阿爾茨海默病(AD)是一種最常見的神經退行性疾病，通常會隨著年齡增長而導致癡呆。AD的主要特征是細胞外淀粉樣肽的病理性積累，影響興奮性和抑制性突觸傳遞，誘導神經元回路中的異常模式。越來越多的證據表明，AD針對的是與認知功能相關的皮層神經元網絡，包括情景記憶和視覺空間注意。這部分反映在產生靜息狀態腦電圖(EEG)節律的皮層神經同步和耦合的異常機制上。腦電功率是表征皮層神經同步的典型指標。電極對之間的腦電圖耦合(腦電圖信號的相互關聯)和有效(一個電極對另一個電極的因果影響)連接，前者通常采用同步似然(線性和非線性)或頻譜相干性(線性)指標，后者采用格蘭杰因果或信息論指標。本文綜述了AD和輕度認知障礙(MCI)患者靜息狀態下的腦電圖研究，作為研究皮層神經同步化和功能有效連通性異常的窗口。結果顯示MCI和AD人群特定頻帶的腦電功率(<12Hz)異常，與長程皮質網絡之間功能和有效的腦電連接改變相關(即額頂葉和額顳葉)。這些結果表明，靜息狀態下的腦電節律反映了AD前驅和顯性受試者大腦皮層神經同步和耦合異常，可能反映了腦皮層網絡神經傳導的功能失調性。本文發表在International Journal of Psychophysiology雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發布)。人類的大腦由大約1000億個神經元組成，這些神經元通過一個錯綜復雜的突觸網絡相互連接。幾個因素的結合導致了大腦老化，典型的是突觸修剪、神經元凋亡和皮質-皮質連接的喪失，從而導致認知功能的下降。神經和突觸冗余，以及大腦網絡的可塑性重塑，促進了晚年大腦功能和認知狀態的維護。細胞水平的病理過程可以改變生理上的大腦老化。眾所周知，阿爾茨海默氏病(AD)是最常見的一種神經退行性疾病，通常會隨著年齡增長導致癡呆。AD的特征是淀粉樣蛋白(Abeta)和過度磷酸化t肽的病理性積累，影響興奮性和抑制性突觸傳遞。這些肽的病理性積累在神經元回路中引起異常模式。越來越多的證據表明，AD針對的是與認知功能相關的皮層神經元網絡，包括情景記憶和視覺空間注意。此外，它還與基底前腦、前額葉、頂葉、內嗅皮質、海馬體和杏仁核的神經退行性變有關。值得注意的是，與其他相對非侵入性的神經成像技術(如結構MRI和PET)相比，腦電圖具有低空間分辨率(厘米)的特點。另一方面，腦電圖可有高時間分辨率(即毫秒)。在過去的20年里，定量腦電圖(qEEG)和事件相關電位(ERPs)被認為是AD早期的臨床標志物。特別是閉眼靜息狀態腦電圖的記錄是一種簡單的標準化程序，可在臨床環境中快速進行。有人認為AD神經退行性變對皮層神經元網絡的影響部分體現在皮層神經同步和耦合產生的靜息狀態腦電圖節律的異常機制上。在實驗和臨床應用中，皮層神經同步通常通過腦電功率來衡量，而電極對之間的耦合通過不同的方法來衡量，即所謂的功能和有效連接。在此，我們整理了先前在AD前期高危的失憶性輕度認知障礙(MCI)受試者和AD患者中進行的靜息態腦電研究，作為了解AD神經退行性變導致的皮層神經同步化和連通性異常的窗口。該窗口有望反映AD進展過程中支持認知的遠距離皮質網絡中的突觸神經傳遞異常的可塑性。腦電圖信號來源于大腦皮層神經元的電活動。具體而言，這些信號主要由同步活動的皮層錐體神經元突觸后電位產生，反映了腦干、丘腦等皮層信號的整合信息處理。每個腦電圖信號都是皮層活動的一個非常大的尺度，反映了在宏觀(厘米)區域空間尺度上同步的突觸活動。腦電圖的高時間分辨率(<1ms)是研究大腦生理的一個重要特性。通過頻譜分析，從功率、相位、主導頻率和節律一致性等方面對腦電圖動力學進行估計。高分辨率腦電圖研究顯示，腦電alpha節律的長程和短程相關性取決于年齡、受試者的狀況和認知任務的表現。