胰島素能作用于大腦影響代謝和認知，腦胰島素代謝紊亂在肥胖、2型糖尿病（T2D）、衰老和癡呆中均存在。因此，本文的作者提出，腦胰島素抵抗、中樞神經系統胰島素敏感性降低是代謝和認知功能障礙的共同病理機制。現代神經成像技術為了解腦部胰島素對全腦和局部腦區的影響提供了新的手段。本文主要闡述三大板塊：第一，綜述腦胰島素對代謝和認知的影響的研究進展；第二，詳細闡述腦胰島素抵抗相關性因素（肥胖、T2D、基因、孕期母體代謝、衰老、炎癥和癡呆等）在怎樣影響胰島素抵抗發生和發展；第三，討論胰島素高信號在代謝認知疾病治療中的潛在應用價值。由于本文篇幅較大，本次分享分為兩個部分。今天帶來的是第一部分，主要綜述了腦胰島素代謝對認知的影響以及部分與腦胰島素抵抗的相關性因素。本文發表在physiological reviews雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發布)。 腦胰島素抵抗指中樞神經系統對胰島素敏感性的降低，是肥胖、T2D、癡呆和衰老的共同特征。結構和功能研究均證實肥胖和T2D將增加老年認知功能障礙和癡呆風險，機制尚不十分清楚。慢性和急性血糖濃度改變均與認知損傷有關，但大多數前驅糖尿病和糖尿病研究關注點集中在高血糖帶來的影響，并未關注到腦胰島素紊亂在肥胖、T2D、癡呆和認知老化中均存在。中樞神經通路胰島素抵抗的發生可能是溝通代謝障礙和認知功能損傷的橋梁。早期對胰島素研究集中在外周，胰島素通過轉運和激活細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白來攝取葡萄糖。胰島素屬于肽類，不能直接通過血腦屏障，早期認為胰島素和腦功能互相獨立。之后發現，中樞神經系統（CNS）可以也通過胰島素介導來攝取葡萄糖。胰島素不僅影響食物攝入，而且影響外周代謝和認知等，尤其是形成記憶方面。有假說提出胰島素產生于中樞神經系統，但目前尚存爭議。胰島素受體介導途徑指胰源性胰島素通過血液循環進入大腦，與血腦屏障內皮細胞受體結合，通過胞吞作用運輸到腦部的組織液，與胰島素受體結合后激活酪氨酸激酶，引起胰島素受體底物的酪氨酸殘基磷酸化，激活下游信號的級聯、中樞和外周反應。腦胰島素受體廣泛分布于嗅球、大腦皮層、海馬、下丘腦、杏仁核和伏隔核（圖1）。胰島素受體底物家族里IRS-1和IRS-2兩條主要信號通路與激活有關，即PI3K-AKT/PKB通路和MAPK通路。IRS-1負責大部分代謝活動，IRS-2集中在腹側下丘腦弓狀核，在腦胰島素信號傳導中發揮重要作用。IRS能提高記憶力，減少IRS-1和IRS-2抑制能改善AD小鼠模型的認知，IRS-2通過形成樹突棘等對記憶損傷負調控。圖1 I125標記胰島素評估大鼠腦胰島素受體的分布。循環中的胰島素由胰腺β細胞釋放到血液中，通過受體介導運輸到大腦。彩色放射圖(左圖)中見胰島素與嗅球、大腦皮層、海馬、下丘腦、杏仁核和伏隔核中的受體結合，引起中樞神經和外周效應。
腦切面線形圖(右圖)縮寫: CA1：海馬CA1區；Cg：扣帶回皮層；CG：中央灰質；DG：齒狀回；ENT：內嗅皮層：SNR：黑質；Str：紋狀皮層；
肥胖和T2D常出現胰島素抵抗，大腦是胰島素抵抗重要位點。非典型胰島素靶組織（如大腦）中胰島素受體功能改善可以預防糖尿病。肝臟迷走神經切除術揭示，下丘腦產生的胰島素信號能調控肝臟葡萄糖的產生。外周中還有許多其他激素，如GLP-1、膽囊收縮素（CCK）、饑餓素等，通過影響食物攝入建立外周和中樞大腦之間的橋梁。AD患者同樣表現出外周胰島素敏感性降低，空腹血糖和口服糖耐量測試均表現出典型的高胰島素血癥，與前驅性糖尿病和T2D代謝紊亂類似。長期高胰島素血癥會減少胰島素受體數量，進而減少進入大腦的胰島素量，因此認為腦胰島素攝取減少會導致胰島素作用損傷。另外，腦胰島素受體數量隨年齡增長而減少，尤其是AD患者，提示腦胰島素抵抗與糖尿病無因果關聯。最近證據表明，胰島素通過影響與記憶相關的β-淀粉樣蛋白路徑和突觸可塑性來直接影響AD的神經病理和行為特征。本文重點在于說明腦胰島素抵抗是肥胖、T2D和癡呆患者出現代謝和認知功能障礙的共同病理特征這一特點（圖2）。首先介紹肥胖、T2D和癡呆的認知損傷和潛在的腦部變化，詳細討論神經成像技術在評估腦胰島素抵抗的最新發現，并講述腦胰島素對攝食和認知的有益影響及其在代謝和認知障礙治療中的潛在應用。圖2 腦胰島素抵抗在認知和代謝紊亂中的中心作用。腦胰島素抵抗存在于肥胖、T2D（2型糖尿病）、正常衰老和癡呆中。腦胰島素抵抗與外周代謝功能障礙和認知（尤其是記憶）下降有關。脂肪、激素、營養、基因突變、營養過剩和年齡等因素與腦胰島素抵抗有關二、肥胖、T2D和癡呆的神經認知功能障礙
