我們每個人都可能經歷或輕或重的口腔疾病，輕者對生活沒有明顯影響，重者則給可能患者帶來短期或長期的痛苦。根據《2019飲食習慣與口腔健康白皮書》顯示，在我國有口腔問題的人群高達93%，簡單來說，就是100個人里面只有7個人口腔屬于正常。
口腔是人體消化道的起點，在我們的口腔中也生活著數百種不同的微生物，構成了我們的口腔菌群?？谇徊恍l生、飲食、藥物等因素也會破壞口腔菌群平衡，導致有害細菌的滋生，這不僅對于我們的口腔健康有害，也不利于我們的整體健康。越來越多的研究表明，口腔病原菌可能直接侵入大腦，也可能通過引發系統性炎癥，導致中樞神經系統炎癥，從而增加阿爾茨海默病的風險。
阿爾茨海默病的病理學
阿爾茨海默病最早是由德國神經病理學家Alois Alzheimer于1906年提出的，它是一種神經退行性疾病。阿爾茨海默病患者的主要臨床特征包括漸進性記憶喪失、認知功能障礙、注意力分散、情緒障礙和人格改變。病理特征主要包括括神經細胞外β-淀粉樣蛋白聚集形成老年斑，神經細胞內tau蛋白過度磷酸化形成的神經原纖維纏結，大腦皮質和海馬中的神經細胞數量減少，膽堿乙酰轉移酶和乙酰膽堿含量也顯著降低。關于阿爾茨海默病病理發生的主要假說包括：
β-淀粉樣蛋白級聯假說
一般來說，阿爾茨海默病發生的關鍵因素是大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）的過度積累。Aβ蛋白是一個由39-43個氨基酸殘基組成的多肽片段，由淀粉樣前體蛋白APP裂解產生。在大腦中，APP依次被β-位APP裂解酶和γ-分泌酶兩種酶裂解。γ-分泌酶在不同位點切割同時產生Aβ40和Aβ42。
Aβ蛋白可被單核細胞和中性粒細胞吞噬并被Aβ降解酶降解，或被巨噬細胞吞噬，或通過膽汁和尿液排出體外。在正常生理條件下，Aβ的產生和清除之間的平衡可以防止其過度積累。當這種平衡被破壞時，Aβ蛋白就會在大腦中積累并形成老年斑，從而引起突觸毒性和神經元死亡，破壞血腦屏障，加重神經系統的退行性病變。
Aβ蛋白假說是20多年來支持阿爾茨海默病研究的主流概念，然而，各種以Aβ蛋白為靶點的治療阿爾茨海默病的臨床試驗接二連三失敗了。令人驚訝的是，研究發現大腦中的淀粉樣蛋白與腸道中的抗菌肽之間存在著相似性，Aβ蛋白在殺死微生物方面表現得和腸道抗菌肽一樣好，甚至更好。因此，一種新的假說形成了，淀粉樣蛋白斑塊不是阿爾茨海默病的誘因，而可能僅僅是作為大腦內發生的一場細菌大戰的標志。Aβ蛋白可能是來“救火的”，不是來“放火的”，它扮演的似乎是“消防員”，而不是“縱火犯”的角色。
Tau蛋白過度磷酸化假說
Tau是一種微管相關蛋白，調節微管蛋白組裝的穩定性。它主要集中在軸突，也存在于樹突。Tau假說認為tau蛋白的過度磷酸化導致了神經纖維纏結的形成，最終導致了阿爾茨海默病的發生。磷酸化的tau蛋白可以與微管結合以保持其穩定性。然而，當過度磷酸化時，tau蛋白將與微管蛋白分離并聚集，最終形成神經纖維纏結，這種變化被認為是導致阿爾茨海默病患者認知功能下降的原因之一。
神經炎癥假說
越來越多的證據表明，阿爾茨海默病的發病機制并不局限于神經元，而且與大腦中的免疫機制密切相關。神經炎癥是神經細胞壞死的主要原因，也是阿爾茨海默病的觸發機制。