在所謂的慢波睡眠中，皮質的慢振蕩(<1Hz)負責將丘腦產生的delta節律(1-4Hz)和紡錘活動(7-14Hz)節律分開。在覺醒狀態下，紡錘波被網狀丘腦神經元回路中的振蕩抑制所阻斷，同時delta節律被丘腦-皮質神經元回路(1-4Hz)和皮層內神經元回路(慢波，<1Hz)中的振蕩抑制所阻斷。主要由基底核到海馬和皮質的膽堿輸入以及丘腦-皮質投射引起的更快的節律(beta和gamma)取代了較慢的節律。在休息、清醒時，低頻alpha(8-10.5Hz)主要與整體注意有關。值得注意的是，alpha振蕩被認為是清醒的成年人大腦的主要靜息節律，與智商、認知和記憶有關。這種背景活動在感覺和認知運動事件中是去同步的。Delta(1-4Hz)、theta(4-7Hz)和gamma波段(30-70Hz)也表現出由認知過程(如工作記憶和知覺綁定)調節的復雜模式。除非另有規定，靜息態下的腦電圖自發活動是通過給定窄帶的功率譜來表征的。3.腦電功率顯示MCI和AD受試者的皮層神經同步化休息閉眼狀態下皮層腦電圖節律隨著年齡的增長而逐漸改變，可以觀察到頭皮電極或皮層源中腦電圖功率的變化。下面的大部分研究探討了在AD患者皮層喚醒自發活動期間，作為錐體皮層神經元整體同步異常的指標的腦電圖功率，在對照組和AD組之間的差異。 隨著生理老化，健康老年人的特征是alpha功率(8-13Hz)相對于年輕對照組出現典型下降。對215名年齡在18歲-85歲之間的健康受試者進行的大樣本研究顯示，低頻alpha1(8-10.5Hz)和delta頻段振蕩與年齡有關。這些研究與AD患者休息時腦電圖節律中alpha功率向額葉區域的轉移相一致。值得注意的是，由于皮層錐體神經元活動高度同步，枕頂葉alpha功率可能反映了閉眼靜息狀態下大腦網絡的主要振蕩活動。在清醒休息時，低頻alpha節律表征了廣泛分布的腦網絡，揭示了一般大腦喚醒和整體注意準備的自發波動。這些節律的功率與記憶、智商和整體認知狀況有關，而高頻alpha(alpha2，10.5-13Hz)節律的功率表示負責感覺運動和語義信息的選擇性更強的神經回路振蕩。值得注意的是，應該仔細考慮腦電圖節律的拓撲結構。不同頻帶(例如8-10hz，10-12hz)的alpha節律并不是一個整體現象：在涉及人類和動物的研究中，它們在大腦前部和后部可以完全不同。
在組間比較上，在休息時，健康正常老年人（Nold）、MCI、帕金森病伴癡呆(PDD)、腦血管癡呆(CVD)和AD的皮層腦電圖節律的功率在地形和頻率上存在差異。與Nold受試者相比，AD受試者的delta和theta節律功率增加，高頻alpha(約8-13Hz)和beta(約13-30Hz)節律功率下降。AD受試者相比于CVD和PDD受試者高頻alpha波段節律功率較低，而CVD和PDD受試者的theta波段節律的功率普遍高于AD受試者。
AD和遺忘MCI者靜息態時的腦電圖功率不同，這被認為是AD的前驅癥狀。MCI位于頂葉和枕葉的低頻alpha波(8-10.5Hz)與Nold和輕度AD受試者相比，MCI的功率為“中等”水平。與Nold和MCI受試者相比，AD患者的最大alpha和beta功率前移。隨著疾病的進展，至少在一年內，閉眼靜息狀態下腦電圖節律發生變化。在MCI受試者中，最大的變化是：顳和枕部theta和delta功率增加，顳和枕部beta功率下降。在AD患者中，觀察到頂葉-枕葉的theta和delta功率增加，以及頂葉-枕葉的alpha和beta功率下降。此外，AD患者在顳部和枕部的theta和delta功率增加。在AD神經退行性變的典型軌跡中，結構MRI顯示腦萎縮與靜息狀態閉眼腦電圖節律的功率有關。在伴有整體認知功能障礙的AD患者中，顳葉和頂葉區域的delta和theta功率與海馬萎縮呈正相關。在AD和MCI受試者中，海馬萎縮也與頂葉、顳葉和枕葉區域alpha節律功率降低有關。