在對中老年T2D的6年縱向隨訪中發現，T2D患者存在輕度認知功能障礙。尤其是記憶力、信息處理速度和執行功能等神經心理測試中均表現較差，在執行功能、信息處理速度、記憶、精神運動效率、語言流利程度和學習能力中表現更差，且認知功能下降與病程、血糖控制程度和低血糖發生均有關。女性患糖尿病15年認知功能下降的風險增加了57%-114%，語言流利損傷的風險增加4倍且與糖化血紅蛋白負相關。老年T2D與嚴重低血糖發作病史和癡呆的風險相關性大。控制T2D、高血壓、吸煙和其他混雜因素后，中年早期肥胖仍損傷認知功能，與視覺空間功能和執行功能負相關。隨著年齡增長，體重指數（BMI）的增加能改善認知，通過增加BMI維持骨骼質量或瘦體重來保護認知功能，T2D可獨立或疊加影響肥胖相關的認知功能障礙。T2D、肥胖、血脂異常和高血壓等危險因素均損傷腦部功能和結構。肥胖出現灰質減小和白質纖維束完整性降低等腦萎縮征象。T2D與血管損傷有關，導致白質高信號、梗死和微出血。正常衰老和癡呆均可觀察到全腦和局部腦區萎縮，包括神經元丟失、軸突修剪和突觸可塑性降低。磁共振成像技術（MRI）觀察到肥胖和T2D的灰質體積和皮層厚度減少、白質完整性降低。BMI是老年T2D灰質體積（額葉和海馬）下降的最強預測因子。包括海馬在內的內側顳葉特別容易受到糖尿病影響，海馬萎縮是神經退行性病變的標志，發育較晚的額顳葉對肥胖、T2D和衰老更敏感，加速肥胖和T2D的老化。輕度認知功能障礙（MCI）指無其他認知領域損傷，但與癡呆有關認知功能測試降低，有進展為癡呆的高風險。AD是最容易出現癡呆，最大危險因素包括高齡、APOE ε4基因型和家族史。AD進展為癡呆的病理生理機制為細胞外神經炎性斑塊和纖維累積（β淀粉樣蛋白（Aβ）聚集，神經元纖維纏結和高磷酸化tau蛋白聚集等）導致神經元廣泛丟失和神經遞質系統改變。Aβ斑塊樣沉積是肽類未完全清除或產量過剩導致的，是AD發病機制最重要的一環；發病后進一步導致神經纖維纏結和細胞死亡，最終出現認知功能障礙。與認知下降和癡呆相關的影像標志物包括顳葉（尤其是海馬）、前額葉和頂葉萎縮。正電子發射斷層掃描（PET）示蹤（PiB、18F和FDG）有利于觀察淀粉樣蛋白沉積來確定AD早期損傷腦區。與預后相關的淀粉樣蛋白PET縱向研究表明，PiB高保留更容易使MCI轉換為癡呆。FDG-PET檢測到AD的外側頂葉、額葉和前/后扣帶回皮層是AD易感腦區，出現葡萄糖代謝下降，同樣與健康老年人和T2D等認知功能下降有關。APOE ε4等位基因攜帶者或患有家族史具有遺傳易感性，也是AD的風險因子。AD易損腦區和淀粉蛋白樣沉積腦區部分重疊，這些腦區多集中在默認網絡（DMN），指休息狀態或不專注于特定任務時高度活躍的腦網絡（圖3），主管記憶以及執行功能。癡呆相關的DMN腦區主要包括楔前葉/后扣帶回、前額葉皮層、外側顳葉皮層和海馬。T2D和肥胖患者在DMN功能連接也同樣出現下降，提示AD、T2D和肥胖損傷腦區大量重疊，特別是DMN。圖3 癡呆易感腦區。大腦的DMN網絡與老化和癡呆顯著相關。首先出現淀粉樣蛋白沉積、葡萄糖代謝下降和功能連接喪失，與外周胰島素抵抗和認知障礙的嚴重程度有關。因此，有人提出了外周胰島素抵抗和AD相關腦區潛在重疊。此外，在T2D和肥胖中也觀察到該網絡的功能連接喪失。DMN對于高級認知功能必不可少，比如與記憶相關的過程，包括楔前葉/后扣帶、外側顳葉、前額葉和海馬。與AD相關的大腦區域是標準解剖圖像上DMN的示意圖。1. 胰島素介導的大腦皮層電活動對高級認知過程的影響 胰島素在維持健康個體的新陳代謝和認知功能方面意義重大。腦電圖（EEG）對低血糖敏感性高，早期腦胰島素事件相關電位（ERP）以記憶任務和視聽覺誘發皮層電位作為指標。正常血糖高胰島素鉗夾實驗并沒有見到視覺誘發電位變化，表明胰島素對低水平感覺過程不敏感。