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_{最新的一項關于LOAD基因元分析研究，總結了近十萬人的基因數據（非西班牙白人），從而試圖鑒定出更多的相關基因位點，這項研究包含了35,274名LOAD患者和59,163名健康被試 （詳情請見圖一研究設計）。}

_{圖一：實驗設計}

_{這個項目，不僅確認了之前類似研究所發現的風險基因位點，同時發現了5個新信號（圖二），它們分別與IQCK，ADAMTS1，ACE，ADAM10和WWOX基因有關。}

_{圖二：曼哈頓圖，藍色表明之前已發現的風險基因，紅色表明新發現。}

_{這5個基因都是蛋白質編碼基因（protein coding gene），ACE和ADAM10在之前的幾項研究中被認定為AD的相關候選基因，但并沒有在之后的研究中予以確定 (Kim et al., 2009; Vassar, 2013)。}

_{研究表明WWOX基因可能通過它和tau蛋白的活動從而與AD存在聯系 (Chang & Chang, 2015)。在和高質量的插補模板（imputation panels）結合之后，也發現了一些稀有的風險變種（rare disease risk variants）。}

_{圖三列出了稀有和普遍的基因變種 (common variants) 的途徑分析結果（MAGMA pathway analyses）， 他們發現四種功能簇群，分別是與APP代謝/Aβ形成的調控， tau蛋白的綁定，脂質代謝，和免疫反應相關，而其中APP和Aβ則被發現和早期常染色體顯性遺傳AD（early-onset autosomal dominant Alzheimer’s disease）有關 (Rovelet-Lecrux et al., 2006)。}

_{圖三：MAGMA 途徑分析}

_{為了進一步的探究APP/Aβ途徑的富集（enrichment）現象，研究者分析了335個APP代謝基因，發現這個基因群體的富集均存在于普遍變種（common variants）中，而ADAM10和ACE導致這一結果。詳情請見圖四的結果。}

_{圖四：APP/Aβ 的相關途徑分析}

_{那么， LOAD和和其他復雜特質（complex traits）分享基因結構（genetic architecture）嗎？通過和792中人類疾病，特質和行為的對比，發現LOAD和母親家族的AD或失憶癥的家族病史呈正相關。}

_{AD和教育程度，包括大學完成時間，認知分數呈負相關，這支持了科學家提出的一個理論：越好的認知貯備（cognitive reserve）越能幫助抵抗LOAD的發展 (Stern, 2012)。}

_{另外，此項研究中也發現LOAD和心血管健康以及糖尿病的幾項指標呈負相關，這不禁讓我們想起之前的一項研究，表明服用血壓和糖尿病相關的藥物可能會降低得AD的風險 (?stergaard et al., 2015)。}

_{目前大規模的GWAS研究推進了我們對復雜疾病的認知，然而一些結果，例如此項研究的稀有變種的富集途徑分析依然表明有未被發現的稀有基因變種，這要求這我們有更大的數據量和更好的插補模板（imputation panels），而辨別出這些稀有基因變種能夠對我們了解疾病的致病機理和藥物發明有所幫助。} 

核心文獻：

Kunkle, B. W., Grenier-Boley, B., Sims, R., Bis, J. C., Damotte, V., Naj, A. C., ... & Bellenguez, C. (2019). Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid processing. Nature genetics, 51(3), 414.

其它參考文獻：

1.Chang, J.-Y., & Chang, N.-S. (2015). WWOX dysfunction induces sequential aggregation of TRAPPC6AΔ, TIAF1, tau and amyloid β and causes apoptosis. Cell Death Discovery. https://doi.org/10.1038/cddiscovery.2015.3

2.Gatz, M., Reynolds, C. A., Fratiglioni, L., Johansson, B., Mortimer, J. A., Berg, S., … Pedersen, N. L. (2006). Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease. Archives of General Psychiatry. https://doi.org/10.1001/archpsyc.63.2.168

3.Gaugler, J., James, B., Johnson, T., Scholz, K., & Weuve, J. (2016). 2016 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s and Dementia. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2016.03.001

4.Hebert, L. E., Scherr, P. A., Bienias, J. L., Bennett, D. A., & Evans, D. A. (2019). Alzheimer Disease in the US Population, 60.

5.Kim, M., Suh, J., Romano, D., Truong, M. H., Mullin, K., Hooli, B., … Tanzi, R. E. (2009). Potential late-onset Alzheimer’s disease-associated mutations in the ADAM10 gene attenuate α-secretase activity. Human Molecular Genetics. https://doi.org/10.1093/hmg/ddp323

6.Lambert, J. C., Ibrahim-Verbaas, C. A., Harold, D., Naj, A. C., Sims, R., Bellenguez, C., … Seshadri, S. (2013). Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease. Nature Genetics. https://doi.org/10.1038/ng.2802

7.?stergaard, S. D., Mukherjee, S., Sharp, S. J., Proitsi, P., Lotta, L. A., Day, F., … Wareham, N. J. (2015). Associations between Potentially Modifiable Risk Factors and Alzheimer Disease: A Mendelian Randomization Study. PLoS Medicine. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001841

8.Rovelet-Lecrux, A., Hannequin, D., Raux, G., Le Meur, N., Laquerrière, A., Vital, A., … Campion, D. (2006). APP locus duplication causes autosomal dominant early-onset Alzheimer disease with cerebral amyloid angiopathy. Nature Genetics. https://doi.org/10.1038/ng1718

9.Stern, Y. (2012). Cognitive reserve in ageing and Alzheimer’s disease. The Lancet Neurology. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(12)70191-6

10.Vassar, R. (2013). ADAM10 prodomain mutations cause late-onset alzheimer’s disease: Not just the latest FAD. Neuron. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.09.031

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