神經炎癥主要由小膠質細胞介導，血管周圍髓樣細胞和星形膠質細胞起輔助作用。最初的炎癥反應可以激活小膠質細胞和星形膠質細胞。激活的小膠質細胞釋放多種促炎細胞因子，包括IL-1β、IL-6、TNF-a、趨化因子和活性氧等，這些因子將更多的小膠質細胞和星形膠質細胞招募到炎癥部位。小膠質細胞在中樞神經系統的免疫防御中起著與巨噬細胞類似的作用。在正常情況下，被招募到炎癥部位的小膠質細胞可以清除刺激物或病原體，從而保護大腦免受損傷。它們還可以內化過量的Aβ蛋白，防止其過度聚集和中樞神經系統損傷。此外，有研究表明，持續和進行性的炎癥可導致炎癥部位聚集大量小膠質細胞和星形膠質細胞，TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎細胞因子的過量釋放會進一步加劇神經炎癥，誘發突觸毒性和神經元死亡。
近年來，越來越多的研究表明，炎癥特別是小膠質細胞的多效作用可能在阿爾茨海默病的發生發展中起著關鍵作用。小膠質細胞不僅可以清除中樞神經系統中的刺激物和病原體，還可以影響突觸的形成、突觸可塑性和神經干細胞。小膠質細胞在促炎環境下的分化和成熟可能損害大腦并促進阿爾茨海默病的病理。
口腔菌群與阿爾茨海默病
口腔菌群在人體共生微生物群落中占有極其重要的位置，是僅次于腸道菌群的第二大人體微生物群落。口腔內適宜的溫度、濕度和豐富的營養為微生物提供了良好的生存環境。在正常情況下，口腔菌群與宿主保持著穩態平衡，然而在疾病中，口腔菌群會失去平衡，有害細菌增多。比如，牙齦卟啉單胞菌、福賽斯坦納氏菌和牙密螺旋體等細菌可能與牙周炎有關。
牙周炎與阿爾茨海默病
牙周炎已被證明與阿爾茨海默病正相關。一項針對輕度認知障礙患者的前瞻性觀察研究顯示，與無牙周炎的患者相比，牙周炎患者在6個月的時間內記憶力下降更嚴重。牙齦卟啉單胞菌是牙周炎的關鍵病原體，在阿爾茨海默病患者的大腦中檢測到了牙齦卟啉單胞菌的脂多糖；此外，一項死后腦組織對比研究發現，與沒有阿爾茨海默病的老年人相比，阿爾茨海默病患者的大腦中牙齦素的比例更高，這是牙齦卟啉單胞菌產生的一種毒性蛋白。這些都引起了對牙周炎與阿爾茨海默病之間關系的研究。
不同口腔微生物之間以及口腔菌群與宿主之間的相互作用構成了我們的口腔微生態系統?？谇晃⑸鷳B系統的失衡可能導致齲齒、牙齦炎、牙周炎等口腔疾病以及系統性疾病。在阿爾茨海默病發生時，口腔致病菌及其有毒代謝物可能損害血腦屏障，觸發或加劇神經炎癥、β-淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白磷酸化，進而導致認知功能受損。口腔菌群可以通過直接或間接的途徑影響阿爾茨海默病的發生。
口腔菌群對阿爾茨海默病的直接影響
口腔病原微生物可以通過不同途徑進入腦組織，直接損傷中樞神經系統，影響阿爾茨海默病的發生。
拔牙等導致的口腔出血或由牙齦炎和牙周炎引起的短暫菌血癥，可以使致病微生物突破口腔黏膜屏障，侵入血液。然而，這些微生物通常不會在血液中生長和繁殖，只有當它們通過血液循環進入腦組織后才會繁殖，從而對神經系統造成損害?？谇晃⑸镆部梢酝ㄟ^三叉神經/嗅神經/面神經進入大腦。
進入腦組織的微生物及其釋放的促炎因子會進一步觸發免疫級聯反應，包括小膠質細胞的激活、炎癥反應和補體系統的激活。前面我們講了，Aβ蛋白具有抗菌肽的功能，它可能不是來放火的，而是來救火的，它可能在一定程度上抑制神經炎癥，并在大腦中發揮保護作用。然而，口腔微生物進入中樞神經系統會觸發免疫反應，從而增加Aβ的產生，甚至可能觸發Aβ級聯反應，從而促進阿爾茨海默病的發生。