在鼻內胰島素治療中，記憶任務和聽覺誘發ERP中表現為N100和P300振幅減小。偏瘦的健康被試的正常血糖高胰島素鉗夾實驗和鼻內胰島素治療后，腦磁圖（MEG）顯示視聽覺誘發振幅均增強。ERP的快速變化，表明胰島素能快速反饋飽腹感信號。EEG和MEG對全腦功能研究較多，表明高級皮層區對胰島素較為敏感。胰島素循環表現出中樞效應僅需要7分鐘，低血糖時就能出現EEG震蕩，表明θ波活動頻率隨血糖降低而增加。θ波節律產生于海馬，胰島素受體密集度高，對記憶形成有重要作用。海馬中的胰島素信號能促進細胞存活和突觸可塑性，胰島素結合反過來影響復雜活動中的θ波節律。胰島素對額葉皮層腦電具有強調節作用，以影響高級認知過程。EEG和MEG空間分辨率有限，不能清晰顯示深部腦結構內胰島素傳導的具體靶區，而血氧依賴水平對比（BOLD）和腦血流（MRI&PET）等高空間分辨率技術間接測量神經活動的技術近年得到迅速發展。早期神經成像主要通過PET來測量饑餓和飽足時的代謝。研究發現，紋狀體、丘腦和下丘腦活動減低，而前額葉皮層活動增加，因此我們提出攝食行為是決策腦區和獎賞回路腦區協調作用這一概念。胰島素對調節中樞神經系統在攝食活動和認知活動中至關重要，功能磁共振技術主要通過采集口服葡萄糖、鉗夾技術和鼻內胰島素三種方法腦功能數據來觀察腦胰島素功能。區分胰島素刺激后的大腦活動是代謝還是認知/特定任務通過靜息狀態或者進行某一具體任務來獲得。下一節我們將介紹胰島素靶向腦區在功能、正常胰島素信號傳遞代謝認知中的具體作用（圖4）。圖4 標準模板上顯示胰島素敏感腦區。現代神經影像學研究已經揭示胰島素敏感腦區主要在梭狀回(藍色)，前額葉(綠色和青色)，海馬(紅色)，紋狀體(黃色)，島葉(藍色)和下丘腦(紫色)。采用口服葡萄糖、鉗夾技術或鼻內胰島素給予胰島素。為了區分特定任務，研究人員會在靜息狀態條件下或者特定任務需要不同認知領域（如記憶）時評估受胰島素刺激的大腦。下丘腦、梭狀回、紋狀體和前額葉皮層特別容易受到肥胖相關胰島素抵抗影響。顯示區域的一般功能：
下丘腦(紫色)，控制重要的身體功能，如食物和體液穩態；
紋狀體(黃色)，獎賞行為包括食物獎賞；
島葉皮層(藍色)，島葉前部是大腦的初級味覺皮層，負責以味覺、嗅覺和食物視覺輸入為代表的味覺感知；
梭狀回(藍色)，視覺注意，識別包括食物線索在內的視覺刺激；
海馬(紅色)，記憶功能和空間導航；
側前額葉皮層(亮綠色)，認知功能包括飲食行為抑制控制；
眶額葉皮層和前扣帶皮層(青色)，基于獎勵/動機的決策。
下丘腦在睡眠、體溫調節、食物和液體穩態、性行為、壓力、免疫、自主和多種內分泌等控制身體重要生理功能和生存方面起著基本作用，下丘腦-胰島素信號通路能顯著調節下丘腦亞區能量攝入和攝食行為。丘腦腹內側核存在葡萄糖感應神經元，通過刺激釋放激素（垂體的生長激素、胰島的胰高血糖素、腎上腺的腎上腺素和皮質醇）來調節低血糖，葡萄糖水平升高來抑制釋放激素來調節下丘腦。下丘腦位于第三腦室下壁，體積雖小但很重要，對下丘腦的研究具有重要意義。fMRI已經揭示了部分下丘腦對外周信號的反應。最近的一項超高場磁共振波譜（MRS）研究表明，下丘腦在低血糖狀態時仍保持持續血流量增加來調節局部γ-氨基丁酸（GABA）。在口服葡萄糖或者靜脈注射葡萄糖后，葡萄糖水平增加將導致下丘腦的fMRI信號下降。而且，口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能更有效的降低下丘腦活動，表明其他激素（如腸促胰島素）也參與反應。 本類研究較少，有研究通過鼻內胰島素給藥觀察15、30分鐘后腦血流的改變，發現下丘腦的BOLD信號下降，這與全身胰島素敏感性和不良脂肪的分布有關。人下丘腦在胰島素信號傳導中的具體作用尚不十分清楚。目前解剖MRI具有足夠分辨率來區分下丘腦的內外側，但其功能解剖更具有挑戰性。最近fMRI對下丘腦功能連接研究發現：額-紋狀體多巴胺回路通過內側下丘腦和外側下丘腦投射到不同的紋狀體區域（圖5），下丘腦-紋狀體功能連接增強可能是通過葡萄糖攝入增加胰島素調節導致的。前額葉皮層分為三個亞區：外側、眶部和內側/扣帶回皮層，每個亞區功能相互連接，與腦干、下丘腦、丘腦、紋狀體和邊緣系統相互交織。下丘腦和杏仁核作為傳入連接，前額葉皮層接受刺激的內部刺激和動機信息來控制特定的行為。