《柳葉刀》2020年的一份報告提到，全世界大約有5000萬人患有癡呆癥，預計到2050年這一數字將增加到1.52億。阿爾茨海默癥（AD）占癡呆癥的大部分，因此該領域迫切需要新藥來減緩疾病的進展。
不幸的是，盡管已在AD療法開發中投入了大量金錢，但迄今為止幾乎沒有看到“實際”成果。幾十年來，唯一可用的治療方法是試圖恢復大腦中神經遞質水平的藥物，而這種藥物只對癥狀有影響，且效果輕微。
發現AD的潛在機制和尋找能夠阻止導致神經元破壞的致病步驟的藥物是一個非常漫長且耗資巨大的過程。至今人們對 AD 的發病原因和具體機制尚不完全清楚，目前藥物研發都是基于各種假說理論，包括大腦β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經纖維纏結、神經炎癥、顱腦外傷等等。多年來，研究人員集中精力研究AD在大腦中可見的生理現象，即細胞外淀粉樣斑塊和細胞內tau蛋白纏結。這在很大程度上是一項吃力不討好的任務，有超過200個失敗的項目，其中許多項目在被放棄之前進入了昂貴的III期測試階段。
在今年的AD協會國際會議上，來自美國抗AD組織的分析顯示：盡管“減員率”很高，但靶向淀粉樣蛋白的藥物在AD晚期臨床試驗的32個候選藥物中仍占13個，約占40%，比例和前一年差不多。剩下的19種藥物分為其他幾種方法，從靶向tau蛋白的嘗試到混合使用其他藥物，目的是保護神經元不退化，阻斷與癡呆癥相關的炎癥和代謝過程。
8月24日，Fierce Biotech上發布的一份報告詳細盤點了在研AD療法管線。需注意的是，其中的許多預測和時間表都是在COVID-19疫情前進行的，因此，如果疫情影響持續的時間太長，這些計劃/預測可能顯得過于激進。不過很多預測都處于現在到2022年之間，所以有一點可以肯定，即未來幾年時間里AD領域將會有大量新聞。
淀粉樣蛋白藥物
神經元（藍色）中的淀粉樣斑塊（黃色）是阿爾茨海默癥的特征之一。
根據“淀粉樣蛋白假說”，大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）的產生引發了一系列導致AD臨床綜合征的事件。最接近支持這一觀點的藥物是Biogen的aducanumab，它能與聚集的Aβ結合并使其從體內清除。
幾年前，根據兩個III期試驗結果的無效性分析，aducanumab似乎注定要加入抗淀粉樣蛋白同類產品的垃圾堆中。去年，該公司表示對數據的重新分析發現更高劑量下的實驗結果出現了戲劇性的變化，aducanumab又重新啟動了上市申請，堪稱“起死回生”。
不過，有人質疑即使獲得批準，這是否會向前邁進一大步，還是像目前已獲批準的AD藥物一樣，最終帶來的益處微不足道，無助于減輕AD的負擔。與此同時，淀粉樣蛋白陰性試驗持續出現，進一步破壞了淀粉樣蛋白假說，盡管它的支持者認為答案在于盡早，甚至在癥狀出現之前開始治療。
今年2月，羅氏和禮來分別報告了DIAN-TU試驗中兩種藥物gantenerumab和solanezumab的試驗結果，結果表明，在對早發、遺傳性AD患者進行至少4年的治療后，沒有取得任何改善。禮來的solanezumab是一種針對Aβ中心區域的人源化抗體，而羅氏的gantenerumab是一種全人源化抗體，結合在Aβ的N-末端表位。目前的希望是把它們結合起來，也許可以提高它們的活性。研究人員正在評估這種聯合療法是否能產生任何益處。
羅氏表示，盡管先前的III期試驗未達到主要和次要療效終點，但它仍將致力于gantenerumab的研究，而且預計2022年會有更高劑量的III期試驗數據。幾年前，Solanezumab也在輕度AD患者中失敗，但它仍在進行一項針對淀粉樣物質堆積但沒有認知障礙跡象人群的研究。禮來公司也在嘗試比早期研究中使用的劑量更高的solanezumab，其結果預計將在2022年晚些時候公布。
另外，參與DIAN-TU試驗的研究人員并不沮喪，他們正在選擇更多的藥物在患者群體中進行測試。現在，新一代的藥物正試圖通過不同的機制來減少淀粉樣蛋白，有時也同時作用于其他藥物靶點。
