微妙的環(huán)境，這使得難以進(jìn)行不會(huì)無(wú)意中破壞這個(gè)微妙平衡的實(shí)驗(yàn)。我們確實(shí)知道，在人類(lèi)的MRI上，血管周?chē)g隙的可見(jiàn)性增加是年齡、多種血管風(fēng)險(xiǎn)因素、炎癥和BBB滲漏的標(biāo)志，這種可見(jiàn)性的增加伴隨著SVD的其他特征，并與認(rèn)知下降相關(guān)，根據(jù)尸檢和嚙齒類(lèi)動(dòng)物研究推斷，血管周?chē)g隙的可見(jiàn)性增加是大腦ISF（間質(zhì)液）沖洗受損的標(biāo)志。
然而，有幾個(gè)觀察結(jié)果仍然無(wú)法解釋?zhuān)ㄒ?jiàn)框1）。例如，人類(lèi)MRI中可見(jiàn)的血管周?chē)g隙最有可能是圍動(dòng)脈空間，嚙齒類(lèi)動(dòng)物的CSF示蹤劑攝取最明顯在圍動(dòng)脈空間，而靜脈內(nèi)或紋狀體內(nèi)注射的示蹤劑在人類(lèi)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物中可見(jiàn)于動(dòng)脈周?chē)欢藗冋J(rèn)為ISF（間質(zhì)液）是通過(guò)圍靜脈空間排出的。很少有圍靜脈空間被描述或成像，可能是由于實(shí)驗(yàn)挑戰(zhàn)。此外，由于倫理問(wèn)題，人類(lèi)不允許為了研究目的將像釓這樣的成像示蹤劑注入CSF ——已經(jīng)進(jìn)行的少數(shù)幾項(xiàng)使用這種對(duì)比劑的研究是在已經(jīng)進(jìn)行了異常CSF動(dòng)力學(xué)調(diào)查的患者中進(jìn)行的。
圍靜脈液體的排出路徑也不清楚，但嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究表明，它通過(guò)次腦表面（和/或硬腦膜下）空間流動(dòng)至硬腦膜和鼻部淋巴系統(tǒng)以及頸部淋巴結(jié)。由于缺乏研究和主要的技術(shù)挑戰(zhàn)，關(guān)于人類(lèi)硬腦膜淋巴系統(tǒng)的存在、其與頸部淋巴結(jié)的連接以及每條路徑在生理和病理?xiàng)l件下對(duì)顱內(nèi)液體排出的相對(duì)貢獻(xiàn)，目前只有有限的證據(jù)可用。大腦中生成的過(guò)量Aβ沉積在CAA（腦淀粉樣血管病變）和阿爾茨海默病的圍動(dòng)脈空間和動(dòng)脈壁中的路徑也不清楚。此外，認(rèn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞末梢上的AQP4通道在促進(jìn)大腦ISF（間質(zhì)液）流動(dòng)中起重要作用，然而，對(duì)AQP4在認(rèn)知或血管疾病狀態(tài)下的人腦中的功能或異常知之甚少。
我們對(duì)于圍血管間隙及其與液體排出系統(tǒng)的關(guān)系的認(rèn)識(shí)上的空白對(duì)于未來(lái)的研究具有重要的影響。嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)大腦之間的差異意味著，在人類(lèi)中進(jìn)行更多的研究將使結(jié)果更具相關(guān)性。然而，動(dòng)物研究可以利用不可行于人類(lèi)的侵入性操作，這有助于揭示圍血管間隙的機(jī)制特征及其與疾病的關(guān)系。新的成像方法能夠直接可靠地可視化液體流動(dòng)，避免了示蹤劑的局限性，這將是有益的。當(dāng)前的體內(nèi)MRI方法可以測(cè)量圍血管間隙的形狀、大小、數(shù)量和位置，以及顱內(nèi)血管和腦脊液的脈動(dòng)、流動(dòng)、腦血管反應(yīng)性和血腦屏障功能。現(xiàn)在需要進(jìn)行大規(guī)模的縱向研究，以了解圍血管間隙功能障礙的起因，以及這種功能障礙如何影響ISF平衡，如何導(dǎo)致腦損傷，以及是否以及如何逆轉(zhuǎn)這種腦損傷。還需要研究以確定硬腦膜淋巴系統(tǒng)與其他通路在腦液排出中的相對(duì)作用。最后，通過(guò)在多樣人群中進(jìn)行大規(guī)模縱向研究，我們需要理清腦MRI中圍血管間隙可見(jiàn)性增加作為血管功能障礙、神經(jīng)退行性和神經(jīng)炎癥性疾病可能的早期預(yù)警信號(hào)的臨床意義。