皮層下白質、皮層灰質的體積變化與閉眼靜息狀態腦電圖節律的功率也存在相似的關系。此外，AD患者腦白質體積與額葉delta功率呈負相關，顯示了腦白質對額葉皮質調節的減弱可能會解除大腦皮質固有的delta振蕩的抑制。此外，AD受試者和失憶性MCI受試者的整體alpha和delta功率與皮層灰質萎縮總量之間存在相關性;灰質總體積越大，整體alpha功率越高，整體delta功率越低。MCI和AD患者的delta和alpha功率的改變并不僅僅是由于白質的血管病變。綜上所述，閉眼靜息狀態下腦電圖的后腦的delta、theta功率以及alpha功率至少在組水平上反映了AD時間進程中的神經退行性變化。閉眼休息狀態時腦電節律的功率與AD和MCI受試者的認知狀態相關。研究表明，AD和MCI受試者的后部alpha功率與受試者的整體認知狀態呈正相關，即alpha功率越低，認知狀態越低。此外，在Nold、MCI和AD受試者中，后部delta與MMSE（簡易智力狀態檢查量表）評分呈負相關；反之，alpha功率與MMSE評分呈正相關。考慮到這些結果，我們推測，使用alpha和delta的功率和結構MRI、SPECT或PET標記物，可能可以證實和支持MCI和AD的標準評估。在相關的研究領域中結合腦電圖，PET，和結構磁共振成像標記使用的分類器，確定一個綜合方法可以用來提高診斷精度，與單獨使用單模態數據源獲得的性能相比，這種不同模式的組合提高了10%-20%的分類性能。一些縱向研究調查了休息時閉眼狀態腦電圖節律的功率作為隨訪時認知能力下降的一個預測指標。研究表明，在MCI受試者中，疾病進展的標志包括顳葉和枕葉theta和delta節律功率的增加以及顳葉和枕葉beta功率的減少。在AD患者中，在頂葉和枕葉區域的theta和delta功率增加，而alpha和beta功率降低。另一項研究發現，50%的AD被試顯示出枕部和顳部的delta和theta功率增加。此外，縱向研究表明，在大約1年的隨訪中，delta或theta功率的增加，alpha和beta功率減少，以及平均腦電圖頻率的減緩被認為是從MCI進展到癡呆的預測因素。此外，高頻的后部alpha節律也預測了1年來隨訪MCI受試者整體認知狀態的穩定性。總體而言，本節結果表明，MCI和AD受試者靜息狀態腦電圖節律的功率是皮層喚醒自發波動期間錐體皮層神經元整體異常同步化的有效指標。4.通過靜息狀態腦電圖節律的線性和非線性耦合揭示MCI和AD受試者的功能連接靜息狀態腦電圖節律的功率并不能反映AD過程的一個主要特征，即前驅癥狀和癥狀期認知功能障礙背后的長程腦網絡的功能或有效連接的損害情況。事實上，大多數認知過程是高度分布和動態的過程，依賴于分布在多個皮層和皮層下區域的許多神經群之間的選擇性相互作用。同樣，隨著AD神經退行性變的發展，支持認知功能的大腦時間協調網絡可能會變得越來越異常，因此可以將AD視為一種斷開綜合征。因此，一個理想的方法是，提取一些異常腦功能連接的長程神經網絡的功能指標。在這一理論框架下，通過評價閉眼靜息狀態下腦電圖節律在不同電極對之間的功能耦合，可以獲得有意義的功能連接標記。這些腦電功能耦合指標應該能夠捕獲不同腦區之間的線性和非線性關系。腦電功能耦合的線性指標應提供電極對的腦電節律間相位關系的信息，而非線性指標應提供電極對的腦電節律間復雜關系的信息。通過對腦電信號頻譜相干性的分析，可以得到這種耦合的線性測量，從而評價腦電信號皮層節律發生器的功能協調性和相互的信息交換。作為一個理論假設，兩個皮層區的振蕩活動的功能協調與這些皮層區的腦電圖節律表現出的高線性相關以及隨后的高頻譜相干性有關。一般來說，腦皮層區域間的線性功能耦合減少，以及信息傳遞或第三區域對共同區域的調制減少，都反映在腦電相干性降低上。