外側前額葉皮層在認知和抑制攝食中起重要作用；眶額葉皮層和前扣帶回主要參與獎勵和決策，眶額葉皮層是次級味覺皮層的關鍵節點，編碼味覺獎賞值、概率和幅度，前扣帶回皮層參與啟動獎賞機制。側前額葉皮層激活是成功減重的重要預測因子。眶額葉皮層和前扣帶回對內感受（如饑餓感和飽腹感）和食物刺激啟動的獎賞機制十分敏感，因此，在進食條件下，眶額葉皮層和前扣帶回對美食刺激反應更強烈。胰島素在前額葉皮層的代謝中起重要作用。口服葡萄糖后胰島素水平升高的被試額葉信號下降。鼻內胰島素導致前額葉皮層和眶額葉皮層活動減少，且與全身胰島素敏感性顯著相關。在一項正常血糖高胰島素鉗夾實驗中，對健康男性進行MRS發現，全身胰島素敏感性高的被試在胰島素刺激后，額葉皮層代謝改善。N-乙酰天冬氨酸（NAA）比值標志神經元的密度和完整性，注射胰島素后NAA比值顯著增加且與全身胰島素敏感性顯著相關，表明胰島素敏感性降低的被試神經元代謝受損。另外，MRS顯示鼻內胰島素增加了大腦的ATP等能量水平，某種程度上可解釋食物攝入量減少。前額葉皮層對外周和中樞胰島素水平均十分敏感，推測腦胰島素信號可以通過減少食物獎賞動機和控制紋狀體-前額葉多巴胺通路消耗動機來抑制食物攝入（圖5）。由于下丘腦在生存和控制重要身體功能的生理過程中所起的基本作用，因此被廣泛研究。動物模型詳細研究了下丘腦胰島素信號通路，揭示了下丘腦亞區域能調節能量攝入和攝食行為。然而，人類不同下丘腦核在胰島素信號轉導中的具體作用至今仍不清楚。雖然解剖MRI的分辨率足以區分下丘腦外側和內側亞區，但其功能解剖更具挑戰性。最近對下丘腦功能連接的研究表明，內側和外側下丘腦與多巴胺能額紋狀體回路的不同部分有關。這張圖顯示，人類的下丘腦外側和內側（LH和MH）在功能上與獎賞處理區域以及更高的認知腦區如后扣帶皮層/楔前葉、前額葉皮質和海馬體有關（引自文獻218）紋狀體與獎賞機制的動機密切相關，包括促進多巴胺釋放來驅動食物攝入。肥胖和成癮最大的重疊通路是紋狀體-皮層中受損的多巴胺信號。皮層-腹側紋狀體回路是獎賞網絡的中心，包括眶額葉皮層、前扣帶回皮層、腹側紋狀體和部分中腦。皮層-背側紋狀體皮層回路與執行功能和運動控制有關，包括背側紋狀體、顳葉和前額葉。最初，腹側紋狀體的啟動獎賞機制，人會重復某些行為，例如服藥或進食，之后，背側紋狀體啟動進食等行為帶來的獎賞機制對應的消耗機制具有特別重要的意義，這些回路協同工作完成目標導向行動，如開始和結束進食。下丘腦促進食物獎賞位于多個多巴胺調節的皮質-紋狀體回路中。胰島素通過修剪神經元突觸來抑制多巴胺釋放，進而減少食物獎賞機制。內源性胰島素變化可以通過口服葡萄糖或者外源性胰島素誘導實現，進而調控紋狀體信號的多巴胺神經元活動來調節攝食。口服葡萄糖后，紋狀體的自發神經活動和對食物刺激的反應均下降，而鼻內胰島素后紋狀體的血流量上升。另外，獎賞回路可能與外周代謝有關，鼻內胰島素給藥后2小時后，殼核、眶額葉皮層和島葉的活動與外周胰島素敏感性增強有關。最后，葡萄糖本身的甜味和攝取本身都是激活邊緣系統的關鍵因素，因此，腹側紋狀體的皮層感覺輸入主要通過眶額葉皮層和腦島實現。腦島前部是初級味覺皮層，負責味覺、嗅覺和食物視覺輸入的味覺感知，通過胰島素調節，處于低血糖狀態時，口服葡萄糖后島葉皮層活動性下降，鼻內胰島素后島葉皮層活動性上升。 海馬和鄰近腦回（如海馬旁回和梭狀回）屬于顳葉，對形成記憶尤為重要。其中，海馬旁回和梭狀回與視覺場景識別通路有關。胰島素能介導顳/枕葉皮層對視覺線索的反應。胰島素調節的工作記憶腦區主要位于顳枕葉。fMRI顯示口服葡萄糖和鼻內胰島素后，海馬和鄰近腦區對食物線索刺激反應減少。胰島素誘導的低血糖發生時，EEG的θ波活動增加，還有研究發現胰島素能介導海馬活動，進而影響記憶的形成。肥胖被試的記憶力下降與顳葉（含海馬）神經活動有關。此外，梭狀回對高熱量食物的反應更加活躍。在食物和非食物圖片的視覺工作記憶任務中，MEG的ERP在主視覺區表現出明顯的分類效應，提示胰島素介導的視覺系統效應可能基于特定的食物視覺線索引起特定的腦區反應。總之，健康被試胰島素靶區的神經成像研究發現，下丘腦、額葉、紋狀體對胰島素特別敏感（圖4）。對于相對復雜的任務（記憶），海馬體和視覺腦區均受胰島素調節，導致對食物線索的注意力減少。胰島素信號通過穩態、獎賞機制和認知控制功能等來影響攝食調節腦網絡。上述研究主要基于25-30歲的健康男性，因此，性別和年齡對腦胰島素的影響仍需要研究。如果您對腦功能、腦結構等數據處理感興趣，歡迎瀏覽思影科技課程及服務（感興趣可添加微信號siyingyxf或18983979082咨詢，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群)：北京：