侵入血液的口腔微生物也需要突破血腦屏障，才能最終進入腦組織。血腦屏障位于外周和中樞神經系統之間，由星形膠質細胞、小膠質細胞和內皮細胞組成。細胞之間的緊密連接限制了促炎因子、病原體或神經毒性物質進入腦實質。血腦屏障的通透性受到年齡、體溫、血液pH等多種復雜因素的影響。老年阿爾茨海默病患者的血腦屏障通透性通常是增加的，這有利于口腔微生物及其毒性因子進入腦組織，從而促進阿爾茨海默病的進程。
此外，一些口腔微生物及其分泌的細胞因子和有毒物質也可能改變血腦屏障的通透性，使這些微生物更容易進入大腦，對中樞神經系統造成損害。感染牙齦卟啉單胞菌的小鼠會表現出血腦屏障完整性降低，主要表現為緊密連接相關蛋白的數量減少和Aβ從外周向大腦的流入增加。因此，口腔微生物可能通過自身或其毒性因素破壞血腦屏障從而進入大腦。
口腔菌群對阿爾茨海默病的間接影響
慢性口腔疾病，比如牙周炎，可損害口腔黏膜屏障，這使得口腔微生物釋放的細胞毒素和促炎細胞因子通過血液進入大腦，在那里激活炎癥和免疫反應，從而間接影響阿爾茨海默病的進程。
牙周炎也可能進一步引起系統性炎癥，從而在中樞神經系統觸發小膠質細胞介導的先天免疫反應。牙周病可通過多種方式誘發全身炎癥，包括通過有毒物質的直接作用，或通過牙周病損中產生的細胞因子和趨化因子的過表達。
牙齦卟啉單胞菌可以誘導促炎細胞因子TNF-α和IL-6的表達增加，導致全身性炎癥，從而促進神經炎癥和導致神經退行性變化，這可能誘發阿爾茨海默病。慢性全身暴露于牙齦卟啉單胞菌脂多糖可以誘導中年小鼠系統性炎癥性骨質丟失相關的認知下降。因此，口腔細菌對大腦的間接影響可能是通過全身炎癥介導的，而神經炎癥的結果是認知功能受損。
一些口腔細菌很聰明，也很狡猾，能夠抵抗我們胃部的惡劣環境而到達腸道，從而影響腸道菌群的組成，破壞腸道功能。例如，牙齦卟啉單胞菌通過吞咽進入腸道，會改變腸道菌群的組成，增加腸道上皮屏障的通透性。其它研究表明，牙齦卟啉單胞菌可以導致腸道菌群的變化，甚至誘導各種促炎細胞因子的表達上調。隨著衰老，腸道功能通常受損，表現出一定程度的腸漏，因此，從口腔進入腸道的牙齦卟啉單胞菌和其它腸道細菌及其代謝物可能進入血液并最終進入大腦，從而促進阿爾茨海默病的發生。
（圖片來源：Front Cell Neurosci, 15: 633735.）
總結
大量研究表明，口腔菌群可能與阿爾茨海默病的發生發展有關。這種作用可能是直接的，例如，病原微生物可能通過三叉神經/嗅神經/面神經和血液循環直接侵入大腦，也可能是間接的，例如，病原微生物可能引發系統性炎癥，然后導致中樞神經系統炎癥，或者通過進入腸道誘導腸道菌群失調而間接影響大腦功能。口腔菌群的這種直接和間接作用可以導致小膠質細胞介導的神經炎癥，從而導致阿爾茨海默病相關的病理變化。
不僅是阿爾茨海默病，口腔菌群也可能通過這些作用與其它各種疾病聯系在一起。口腔菌群失衡的一個主要原因是口腔衛生不良，但也有其它一些重要的因素在發揮作用，包括飲食習慣、吸煙、牙齦發炎、唾液腺功能障礙等。口腔衛生不應該被低估，我們應該每天至少刷兩次牙和定期用牙線清潔牙齒。保持口腔清潔是抑制致病菌的最好方法。我們也可以改變自己的生活方式，比如戒煙，不吃高糖的食品。總之，養成良好的口腔衛生不僅對我們的牙齒健康有好處，也對我們的整體健康有好處。