相反，線性功能連接和信息傳遞的增強(即功能耦合或綁定)，反映了不同皮層結構對特定任務的相互作用。研究已經證明，在高強度任務中負責信息處理的皮層區域的高的相干性與認知、感知和運動過程之間存在關聯。此外，腦電圖頻譜相干性可能反映了皮層神經通路的完整性和膽堿能系統對腦神經群活動的功能耦合的調節作用。Nold組、MCI組和AD組閉眼靜息狀態的腦電圖皮層節律的頻譜相干性不同。在以往的大部分腦電圖研究中，觀察到AD受試者的alpha節律頻譜相干性明顯低于Nold受試者。這種低一致性的情況也與ApoE遺傳風險相關，推測可能是由膽堿能缺陷介導的。相反，先前的一些研究顯示了不同的結果，腦電圖delta和theta相干性或減少或增加。最近，這些相互矛盾的結果通過平均所有電極頻譜相干性值有所緩解，以此作為“總[total]相干性”的指標，這可能更好地考慮AD發展過程中大腦網絡和認知的整體損傷。在最近的研究中，delta頻段總相干性遵循AD>MCI>Nold。另一方面，與MCI和Nold受試者相比，AD受試者在低alpha頻率上的總相干性下降。在MCI受試者中，相干性與膽堿能損害呈負相關。此外，本課題組未發表的數據表明，AD組的delta頻譜相干性高于MCI和Nold組，而AD組的alpha頻譜相干性低于MCI和Nold組。所謂的(SL)是一種捕捉腦電圖節律功能耦合的線性和非線性維度的指標。SL(“同步似然性”)是一個動態相互依賴的測量，它的基本理論假設是一個動力系統的狀態(X)是另一個動力系統狀態的函數(Y):X=F(Y)。對休息時腦電圖節律的SL分析顯示，AD和MCI受試者的認知障礙與高alpha和beta波段的功能連接喪失有關，但與gamma波段無關。值得注意的是，該測量在MEG數據上的應用表明，AD患者不僅在高頻alpha和beta波段，而且在gamma波段都有SL的減少。此外，無論是在靜息狀態還是在工作記憶任務中，輕度AD受試者的beta節律SL都出現了下降。此外，血管性癡呆和輕度AD患者的額頂葉(delta-alpha頻段)和半球間(delta-beta頻段)電極均表現出較差的SL(“同步似然性”)。這些結果表明，輕度AD患者的特征是alpha節律的額-頂葉耦合異常。另一項研究報告了AD患者在delta、theta、alpha和beta頻段節律的SL較差。其中，MCI的SL比Nold受試者高。此外，在中線和右額頂葉電極上，AD患者的腦電圖低于MCI患者。在右側額頂葉電極上的delta節律的SL也發現了同樣的結果。對于這些腦電圖，在最近的一項研究中，比較了帕金森病和癡呆(PDD)患者和PD患者的靜息狀態腦電圖節律的SL。結果顯示，PPD(帕金森合并癡呆）患者在alpha頻段節律的額顳葉SL值較低，在delta、theta和alpha節律的半球間顳葉SL值較低，在gamma節律的中央-頂葉SL值較低。以往使用諸如互信息等不同非線性指標的腦電圖研究也報道了AD患者不同頻率的功能連通性喪失，特別是在alpha波段。局部互信息(CMI)量化了腦電時間序列之間傳遞的信息。AD患者的CMI低于Nold組，特別是在額葉和前顳葉區域。相應半球間電極和右半球遠端電極之間的信息傳輸也顯著減少。圖1(上)描述了閉著眼靜息狀態下腦電圖節律的線性或非線性功能耦合的主要腦功能連接模型。
圖1(下圖)還概述了在閉眼靜息狀態下，通過記錄和分析fMRI血流動力學曲線和腦電圖節律的多模態方法來實現功能連接的方法。