第十九屆DTI數據處理班(北京，8.19-24)
第一屆任務態fMRI提高班(北京，8.25-30)
第十七屆腦影像機器學習班（北京，9.3-8）
第九屆小動物磁共振腦影像數據處理班（9.11-16）
第二十三屆磁共振腦網絡數據處理班（北京，9.17-22)
第二屆磁共振腦網絡數據處理提高班（北京，9.23-28)
第四十七屆磁共振腦影像基礎班（北京，10.22-27）
第二十一屆腦網絡數據處理班(上海，8.20-25)
第十五屆磁共振腦影像結構班（上海，9.7-12）
第四屆DWI提高班(上海，9.23-28）
第三屆磁共振腦網絡數據處理提高班（上海，10.12-17）
第四十五屆磁共振腦影像基礎班（重慶，8.26-31)
第十八屆腦影像機器學習班（重慶，9.12-17）
數據處理業務介紹：
動物實驗表明，胰島素的中樞神經和外周相互作用以達到能量穩態。胰島素能通過靜脈注射和皮下注射進入外周來增加肌肉和脂肪進而增重，通過鼻內或側腦室進入人或動物中樞大腦時來達到食欲減退。觀察健康的年輕男性時發現，鼻內胰島素急性噴入160U時消耗的卡路里減少，而相同劑量胰島素分8周每天給藥，體重將減少1.3kg，體脂增加1.4kg，同時腰圍和瘦素濃度均下降（圖6）。動物實驗中中樞胰島素能控制攝食行為的關鍵負反饋信號的概念在臨床中得到證實。圖6 在健康正常體重的男性中鼻內胰島素可降低體重和脂肪。左圖為鼻內胰島素或安慰劑給藥8周期間的平均體重，右圖為治療8周后的隨訪體脂。胰島素組160U/天（黑圈/黑條狀圖），安慰劑組（白圈/白條狀圖），協方差分析用于調整基線值（每組n = 12，*P = 0.05）（引自文獻144）男性鼻內胰島素治療后食欲降低較女性明顯。動物實驗中，雄鼠側腦室注射胰島素后攝食減少，24小時后體重減輕，雌鼠未見明顯變化，然而雌鼠瘦素改變相較于雄鼠明顯。這種性別差異，一方面可能是男性體脂高于女性，全身胰島素相關的內臟脂肪含量不一致造成；另一方面，女性皮下脂肪較男性多，更有利于新陳代謝，但這種性別差異對腦胰島素敏感性和抵抗性的影響到底有多大尚不十分清楚。動物實驗數據表明，雌激素信號能調節食物誘導腦胰島素敏感性，但絕經后女性和年輕女性對鼻內胰島素反應基本一致。午餐后，鼻內胰島素給藥能增加飽腹感，降低健康女性對巧克力的攝入（圖7），表明女性餐前胰島素分泌能作為飽腹感信號，調節與食物攝入有關的獎賞機制。目前，該理論是否適用于男性尚不十分清楚。圖7 健康女性餐后鼻內胰島素可降低食欲和零食攝入量。A：視覺模擬量表上的食欲評分固定在0和100，女性鼻內胰島素組在1300h時給予（160U，黑點和實線，n = 15），對照組（安慰劑，白點和虛線，n = 15），在1230h時給予標準午餐（約400cal），在1505h時給予零食。B：零食為三種餅干，在1505h時評估胰島素組（黑色條圖）和安慰劑組（白色條圖）平均零食攝入量（kcal）。C：在1505h時，通過視覺測試（0代表不可口，100代表非常可口）評價平均零食適口性。組間比較采用t檢驗（*P < 0.05）中樞胰島素可能是通過改變嗅覺功能來影響攝食。空腹血糖水平和鼻內胰島素均可導致高胰島素血癥進而損傷嗅覺功能標準化測試表現，但測試的氣味均與食物無關。因此，胰島素導致的嗅覺功能改變是否影響卡路里攝取也不清楚。總之，腦胰島素信號對攝食的臨床前研究數據表明，鼻內胰島素能誘導能量攝入減少。中樞神經胰島素不僅有助于代謝，而且能影響記憶功能，特別是影響海馬有關的記憶內容形成。海馬與陳述性記憶的形成和儲存有關，如能有意識的回憶某些事實和事件。正常血糖高胰島素鉗夾實驗360分鐘后，相較于小劑量（1.5 mU·kg-1 ·min-1），健康男性大劑量（15 mU·kg-1 ·min-1）胰島素后與食物和情感相關的詞語方面有明顯提高。