阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）是一種毀滅性的神經(jīng)退行性疾病，正影響著全球幾千萬人；最常見的早期癥狀是難以記住最近發(fā)生的事情，隨著病情進(jìn)展，患者身體機(jī)能逐漸喪失，最終導(dǎo)致死亡。目前，AD病因仍不明，從1910年首次被命名至今，投入在AD藥物研發(fā)上的人力和金錢幾乎都“打了水漂”。AD已成為最缺乏有效療法的嚴(yán)重疾病之一。
在AD領(lǐng)域，β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）和Tau蛋白（Tubulin associated unit）這兩個(gè)靶點(diǎn)最受關(guān)注。因?yàn)椋竽X中Aβ異常聚集，形成毒性斑塊是AD患者的一個(gè)主要特征，而Tau蛋白與AD的相關(guān)性最早源于100多年前的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)：有研究揭示，Tau蛋白是AD病理特征神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)的主要成分。之后業(yè)界曾普遍認(rèn)為，Tau聚集僅是AD疾病發(fā)展的結(jié)果，但一些新進(jìn)展慢慢證實(shí)，Tau聚集可能是AD的致病因素[1]。
不過，盡管科學(xué)家們在靶向Aβ和Tau的藥物研發(fā)上費(fèi)盡心思，但收獲慘淡，這就促使他們不得不對(duì)AD的發(fā)病機(jī)理做進(jìn)一步的研究，從而篩選其它合適的靶點(diǎn)。NLRP3炎性小體（inflammasome）是近幾年被關(guān)注的潛在靶點(diǎn)之一。
炎性小體是一種多蛋白胞內(nèi)復(fù)合物，在先天免疫反應(yīng)以及促炎細(xì)胞因子IL-1β分泌中扮演重要角色，其失調(diào)與許多自身炎癥綜合征和自身免疫性疾病有關(guān)。NLRP3炎性小體由一個(gè)傳感器分子（即，受體蛋白NLRP3）、一個(gè)接頭蛋白（ASC，也被稱為PYCARD）以及一個(gè)效應(yīng)蛋白（caspase 1）組成。
2012年12月，德國神經(jīng)退行性疾病中心（DZNE）的Michael T. Heneka及其合作者在一篇Nature論文[2]中揭示，在被AD影響的小鼠大腦中，NLRP3炎性小體在反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞(大腦中的一種免疫細(xì)胞)內(nèi)被激活。在AD小鼠模型中，抑制NLRP3炎性小體的活性不僅降低了Aβ載荷，還降低了促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及認(rèn)知損傷。
之后，來自英國的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)2016年發(fā)表在Nature Communications上的一項(xiàng)成果[3]也證實(shí)，幾種Fenamate類非甾體類抗炎藥（NSAIDs）能夠有效抑制NLRP3炎性小體的激活。用這類藥物治療修復(fù)了AD小鼠的認(rèn)知功能[3]。
這些不斷積累的證據(jù)推動(dòng)業(yè)界繼續(xù)調(diào)查NLRP3炎性小體在AD中的作用，以及靶向NLRP3炎性小體來治療AD的潛能。
11月20日，Michael Heneka教授團(tuán)隊(duì)再次在Nature雜志發(fā)文[4]。基于對(duì)人類腦組織的分析以及進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室研究，新成果揭示，Aβ沉積會(huì)激活NLRP3炎性小體，從而導(dǎo)致額外的Aβ沉積形成并在神經(jīng)元之間積累。更糟糕的是，NLRP3炎性小體還能促進(jìn)Tau蛋白過度磷酸化（影響誘導(dǎo)Tau蛋白過度磷酸化的酶），從而導(dǎo)致它們在神經(jīng)元內(nèi)聚集。這表明，NLRP3炎性小體的激活可帶來“雙重打擊”。
研究還證實(shí)，NLRP3炎性小體功能喪失可通過調(diào)節(jié)Tau激酶和磷酸酶減少Tau過度磷酸化和聚集。
“我們的新發(fā)現(xiàn)支持了有關(guān)AD的Aβ級(jí)聯(lián)假說。根據(jù)該假說，Aβ沉積最終會(huì)導(dǎo)致Tau病理的發(fā)展，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。我們的新研究表明，炎性小體是這一事件鏈決定性的一環(huán)。”Heneka教授說。
總結(jié)來說，Heneka教授等的新研究揭示了Aβ與Tau病理學(xué)之間一個(gè)迄今為止未知的聯(lián)系，表明NLRP3炎性小體及其觸發(fā)的炎癥反應(yīng)驅(qū)動(dòng)了AD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，且在Tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)積累方面發(fā)揮了重要作用。這些發(fā)現(xiàn)讓神經(jīng)科學(xué)家看到了開發(fā)新療法的機(jī)會(huì)。未來，或許可以通過靶向炎癥（如NLRP3炎性小體抑制劑）來影響Tau病理學(xué)，這是AD藥物研發(fā)的新希望。
小結(jié)
相關(guān)論文：
[1] Davidowitz, Eliot J et al. In Vivo Validation of a Small Molecule Inhibitor of Tau Self-Association in htau Mice. Journal of Alzheimer's Disease(2019).
[2] Michael T. Heneka et al. NLRP3 is activated in Alzheimer’s disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice. Nature（2013）.
[3] Michael J. D. Daniels et al. Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome and protect against Alzheimer’s diseasein rodent models. Nature Communications(2016).
[4] Christina Ising et al. NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature（2019）.
參考資料：
1# Inflammatory Processes Drive Progression of Alzheimer‘s and Other Brain Diseases（來源：German Center for Neurodegenerative Diseases）
2# Inflammasome (來源：Nature)
3# In Alzheimer’s, Inflammasome Drives Both Amyloid and Tau Pathology（來源：GEN）
新靶點(diǎn)
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3軸 | 628個(gè)靶點(diǎn) | CA19-9 | PTPN2
新療法
雙特異性抗體 | PROTACs技術(shù) | 第四代EGFR抑制劑 | RNAi藥物 | GCGR抗體 | AMPK激動(dòng)劑 | 神奇膠囊| CAR-T療法 | 降膽固醇新藥 | 光照+聲音 | 調(diào)節(jié)代謝 | 基因治療 | 先天免疫 | 細(xì)胞治療 | 智能i-胰島素 | 胎盤干細(xì)胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 腸道細(xì)菌 | 腫瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 納米顆粒 | 口服胰島素 | PARP抑制劑 | ADC藥物 | KRAS抑制劑
新機(jī)制
PD-1抗體與腸道菌群 | 細(xì)菌與癌癥 | CCR5與中風(fēng)康復(fù) | 糖促進(jìn)腫瘤 | 黃金鉀 | PD-1加速腫瘤生長 | 癌細(xì)胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐藥性 | 鐵死亡 | PARP抑制劑 | 哮喘鼻炎之謎 | 致命心臟病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌轉(zhuǎn)移 | 高血壓 | 減肥藥 | 超級(jí)細(xì)菌毒力開關(guān) | 輔助T細(xì)胞
流行病學(xué)
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