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5.通過腦電圖耦合的方向信息流估計和經顱磁刺激與腦電圖活動的結合，可以揭示AD患者和MCI受試者大腦的有效連接功能連接的線性和非線性腦電圖指標都有明顯的局限性：既不能反映皮層區域間關系的因果關系，也不能反映信息的方向。克服這一限制的主要方法有兩種：第一種方法是基于EEG耦合的方向信息流的計算。第二種方法是結合在感興趣的給定頭皮部位上的經顱磁刺激(TMS)，并記錄在另一個電極上采集到的對腦電圖活動的干擾效應。這些方法允許對所謂的“有效大腦連接”進行估計，其中的“因果關系”可以理解為從一個皮層群體到另一個皮層群體的神經信號的“流動”。腦電圖定向信息流的估計方法依賴于兩個主要的數學理論，即信息論和格蘭杰因果關系。在信息論的基礎上，有克勞德·香農提出的熵的概念，即與一個隨機變量相關的不確定性。根據香農理論，提出了測量兩個過程聯合信息的幾個步驟。其中，一個流行的程序就是所謂的互信息，定義為:對于H(X)和H(Y)，分別是X和Y的Shannon（香農）熵，對于H(X，Y)，是X和Y的聯合熵。這個值在0和1之間:當X和Y在統計上獨立時等于0，當X和Y有相同的信息時等于1。這個過程的一個重要限制是，X和Y是隨機變量，而不是信號。將熵理論應用于實際信號，有幾種方法是可行的。Kraskov及其同事最近提出了一種計算時域MI的方法。另一種方法也被引入來量化時頻域的互信息。在信息理論的框架下，兩個腦電信號之間的“距離”或它們的“不相似”是通過幾個步驟來定義的。其中，Kullback-Leibler散度計算的是兩個信號或分布如何不相交的非對稱指數。用Rényi熵可以對該方法進行擴展。另一種方法是詹森-香農散度(對稱)，它使用了歸一化信號譜的算術平均值。最后，Jensen-Rényi散度將Jensen-Shannon方法從算術均值擴展到幾何均值。考慮到上述過程，Schreiber提出了信息理論中傳遞熵的概念，作為有效連通性的替代度量。它可以看作是兩個聯合過程(即兩個電極上的腦電圖記錄)之間定向信息傳遞的度量。值得注意的是，傳遞熵是Wiener因果相關性定義的嚴格推導，該定義使用上述定義的Kullback-Leibler散度，由于其轉移概率和不對稱，保持了方向和力學信息。傳遞熵的一個重要特性是，它不需要對兩個感興趣的過程(即記錄在兩個電極上的腦電圖信號)之間的相互作用建立特定的模型。此外，傳遞熵可以很好地檢測未知的非線性相互作用。與傳遞熵不同，線性估計腦電電極矩陣內方向信息流的格蘭杰因果關系是指一個時間序列可以被認為是另一個時間序列的因果關系。格蘭杰因果關系最初是為計量經濟學應用而開發的，后來也在物理學中流行起來，并最終成為神經科學中研究大腦連接的方法之一。而相干（coh）熵和波（wav）熵的相關系數部分的線性相互依賴度量是二元的(即，它們只能應用于腦電圖信號對)，格蘭杰因果關系是一種多元的方法，同時適用于多個信號。最近，格蘭杰因果關系的非線性擴展也已經被提出。有向傳遞函數(DTF)是一種非常流行的與格蘭杰因果關系相關的方法，不同之處是它將自回歸模型轉換到頻域。該方法采用多元自回歸線性模型表征腦電功能耦合中的定向信息流，具有較好的可靠性。在計算DTF之前，通常需要對腦電圖數據進行歸一化處理(zscore)。同時將腦電圖數據作為所謂的Mvar模型的輸入，以獲得在所有電極對組合中，不同腦區之間腦電圖節律內信息流的“方向”的估計。也就是說，Mvar模型可以評價電極A信號對電極B信號的影響(電極A和B之間的信息流)，可以解釋為因果影響。從A到B的信息流被認為是因果的，因為從A到B的方向性在統計上比從B到A的方向性更有可能。關于內在定向連通性在認知中的功能作用，在健康清醒受試者的視覺空間腦電圖任務中，從頂葉到額葉的定向傳遞占主導地位。在閉眼靜息狀態下，靜息狀態下腦電圖節律主要由皮層后向皮層前傳遞，這可能為評估癡呆患者傳播變化提供參考。事實上，Nold與輕度AD和失憶性MCI相比，輕度AD和失憶性MCI從額葉到頂葉的定向信息流減少，平均而言，這與AD和MCI受試者的共同病理生理學背景相一致。