對38名正常體重年輕被試鼻內胰島素治療（160U/day）8周前后的陳述性記憶進行測試，即時記憶、非陳述記憶（通過詞匯啟動任務）和選擇注意（Stroop任務評估）能力未見明顯改變，而對肥胖男性進行相同治療后，延遲單詞記憶雖然表現依舊差，但已有明顯改善（圖8）。當對較瘦被試鼻內速效胰島素類似物門冬胰島素治療8周后發現，他們比接受常規胰島素治療的參與者在延遲回憶單詞方面改善更明顯。門冬胰島素的優越效果可能是它的分子能更快地從六聚體分解成單聚體和二聚體，加速了該化合物皮下注射后吸收，也可能是鼻噴該化合物能改善或增加中樞神經系統的滲透。圖8 鼻內胰島素改善正常體重和肥胖被試的陳述性記憶。左圖為正常體重組延遲回憶1周的平均單詞數（每組n=19），右圖為肥胖組鼻內胰島素使用8周（160U/天，黑色條圖）和安慰劑對照組（白色條圖）（每組n=15）。組間配對比較，*P = 0.05（左圖引自文獻22，右圖引自文獻143） 健康年輕女性鼻內胰島素治療后，其言語工作記憶（數字廣度）和海馬相關的視空間記憶（二維物體位置）表現優于對照組，說明鼻內注射胰島素能改善記憶功能。對絕經后婦女相同給藥后，同樣觀察到額葉皮層介導的言語工作記憶改善。鼻內胰島素同樣對年輕男性即刻記憶（記憶氣味、物體位置）有所改善。嗅覺通路是直接投射到皮質區，影響杏仁核和海馬的情緒加工和記憶形成。
嗅球和海馬存在大量胰島素受體，為胰島素有利于陳述性記憶機制提供初步線索。對大鼠的海馬神經元分化培養實驗中發現，胰島素受體的樹突分布于突觸定位一致。因此，胰島素通過調節海馬體的突觸可塑性來調節記憶強度。此外，突觸可塑性還可以通過增加視覺輸入處理腦區的突觸密度來增強。睡眠在記憶形成軌跡（特別是陳述性記憶）中有重要作用。對健康被試研究中發現，胰島素并沒有改變胰島素治療前后的睡眠中學習記憶提取，但是削弱了對第二天陳述性和程序性新內容的獲取。這表明，胰島素并不介導睡眠相關記憶鞏固，而是減少了新內容后續編碼機制，通過減少新編碼信息帶來的干擾來改善記憶功能。胰島素作為一種生長因子，能支持神經元存活并觸發膠質細胞釋放神經營養因子。與記憶有關的神經遞質系統（去甲腎上腺素和乙酰膽堿）也能接受胰島素能輸入，促進神經網絡中葡萄糖的利用。動物研究中認為，高胰島素血癥影響下丘腦前部、基底節外側杏仁核等結構來影響葡萄糖代謝。最后，鼻內胰島素能減少被試皮質醇分泌，并減少下丘腦-垂體-腎上腺軸對壓力的反應，該軸過激活將損害海馬功能。 對小鼠進行鼻內胰島素治療能增強記憶和抗焦慮，而對飲食性肥胖和糖耐量損傷的動物并未發現上述改變，支持肥胖與中樞神經胰島素抵抗相關假說。正常體重被試經過8周的鼻內胰島素治療，幸福感和自信心改善，而肥胖男性相同治療后僅在憤怒情緒有所下降。綜上所述，腦胰島素對短期記憶和長期記憶的內容的形成均有改善作用，有利于海馬的記憶過程，且對神經信號通路的情緒進行調節。 小鼠神經元中胰島素受體特異性敲除后導致肥胖，誘發全身胰島素抵抗和高甘油三酯血癥，隨后幾年的動物實驗均基于中樞和外周組織研究腦胰島素的調節作用。外周組織包括肝臟、骨骼肌和脂肪組織。胰島素作用于特定的下丘腦神經元來抑制肝臟內源性葡萄糖的產生，降低血糖。骨骼肌中，胰島素能促進葡萄糖的攝取和糖原的儲存來降低血糖。脂肪組織中，胰島素刺激脂肪酶失活，誘導脂肪生成蛋白表達，抑制脂肪分解，從而促進脂肪細胞的能量儲存。但該研究結果在大型生物（如狗）上無法重復。1. 鼻內胰島素治療來評估腦胰島素對外周胰島素敏感性的影響在對19名健康男性餐前鼻內胰島素治療后，餐后血胰島素水平顯著降低，可以解釋為腦胰島素提高了外周胰島素的敏感性。因此，需要少量循環胰島素來調控血糖。穩態模型評估胰島素抵抗（HOMA-IR）表明，鼻內胰島素確實能提高全身胰島素敏感性。HOMA-IR指通過空腹血糖和胰島素濃度來評估全身胰島素敏感性。小劑量胰島素會吸收入血液，而且鼻內胰島素方法胰島素生物半衰期一定比例延長，鼻內胰島素直接測量不準確，故采用HOMA-IR。鼻內胰島素對外周代謝的影響與下丘腦胰島素和副交感神經系統均有關（圖9）。另外，鼻內胰島素會出現部分胰島素溢出，因此計算胰島素敏感性指數時，應將血胰島素水平考慮在內，結果未見明顯差異。盡管如此，外溢性胰島素直接作用于身體外周的機制還需要進一步實驗闡明。圖9 鼻內胰島素提高全身胰島素敏感性。