近年來(lái)腸道成為了最炙手可熱的研究方向，而腸道菌群成了當(dāng)之無(wú)愧的網(wǎng)紅。越來(lái)越多的研究表明腸道菌群與我們的身心健康密切相關(guān)。
懷孕期間母親的感染會(huì)增加后代罹患神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)，比如自閉癥。小鼠的研究揭示了腸道菌群和非典型性大腦回路之間的聯(lián)系。懷孕、病毒感染、腸道菌群、免疫反應(yīng)和大腦神經(jīng)回路的功能之間究竟存在著什么共同之處呢？最近在國(guó)際頂級(jí)雜志《Nature》上發(fā)表的兩項(xiàng)研究揭示的真相可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出你的想象。
動(dòng)物研究和人類(lèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示，如果一個(gè)母親在懷孕期間感染過(guò)某種病毒，那么其后代就有患自閉癥或者其它神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)現(xiàn)象通常用動(dòng)物模型來(lái)研究，具體來(lái)說(shuō)就是將懷孕的母鼠暴露于一個(gè)人工合成的叫做poly(I:C)的分子來(lái)模擬病毒感染，這個(gè)分子有與病毒結(jié)構(gòu)相似的雙鏈RNA，這是病毒感染的常見(jiàn)標(biāo)志。這種暴露會(huì)激活母親的免疫反應(yīng)，被稱(chēng)作母體免疫激活（maternal immune activation，MIA），它能導(dǎo)致后代出現(xiàn)非典型性的社交和重復(fù)行為。然而這個(gè)現(xiàn)象的分子和細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)至今依然是個(gè)謎。
之前的研究發(fā)現(xiàn)，母體免疫激活導(dǎo)致后代發(fā)育異常需要白介素IL-17a，這是一種分泌進(jìn)入懷孕母親血液中的蛋白質(zhì)。這種白介素IL-17a是由母親自身的一種叫做輔助性T細(xì)胞17（Th17）的免疫細(xì)胞分泌的。但是，母親體內(nèi)的Th17細(xì)胞免疫反應(yīng)究竟是如何激活的并不清楚，最近的這項(xiàng)重要研究就填補(bǔ)了這一空白。首先，研究發(fā)現(xiàn)沒(méi)有懷孕的母鼠注射poly(I:C)模擬病毒感染體內(nèi)并不會(huì)分泌產(chǎn)生白介素IL-17a，所以懷孕是個(gè)重要的先決條件；其次，懷孕的母鼠腸道內(nèi)必須有特定的細(xì)菌來(lái)誘導(dǎo)Th17對(duì)模擬病毒感染做出免疫響應(yīng)。如果在注射poly(I:C)之前用抗生素預(yù)處理懷孕母鼠，那么這種母體免疫響應(yīng)就會(huì)減弱；而且在抗生素預(yù)處理后，子代也不會(huì)出現(xiàn)大腦發(fā)育異常和非典型性行為問(wèn)題。這些說(shuō)明，懷孕母親腸道內(nèi)的微生物與子代自閉癥樣特征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是存在關(guān)聯(lián)的。
研究人員進(jìn)一步探討了抗生素殺死的哪種細(xì)菌可能與觀(guān)察到的大腦發(fā)育及行為改變相關(guān)。他們測(cè)試了腸道內(nèi)普遍存在的一類(lèi)叫做分節(jié)絲狀菌（segmented filamentous bacteria）的細(xì)菌，這種細(xì)菌與體內(nèi)Th17免疫細(xì)胞的水平高有關(guān)。通過(guò)顯微觀(guān)察和糞便樣本的DNA分析，他們確定被抗生素殺死的確實(shí)是這類(lèi)細(xì)菌。當(dāng)母鼠體內(nèi)缺乏這種分節(jié)絲狀菌時(shí)，母體免疫激活模擬病毒感染，它們的后代不會(huì)出現(xiàn)大腦發(fā)育及行為異常。然而，如果母鼠暴露于這種分節(jié)絲狀菌，無(wú)論是直接補(bǔ)充或者與體內(nèi)含有這種菌的小鼠接觸，其后代就會(huì)出現(xiàn)大腦發(fā)育及行為的異常。
研究人員進(jìn)一步探討了與母體免疫激活引起的行為異常相關(guān)的腦區(qū)，分析表明初級(jí)軀體感覺(jué)皮層的異顆粒區(qū)與行為異常密切相關(guān)。除了證明其相關(guān)性，研究人員還進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)來(lái)證明這個(gè)小小的腦區(qū)是如何影響行為的。
光遺傳學(xué)就是通過(guò)基因操作表達(dá)一種光敏離子通道蛋白，使得研究者可以通過(guò)不同波長(zhǎng)的光來(lái)控制神經(jīng)元的活動(dòng)。當(dāng)這些基因改造的小鼠在上述提到的初級(jí)軀體感覺(jué)皮質(zhì)的異顆粒區(qū)表達(dá)這種蛋白時(shí)，這個(gè)區(qū)域被激活。在這種情況下，即使母親沒(méi)有經(jīng)歷母體免疫激活過(guò)程，小鼠也會(huì)表現(xiàn)出異常的社交行為和重復(fù)行為。對(duì)母親經(jīng)歷過(guò)母體免疫激活且后代已經(jīng)表現(xiàn)出異常社交行為和重復(fù)行為的小鼠，當(dāng)用光敏離子通道蛋白抑制這個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元活性時(shí)，小鼠的異常行為就會(huì)停止。事實(shí)上，研究人員用光遺傳學(xué)的方法在這個(gè)腦區(qū)通過(guò)激活特異的興奮性神經(jīng)元或者抑制抑制性神經(jīng)元也都對(duì)行為產(chǎn)生了相似的效果。
那么，在人體內(nèi)，母親懷孕期間的病毒感染引起的皮層異常是否會(huì)導(dǎo)致胎兒自閉癥的發(fā)生呢？它們之間的聯(lián)系還沒(méi)有比較清晰地闡述，但是懷孕前期和中期的病毒感染可能是高風(fēng)險(xiǎn)因素，而且自閉癥的患者確實(shí)存在某些皮層的發(fā)育異常。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)以及死后大腦樣本的分析對(duì)于回答這個(gè)問(wèn)題非常重要。如果這種聯(lián)系能夠被證實(shí)，我們就可以通過(guò)飲食干預(yù)或其它途徑直接操縱受感染的母親的腸道菌群來(lái)降低來(lái)母親的感染帶來(lái)的傷害。如果這一機(jī)理并不參與人類(lèi)自閉癥的發(fā)病，這些研究也將為我們解釋腸道菌群、免疫系統(tǒng)和大腦發(fā)育之間的復(fù)雜聯(lián)系提供寶貴視角。
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