其中包括禮來公司的donanemab (LY3002813)，這是一種主動免疫療法，旨在刺激患者的免疫系統攻擊并破壞Aβ，該療法正在進行II期試驗，試驗結果將于2021年公布。輝瑞和強生的AN-1792是第一種治療AD的活性免疫治療藥物，但多年前由于安全性和有效性而放棄了研發。
不過，這并沒有阻止其他公司的努力，接力棒正在傳遞給小公司。例如：
借助美國國立衛生研究院（NIH）國家老齡化研究所（NIA）的4700萬美元的資助，生物科技公司Alzheon正在推進其先導藥物ALZ-801的III期研究，ALZ-801能夠阻止大腦中淀粉樣低聚物或可溶性淀粉樣分子形成。ALZ-801不能在一般的AD人群中顯示療效，但可通過靶向治療同時具有APOE4基因變體兩個拷貝的早期AD患者來提高成功幾率。公司計劃在明年初開始對300名受試者進行試驗。
西班牙生物技術公司Araclon正在對一種名為ABvac40的活性免疫治療藥物進行測試，研究于2017年在歐洲啟動。在美國，United Neuroscience正在對UB-311進行IIa期研究，該研究將于2021年完成。這兩種藥物都被設計用來清除Aβ而不會引發大腦炎癥。
與此同時，韓國的AriBio公司正在關注AR1001，一種口服活性PDE-5抑制劑，可以助力清除血液中有毒Aβ寡聚體，也被認為可以抑制神經元細胞死亡，恢復AD中丟失的神經突觸。該藥去年在輕度至中度AD癡呆患者中進行II期測試。
不可否認的是，淀粉樣蛋白作為AD治療首要目標的地位已經明顯受損，尤其是因為大約40%的70歲以上老人有淀粉樣斑塊，但沒有癡呆癥。許多專家認為，與以下部分中的一些藥物聯合使用是未來的方向。
神經保護劑
神經保護藥物旨在保護常見的腦細胞——神經元。（圖片來源：Pixabay）
拋開去除大腦中有毒因子的想法不談，一些科學家已經把注意力轉向保護神經元不退化，避開了淀粉樣蛋白/ tau蛋白難題。
在這一領域的生物技術公司中，AgeneBio正試圖重新利用癲癇藥物左乙拉西坦來治療Aβ誘發的大腦海馬區過度活躍。該公司認為，過度活躍會導致AD輕度認知障礙患者的神經細胞退化。2019年初，該公司開始了AGB101制劑的III期Hope4MCI試驗，此前II期試驗的數據表明該藥可以改善記憶得分。
Biohaven Pharma的方法則是用troriluzole來靶向神經遞質谷氨酸，troriluzole是被批準用于治療肌萎縮性側索硬化癥（ALS）的riluzole的前藥。ALS是一種與高水平谷氨酸有關的神經退行性疾病，谷氨酸活性過度也是AD的一個特征。Troriluzole正處于輕度至中度AD的II期試驗階段，數據將于2021年第一季度公布。
Cognition Therapeutics也在這一領域發揮作用，它的藥物CT1812被認為是通過與sigma-2受體競爭來保護突觸免受Aβ引發的神經毒性級聯反應的影響。CT1812目前正在將輕中度AD患者納入II期計劃，預計今年晚些時候會有結果。
其他參與者還包括Neuraly，該公司去年籌集了3600萬美元的A輪融資，將其長效GLP-1受體激動劑NLY01推進臨床，因為臨床前數據表明，它可以通過阻斷免疫細胞的毒性激活來防止神經細胞丟失。
Athira Pharma（前身是MS Biotech）正在測試一種名為NDX-1017的小分子藥物，該藥物基于肽血管緊張素IV，據說可以恢復大腦中失去的神經連接，并刺激新的神經連接的生長。該公司在4月份獲得了8500萬美元的新資金，以支持II/III期試驗。
此外，Pain Therapeutics（最近更名為Cassava Sciences）目前正在開發旨在治療AD多種病理過程的藥物PTI-125。作為FLNA抑制劑，PTI-125能穩定大腦中的一種支架蛋白，從而改善神經功能，減少炎癥。到目前為止，其結果喜憂參半。NIH資助的第II階段試驗在今年春天取得了積極的IIa期結果，但5月份公布的IIb期數據顯示，該藥未能降低大腦和脊髓液中阿爾茨海默氏癥生物標志物的水平。