本實驗采用正常血糖高胰島素鉗夾結合鼻內胰島素給藥評估外周胰島素敏感性。左圖：鼻內胰島素應用后外周胰島素敏感性的變化與下丘腦反應有關。下丘腦用紅色標在標準化大腦中。散點圖顯示8名較瘦被試和3名肥胖被試鼻內胰島素應用前后胰島素敏感性指數的變化。右圖：鼻內胰島素應用后外周胰島素敏感性的變化。較瘦被試胰島素敏感性在應用胰島素后，比安慰劑改善更顯著。肥胖被試組間未見明顯差異。胰島素敏感性指數的改善在較瘦和肥胖被試之間有顯著差異。有人認為正常血糖高胰島素鉗夾實驗能更精確地評估外周胰島素敏感性，葡萄糖輸注速率越高，外周胰島素敏感性越高，該實驗在超重男性中重復時卻并沒有觀察到預期的結果，表明肥胖患者的腦胰島素抵抗干擾了調節外周胰島素敏感性的作用，更容易現全身胰島素抵抗。 上述研究均通過增加全身胰島素濃度來評估全身胰島素敏感性，以下三項研究在空腹胰島素濃度下進行鼻內胰島素對上述問題進一步研究。一項研究用生長抑素將門靜脈胰島素和胰高血糖素阻斷來表示空腹胰島素濃度。另一項研究為了進一步了解鼻內胰島素是否影響葡萄糖代謝，對偏瘦的男性鼻內胰島素類似物天冬胰島素給藥，發現血糖降低，內源性胰島素循環水平也下降，反過來調節皮質醇和生長激素升高。外源性胰島素（如門冬胰島素）反復鼻噴給藥也滲入血液循環。模仿鼻內胰島素溢出情況，靜脈注射門冬胰島素，也觀察到血糖降低。這表明，鼻內胰島素進入到中樞神經系統對系統葡萄糖水平沒有影響。由于該研究沒有進行鉗夾實驗，胰島素或胰高血糖素素分泌產生的細微變化可能出現并疊加在了大腦的調節作用中而沒有被觀察到。還有研究通過示蹤技術對8名偏瘦被試進行胰島素類似物賴脯人胰島素和安慰劑進行對比。為模擬溢出效應，在噴安慰劑噴霧同時靜脈注射少量胰島素類似物賴脯人胰島素。在鼻用胰島素類似物賴脯人胰島素3小時后，內源性葡萄糖產生被明顯抑制，而安慰劑組未見該反應。結果表明，腦胰島素有助于調節內源性葡萄糖產生，在餐后出現類似反應。這兩項臨床研究均采用胰島素類似物，雖有助于區分內源性胰島素和外源性胰島素，但胰島素類似物不一定與人胰島素引起相同的大腦反應。之前已有研究表明胰島素類似物相較于人胰島素能引起更強的大腦效應。對10名偏瘦被試和10名超重T2D（2型糖尿病）的內源性葡萄糖生產用示蹤技術進行評估。本研究改進在于直接采用人胰島素；沒有注射生長抑素，內源性胰島素和葡萄糖沒有被阻斷；靜脈注射胰島素用于模擬實際胰島素溢出。較瘦被試組中，鼻內胰島素能顯著降低肝臟脂肪含量，靜脈注射胰島素增加來肝臟脂肪含量。外周和中樞胰島素對肝臟脂肪的影響恰恰相反，需要進一步研究來闡述哪一種生理條件下哪一種效應占主導地位。鼻內胰島素有利于肝臟ATP合成增加，說明線粒體活性可能是肝臟脂肪出現的機制。T2D肥胖組既沒有發現對肝臟脂肪的影響，也沒有發現ATP的影響。動物實驗發現，胰島素能聯合脂肪組織的外周和中樞調節機制參與合成代謝。外周胰島素通過誘導脂肪生成和抑制脂肪組織分解來增加脂肪儲存，中樞胰島素也有類似表現。健康青年男性經鼻內胰島素給藥160U可顯著抑制游離脂肪酸的循環濃度和氘化甘油的出現，但不改變皮下脂肪組織中的脂解蛋白。鼻內胰島素具有抗脂作用，但該研究沒有對鼻內胰島素微溢出納入控制。肥胖是否參與胰島素對脂肪的代謝影響尚未進行臨床研究。最近兩項通過靜脈注射胰島素模擬鼻胰島素溢出的研究和一項高胰島素血癥的研究都沒有檢測到鼻內胰島素對脂肪分解的影響，因此，腦胰島素對脂肪組織的生理功能影響需進一步探究。 對小鼠的研究表明，中樞神經胰島素信號會增加棕色脂肪組織并抑制溫敏感神經元。鼻內胰島素還能夠顯著提高健康男性餐后產熱。胰島素誘導的交感神經興奮也可能觸發血壓升高。對健康男性在120分鐘內急性鼻內胰島素240 U給藥，其舒張壓和平均動脈壓略有升高，而同樣劑量分8周給藥血壓未見明顯改變，表明長期鼻內胰島素對血壓無不良影響。小鼠研究表明，側腦室注射胰島素可增強運動活性，可能增加鼻內/中樞神經給藥對分解代謝的影響。另外，在給大腦注射胰島素后，肥胖老鼠運動并沒有增加，而正常體重的老鼠卻增加了，這表明中樞神經胰島素抵抗是代謝紊亂的病理生理特征。 總之，腦胰島素對外周代謝影響的研究支持胰腺胰島素通過血液到達大腦，激活額葉和下丘腦等特定腦區的假說。激活腦區可能通過改善外周胰島素敏感性來改變外周組織代謝，促進餐后營養物質的儲存，抑制內源性葡萄糖的產生，調節肝臟能量代謝。