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血液干細胞，也被稱為造血干細胞，存在于骨髓中，可自我更新并分化產生所有類型的血細胞。幾十年來，骨髓（造血干細胞）移植一直被用于治療某些血液或免疫系統疾病。然而，這種療法有很多重要的局限性，包括1)并不是每位患者都能找到一個合適的骨髓供者，2)患者的免疫系統可能會排斥來自供者的外來細胞，以及3)被移植的干細胞數量可能不足以成功治療患者的疾病。

為了增強療效，科學家們很早就想到，將造血干細胞從骨髓中分離出來，然后在體外擴增后再用于移植。然而，當他們將造血干細胞放置到實驗室的培養皿中后，這些細胞很快就失去了自我更新的能力，要么死亡，要么分化成其它類型的血細胞。

加州大學洛杉磯分校的分子、細胞和發育生物學教授Hanna Mikkola已經專注于研究造血干細胞20多年。她說：“目前，在實驗室中實現人類造血干細胞的自我更新依然是一個關鍵挑戰。要想推動領域向前發展，必須克服這個障礙。”

11月27日，最新發表在Nature雜志上的一項研究中[1]，Mikkola教授團隊揭示了一種名為MLLT3的蛋白質與人類造血干細胞自我更新之間的關聯：激活該蛋白可導致造血干細胞在實驗室條件下自我更新至少12倍。

為了找到能夠幫助人類造血干細胞實現自我更新的關鍵，研究者們分析了當這類細胞失去自我更新能力時關閉的基因，并記錄了這類細胞開始分化成特定血細胞（如白細胞或紅細胞）時關閉的基因。他們還利用多能干細胞制造了缺乏自我更新能力的造血干細胞樣細胞（blood stem cell-like cells），并檢測哪些基因未被激活。

結果顯示，MLLT3的表達與造血干細胞自我更新的潛能密切相關，由該基因表達的蛋白質向造血干細胞提供了維持自我更新能力所需的指令。MLLT3蛋白通過與其它調節蛋白協同工作使造血干細胞系統的重要部分在細胞分裂時正常運作。

接著，Mikkola教授及其同事想知道，如果在實驗室培養皿中維持造血干細胞中MLLT3蛋白的水平是否就足以提高它們的自我更新能力。利用一種病毒載體向造血干細胞中插入一個活化的MLLT3基因后，他們觀察到，在培養皿中，功能性造血干細胞的數量能夠增加至少12倍。更重要的是，MLLT3使得造血干細胞以安全的速度自我更新，這些干細胞并沒有出現任何危險的特征，如增殖過快或突變，以及產生可能會導致白血病的異常細胞。

在“數量”上取得突破后，研究團隊希望進一步實現，這些在實驗室中產生的造血干細胞能夠在被移植后正常工作。

盡管最近有其它研究已經鑒定出可幫助人類造血干細胞在實驗室中增殖的小分子，但當Mikkola教授團隊使用這些分子時，他們發現，雖然造血干細胞的自我更新總體得到了改善，但這些細胞不能維持適當的MLLT3水平，且被移植到小鼠中后無法發揮作用。因此，他們希望，通過結合調節MLLT3基因，可使被改造的造血干細胞既能在體外保持自我更新，又能在移植后可很好地融入小鼠骨髓，有效產生所有類型的血細胞。

總結來說，Mikkola教授等科學家認為，使造血干細胞在受控的實驗室條件下實現自我更新將為治療多種血液疾病開辟許多新的可能性。他們的下一步工作包括鑒定出造血干細胞中影響MLLT3“開關”（on-off switch）的關鍵調節因子，以及找到控制這些調節因子的化合物。這樣一來，他們就有可能找到打開和關閉MLLT3更安全的方法了（相比通過病毒載體插入MLLT3基因可能更安全）。

造血干細胞移植目前主要用于治療血癌，除了在可及性、療效等方面存在局限性，還具有一定的危險性。因為，目前在移植前，醫生依靠全身放療或有毒的化療藥物來殺死需要接受移植的患者體內現有的缺陷造血干細胞，為被移植的細胞進入骨髓掃清道路，騰出空間。而這種預處理不僅會殺死患者自己的造血干細胞，還會殺死骨髓中許多其它細胞。這會導致不孕，埋下癌癥的種子，還會嚴重損害免疫系統，需要長時間的住院治療。

11月29日，據Nature報道，一些研究團隊在改善造血干細胞移植這類副作用方面也取得了重要進展，他們找到了在移植前靶向清除患者骨髓中已有造血干細胞的方法，這種方法不會再破壞骨髓中的其它細胞。

“我們可以把骨髓想象成一家酒店，其中的各類細胞就好比住酒店的客人。在造血干細胞移植前，實際上只需要趕走骨髓中的一些‘客人’，即，缺陷的造血干細胞，但目前醫生們采用的方法，是趕走所有客人，即，摧毀骨髓中的所有細胞，那些依然可對患者起保護作用的細胞也無辜犧牲了?！鄙锛夹g公司Forty Seven的研發副總裁Jens-Peter Volkmer解釋道。

為了達到移植前只清除患者骨髓中造血干細胞的目的，Forty Seven在猴子中采用了兩種抗體的聯合治療。一種抗體用于阻斷c-Kit分子的活性，該分子存在于造血干細胞中；另一種抗體用于抑制一種名為CD47的蛋白質，一些免疫細胞表達了該蛋白。CD47抗體可使免疫細胞清除被c-Kit抗體靶向的干細胞。初步結果顯示，這種聯合減少了骨髓中造血干細胞的數量。

另一家名為Magenta Therapeutics的公司與美國NIH的研究人員合作，測試了一種不同的抗體（猜測是抗體-藥物偶聯物），該抗體可結合c-Kit然后釋放一種毒素來殺死產生c-Kit的造血干細胞。來自小鼠和猴子的研究數據表明，這種抗體能夠殺死骨髓中足夠的干細胞，支持被移植的細胞的生存，而不會破壞其它細胞，如免疫細胞。

這些積極的進展揭示了在未來靶向清除患者骨髓中造血干細胞的可能性，從而將使造血干細胞移植更安全。

小結

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