失憶性MCI受試者的額-頂葉功能耦合方向部分保留，而認知功能下降主要是由白質血管性疾病的程度來解釋的。這一發現支持了加性模型的假設，即MCI受試者可能是腦血管和神經退行性病變的聯合結果。如前所述，對靜息狀態腦電圖節律的相關分析并不能揭示長程神經網絡內大腦神經種群之間的因果關系，腦電圖信號的兩個或多個神經發生器之間的信息流動方向的估計也是基于“同步”的概念。經顱磁刺激是通過顱骨刺激人類皮層最有效、無創、耐受的方法。它利用一個快速變化的磁場向大腦發送一個短而持久的電流脈沖。這個方法可以誘導皮層神經元的同步激活，隨后是表層皮層的長期抑制。單一脈沖或短脈沖TMS可以對皮層中正在進行的神經元處理產生干擾，擾亂潛在的皮層同步機制。這種干擾已被認知神經科學家廣泛用于檢查受刺激區域的功能相關性的認知過程和行為。在人類身上結合TMS和功能性神經成像技術的研究顯示，這些效應既發生在主要的皮質刺激區，也發生在其他遙遠的區域。TMS已經被證明能夠影響情景記憶，而情景記憶是AD和健忘性MCI中最脆弱的認知領域。雖然記憶過程與內側顳葉結構的完整性密切相關，但fMRI和PET發現，包括背外側前額葉皮層在內的其他腦區在長期和中期情景記憶的編碼和提取機制中也有相關作用。研究表明，在左側背外側前額葉皮質的經顱磁刺激會導致與刺激部位相關的神經活動的遠端改變。這些變化與靜息狀態下大腦網絡活動的模式有關。在有效腦連接估計的框架下，結合使用TMS和腦電圖可以更好地理解TMS對皮層活動的因果效應。結合TMS-EEG的幾種方法是可行的：首先，可以比較腦電活動前后的皮層區域，以了解自發腦電活動和該活動的因果調節如何影響感覺和認知過程。其次，通過TMS前后腦電活動的比較，發現了腦電功率譜的變化。此外，1Hz的rTMS訓練和5Hz的rTMS與皮質alpha(約8-12Hz)和beta活動的同步變化相關。第三，一個單一的TMS脈沖在腦電圖中引起皮質誘發電位，其極性和振幅與其峰值成分非常不同。這取決于幾個因素，包括TMS線圈的位置和方向、刺激強度和電極的位置。TMS-EEG最近被用來證明背側注意網絡(DAN)節點(FEF，IPS)在空間注意任務中控制頂葉-枕葉皮質alpha頻段節律調節中的因果作用。此外，它被用來測試一個假設，即對自發波動進行的干擾，例如角回（AG）活動的干擾，角回是默認模式網絡(DMN)的核心區域之一，可以調節休息狀態下觀察到的主要腦電圖alpha頻段節律。與假刺激相比，磁刺激(1Hz，1min)在左、右AG上，而不是在FEF或IPS上，均增強了頂枕皮質的alpha功率和半球內alpha頻段的相干性。這些結果表明，AG作為DMN的一部分，在靜息狀態下主導低頻頂枕alpha節律的調節中起著“有效連接”的因果作用。據我們所知，TMS-EEG用于“有效連接”研究的唯一應用是研究在病理和健康衰老過程中，額葉區域的興奮能力如何變化。收集健康年輕人、老年人和AD受試者在TMS刺激產生的EEG進行研究。結果表明，AD患者左額葉上皮層TMS誘發的腦電圖電位不隨生理老化而變化，但隨認知功能障礙而改變。圖2概述了上述兩種研究有效腦連接的方法，即閉眼靜息狀態下腦電圖節律功能耦合內的信息方向的估計和rTMS結合記錄腦電圖活動的方法。6.圖論揭示了MCI和AD受試者的腦連通性拓撲結構如前所述，大腦認知功能依賴于回路內互聯腦區節點之間動態通信的完整性。可以推測的是一個有效的網絡視角對大腦網絡的全局特征進行解釋將有可能提供一種新穎的和有意義的中間表型的病理學解釋，包括臨床前(即pre-symptomatic)和有前驅癥狀(即輕度認知障礙)的AD患者。人們一致認為，將網絡理論的概念應用于神經生理數據的新方法可能是一種很有前途的方法，可以用來表征功能性和有效的腦連接的拓撲結構，以及由于AD神經退行性變引起的可塑性變化。現代網絡理論是數學圖論的一部分。