此外，胰島素增加餐后能量消耗產熱。在全身性高胰島素血癥條件下，腦區對外周胰島素敏感性的影響反應更快，而空腹胰島素血癥條件下，對內源性葡萄糖產生的影響相對延遲。此外，除了外周胰島素敏感性，大腦還存在另外兩個關鍵血糖調節機制，即是胰島β細胞分泌胰島素和葡萄糖自身代謝效能，這兩種機制都沒有在人類中進行過研究，未來將進一步的研究。胰島素對新陳代謝、飲食行為和認知的這些生理影響總結在圖10中。圖10 腦胰島素生理和行為效應。鼻內胰島素對代謝和認知有益。腦胰島素能抑制食物攝入，降低體重，增加外周胰島素敏感性，減少空腹狀態下糖異生和脂解，增加餐后產熱。此外，腦胰島素已經被確定為成功減肥的一個預測因子。認知方面，腦胰島素能改善視空間記憶、工作記憶以及陳述性記憶。腦胰島素也被證明可以改善情緒和抵消癡呆患者的認知功能障礙。雖然腦胰島素抵抗在當前研究中被認為是肥胖、T2D和癡呆之間的共同特征或潛在聯系，但仍然沒有關于腦胰島素抵抗是怎樣作用的證據。癡呆通常會影響胰島素作用的認知腦區，主要是DMN網絡的中樞節點腦區，而肥胖相關的腦胰島素抵抗影響的腦區主要在獎賞處理腦區。下丘腦胰島素抵抗則可能是與認知功能相關區域的腦胰島素抵抗的前兆。不同研究使用外源性和內源性胰島素刺激，探索了中樞神經通路對胰島素的敏感性，并揭示了對下丘腦、額葉、邊緣系統和海馬及其周圍腦區的顯著改變（圖4）。假定腦胰島素影響默認網絡、獎賞網絡和更高的認知大腦功能，并且反映在多種行為和代謝效應。關于飲食行為的研究則表明，對男性來說，中樞胰島素攝入會抑制食物攝入并降低體重，表明胰島素影響飲食行為具有性別特異性。嗅覺、情緒調節和認知也同樣受到腦胰島素影響，特別是記憶功能。但從這些研究發現的結果看，對肥胖和癡呆/衰老相關的腦胰島素抵抗可能是相互獨立的過程。它們在整個過程中可能是不同的原因所導致的結果，也可能是相同因素但環路不同所導致的最終病癥。但無論如何，這些結果都支持了支持胰腺胰島素通過血液到達大腦，激活額葉和下丘腦等特定腦區的假說。但對這些研究發現還需要進一步的分析和討論，因此在明天的分享中我們會分享余下部分的內容。如需原文及補充材料請添加思影科技微信：siyingyxf或18983979082獲取,如對思影課程及服務感興趣也可加此微信號咨詢。另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發布，如果我們的解讀對您的研究有幫助，請給個轉發支持以及右下角點擊一下在看，是對思影科技莫大的支持，感謝！
歡迎瀏覽思影的數據處理業務及課程介紹。（請直接點擊下文文字即可瀏覽思影科技所有的課程，歡迎添加微信號siyingyxf或18983979082進行咨詢，所有課程均開放報名，報名后我們會第一時間聯系，并保留已報名學員名額）：
核磁：
第二十一屆腦網絡數據處理班(上海，8.20-25)
第十五屆磁共振腦影像結構班（上海，9.7-12）
第四屆DWI提高班(上海，9.23-28）
第三屆磁共振腦網絡數據處理提高班（上海，10.12-17）
北京：
第十九屆DTI數據處理班(北京，8.19-24)
第一屆任務態fMRI提高班(北京，8.25-30)
第十七屆腦影像機器學習班（北京，9.3-8）
第九屆小動物磁共振腦影像數據處理班（9.11-16）
第二十三屆磁共振腦網絡數據處理班（北京，9.17-22)
第二屆磁共振腦網絡數據處理提高班（北京，9.23-28)
第四十七屆磁共振腦影像基礎班（北京，10.22-27）
第四十五屆磁共振腦影像基礎班（重慶，8.26-31)
第十八屆腦影像機器學習班（重慶，9.12-17）
第二屆MNE-Python腦電數據處理班（上海，8.26-31)
第十五屆近紅外腦功能數據處理班（上海，9.13-18)
第三十二屆腦電數據處理中級班（上海，10.20-25）
第一屆腦電機器學習數據處理班（B版本，上海，10.27-11.1）重慶：
第三十一屆腦電數據處理中級班（重慶，8.20-25)
北京：
第十屆腦電信號數據處理提高班（北京，10.16-21）
第十六屆近紅外腦功能數據處理班（北京，10.28-11.2）
南京：
第十八屆腦電數據處理入門班（南京，9.3-8)
數據處理業務介紹：
思影科技近紅外腦功能數據處理服務