從總體上講，圖論提供了一種方法來評估腦區之間的功能連接模式是否類似于理論上高效、靈活或魯棒的網絡組織。關于目前的研究表明，圖論的基本假設是，MCI和AD患者的認知功能障礙可以通過電極對間腦電或腦磁圖節律功能耦合拓撲結構的改變來反映異常的腦網絡。Watts和Strogatz發表了他們的“小世界”網絡模型，具有高的聚類系數和短的路徑長度的網絡被稱為“小世界”網絡。小世界網絡是最理想的，因為它們可以有效地處理信息，(布線)具有較高成本效益，并且對網絡破壞具有相對的彈性。許多現實生活中的系統似乎都具有小世界的特性。有研究顯示出靜息狀態大腦網絡的歸一化特征路徑長度與智商(IQ)之間有很強的負相關，因此，這表明人類的智力表現可能與我們的大腦如何有效地整合大腦多個區域之間的信息有關。應用于患者數據，該技術可能提供更多關于各種形式的癡呆的病理生理過程的見解，并可能幫助新的診斷或監測工具的開發。最近的一些研究表明，不同類型的大腦病理狀態會干擾正常的小世界結構。圖論在AD研究中的應用提供了相當有趣的結果。研究表明，AD患者的靜息狀態腦電圖和腦磁圖節律顯示出“小世界”網絡特性的缺失。這些性質被一個更“隨機”的整體網絡結構所取代。與對照組的非癡呆個體相比，AD患者在低頻alpha和beta波段的平均聚類系數降低，在低頻alpha和gamma波段的特征路徑長度(即全局連通性)降低。隨著上述局部和全局連接參數的降低，AD中的大規模功能性腦網絡組織從最優的“小世界”網絡結構向更“隨機”的類型偏離。此外，MEG研究的建模結果表明，AD患者的這種病理改變是由高節點(“中心”)度之間的連接優先減少引起的，而不是連接強度的非特異性降低。在另一項腦磁圖(MEG)研究中，我們使用網絡分析來探討大腦功能子網絡(模塊)在AD患者認知失敗中的作用。結果表明，在對照組和AD患者中，頂葉皮質是連接度最高的網絡區域，但在AD患者中，頂葉皮質具有最強的模塊內聚類損失。此外，內部模塊連接性的減弱甚至更為明顯，與認知障礙的關系更為密切。這些結果支持了這樣一種觀點，即AD患者大腦不同功能區域間的連接缺失和相對低效的信息交換反映了異常的突觸可塑性、神經喪失和認知能力下降。相對于正常對照組，AD患者表現出“小世界”網絡屬性向更“隨機”的整體網絡結構的偏離。值得注意的是，最近應用圖論的MRI研究也顯示了AD患者小世界結構的缺失。7.新方向:由靜息狀態腦電圖節律和血流動力學活動之間的相關性揭示的功能連接的高空間分辨率如上所述，休息時(閉著眼睛)的腦電圖是一種低成本、易于操作、可廣泛應用的神經生理學方法，用于研究AD和MCI受試者的腦功能連接。此外，靜息狀態腦電圖節律似乎提供了——至少在組水平上——有用的標志物來評估MCI和AD受試者的疾病進展。然而，低空間分辨率(厘米)的腦電圖技術阻礙了可靠和精確的皮層源的空間估計和腦電圖節律的功能耦合。從這個意義上說，功能性磁共振成像(fMRI)對于研究大腦節律的時間分辨率(秒)不夠，但空間分辨率非常高(毫米)。由于這個原因，EEG和fMRI技術的結合已經在過去的幾年里被使用。在這方面，幾項同步的腦電圖/功能磁共振成像(fMRI)研究調查了健康受試者靜息狀態下腦電圖alpha節律與低頻率(約0.1Hz)血氧合信號(BOLD)波動之間的相關性，表明這些波動在大規模分布式網絡中具有時間相關性。此外，這些波動被認為是大腦活動的變化，不是外部誘導或自愿產生的，約占大腦活動總量的90-95%。其中一個網絡，即所謂的默認模式網絡(DMN)，最初被認為是一組在目標驅動的行為中持續受到抑制，在靜息狀態下持續活躍的區域。在閉眼靜息狀態下，一些研究報告了alpha功率和DMN中的BOLD信號時間序列之間的正相關，而其他證據則指出負相關或混合相關。在睜眼靜息狀態下，腦電圖和功能磁共振成像數據的相關性也不明顯。與此相反，在靜息狀態下，alpha頻段功率與背側注意網絡(DAN)的活動呈負相關。這是在目標驅動行為和知覺選擇過程中的一組控制區域。DAN以雙側頂葉溝(IPS)和額眼區(FEF)為中心，似乎參與內源性目標驅動的注意定向(自上而下)過程，并負責刺激和反應的準備和選擇。在alpha頻段功率和腹側額頂皮層網絡之間觀察到同樣的負相關。VAN(腹側額頂葉皮層網絡)包括右側顳頂聯合區(TPJ)和額葉前部皮層(VFC)，似乎參與外源性刺激驅動的注意力再定向(自下而上)過程，并在發現意外顯著目標時被激活。最后，靜息狀態的alpha頻段功率也與扣帶回-腦島-丘腦網絡(即所謂的控制網絡)中的BOLD活動相關。靜息狀態下腦電圖功率與BOLD活動的相關性不止限于alpha節律。研究表明，通過使用獨立成分分析，在靜息狀態網絡中，幾個腦電圖波段(即delta、theta、alpha、beta和gamma)的功率與fMRI-BOLD活動相關。與alpha功率類似，beta功率與DMN和自我參照網絡中的BOLD活性正相關，與DAN中觀察到的BOLD活性負相關。在DMN、注意網絡和扣帶-腦島-丘腦網絡中，靜息狀態alpha功率和BOLD之間的相關性揭示了腦電振蕩活動對遠距離皮層網絡的功能連接和神經傳遞的功能作用，作為清醒狀態下自發喚醒調節的基礎。考慮到這些數據，我們認為研究靜息狀態alpha功率和默認模式網絡(DMN)中BOLD之間的相關性、背側注意網絡(DAN)和腹側額頂葉皮層網絡(VAN)之間的相關性可以為更好地理解AD患者的臨床神經生理學以及定義和驗證用于診斷、預后和治療監測目的的儀器標志物提供新的途徑。研究結果表明，MCI和AD受試者靜息狀態閉眼腦電圖節律是研究大腦同步機制的有效途徑。通過EEG節律的頻譜標記物，如功率、頻譜相干性和其他量化特征，揭示了AD患者神經傳遞的功能連通性和神經可塑性狀況。這些變量在正常老年人、MCI和AD受試者之間存在差異，至少在組水平上是如此。大多數研究指出，特定頻帶(尤其是alpha頻帶)的后腦功率異常，與長程腦網絡之間的功能耦合改變有關。這些腦電(和MEG)功能耦合異常表現出特定的拓撲特征。AD患者組的特點是偏離了被稱為“小世界”網絡的功能組織，局部和長程的功能連接都減少了。在“中樞”皮質區域，即頂葉區域的水平上尤其如此。總之，靜息狀態腦電圖有望揭示AD患者大腦中異常的功能連接和神經傳遞的神經可塑性。表1提供了MCI和AD受試者功能性和有效腦連接的主要文獻。這些參考文獻的結果支持了大腦同步機制和功能連接的生理模型，在休息狀態下閉眼條件下的健康和AD受試者。主導的后部alpha節律(8-12hz)表示調節受試者整體覺醒和意識狀態波動的神經網絡在10Hz左右的自發同步。這些網絡將跨越大腦皮層、丘腦、基底前腦和腦干的神經群體，包括網狀上升系統中谷氨酸能、膽堿能、多巴胺能和5-羥色胺能部分。神經生理學模型假設AD神經退行性過程影響這些神經群體之間的相互作用，從而導致廣泛的delta(2-4Hz)和theta(4-8Hz)節律，以及alpha節律的振幅下降。這種與皮層下結構的皮層斷開，作為一種丘腦-皮層“斷開模式”，既反映在腦電圖節律的“減慢”，也反映在alpha節律功能耦合的局部減少。圖3概述了基于正常對照者和AD患者閉眼靜息狀態腦電圖節律產生的理論神經生理學模型。具體來說，該模型說明了AD神經退行性變對腦電圖節律振幅(上)和功能耦合(下)的影響。表1 通過腦電閉眼靜息態的功能耦合揭示MCI和AD受試者功能性和有效的腦連接的主要文獻證據綜述。報道了頻譜相干性、同步似然性、信息論指標、定向傳遞函數等主要研究成果。圖3 腦電節律揭示健康受試者和AD患者靜息閉眼狀態下皮層神經同步化和功能耦合的理論生理模型。
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