不過，該公司拒絕放棄。6月，Cassava宣布計劃重新挖掘患者樣本，評估PTI-125患者的認知能力。公司首席執行官Remi Barbier當時說：“我們認為，通過仔細檢查臨床數據、產生數據的方法以及藥物對認知的影響，我們可以反思從我們的IIb期研究中可以學到什么。”這些分析將為Cassava的PTI-125計劃提供信息。
在II期試驗階段候選藥物中，同樣值得一提的是PharmatrophiX’的中期P75NTF阻滯劑LM11A-31-BHS，它可以減輕動物模型中的Aβ毒性；NeuroActiva公司的NA-831，據稱可以結合神經保護和刺激新神經元生長；以及Actionogen的Xanamem（UE2343）旨在阻斷中樞神經系統中應激激素皮質醇的活性。
調節代謝
位于Dallas的德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員正在測試常用的血壓和膽固醇藥物，以降低癡呆的風險。（圖片來源：Tomasland/CC BY 2.0）
一些研究人員認為AD可以被稱為“3型糖尿病”，因為有些形式的AD似乎與胰島素抵抗有關，而胰島素抵抗是2型糖尿病的主要問題。患有2型糖尿病的人似乎更容易患上老年癡呆癥或血管性癡呆癥。這一假設已經促使主要來自學術界的臨床研究人員對AD中已確定的糖尿病和心血管藥物進行研究。
在這些項目中，德克薩斯大學西南醫學中心的rrAD試驗正在測試血管緊張素2受體阻滯劑氯沙坦、鈣通道阻滯劑氨氯地平和膽固醇藥物阿托伐他汀，目的是降低癡呆患者的血管風險。結果將于2021年公布。
Kansas大學也在一項涉及輕度至中度AD患者的小研究中測試阿斯利康的糖尿病藥物Farxiga（達帕列維嗪），而英國帝國理工學院在GLP-1激動劑利拉魯肽（由諾和諾德公司銷售的一款2型糖尿病藥物）的II期試驗中采取了類似的方法，兩項試驗都將在接下來的幾個月內宣布結果。
當然，生物制藥公司也在研發針對AD代謝紊亂的新型藥物。T3D Therapeutics 公司去年底籌集了1500萬美元，以推進一種防止大腦中蛋白質錯誤折疊的藥物的試驗。該公司表示，錯誤折疊是由不適當的葡萄糖和脂肪代謝引起的。
今年4月，埃默里醫學院領導的一個研究小組發現，AD相關的認知障礙與調節葡萄糖代謝的蛋白質有關。他們鑒定出的蛋白質可以作為新的藥物靶點。
替代療法
一種從海藻中提取的AD藥物在III期試驗之前在中國獲得了有條件批準。（圖片來源：bluebudgie/Pixabay）
其他治療方法也在測試中，其中包括一種在中國被批準治療AD的藥物。去年，綠谷制藥的海藻衍生藥物甘露寡糖二酸（GV-971）在III期試驗之前獲得了有條件批準。
甘露寡糖二酸是從海藻中提取的一種低聚糖化合物，據其開發人員介紹，在早期的研究中，早在第4周，它就可以在統計學意義上改善輕度至中度AD患者的認知功能。
據悉它可以通過多種方式作用于淀粉樣蛋白和tau蛋白，減輕炎癥，增強細胞的線粒體功能和支持膽堿能神經傳遞。但專家們對這些數據有一些懷疑，并希望從正在進行的試驗中看到更多的數據。
同時，Amlynx公司正在進行一項II期試驗，其主要候選藥物AMX0035靶向參與神經元變性的線粒體和內質網依賴性通路。該公司在7月初獲得了3000萬美元的資金，用于資助該試驗和另一項ALS試驗。
另一個采用非傳統治療方法的是Cortexyme的first-in-class療法COR388。它以腦內牙齦卟啉單胞菌感染為目標，該公司認為這種細菌會導致AD的退化癥狀。這個假設認為淀粉樣蛋白是對感染的免疫應答，因此抑制它可能會使情況惡化。
Tau蛋白藥物
UCB與羅氏公司達成1.2億美元的協議，開發一種旨在阻斷或減少tau蛋白積聚的抗體UCB0107。（圖片來源：UCB）
早在淀粉樣蛋白藥物第一次試驗開始產生令人失望的結果之前，一些研究人員就開始關注一種通常參與物質進出神經元的蛋白質——tau蛋白。在AD中，tau蛋白異常過度磷酸化，從而聚集在一起形成不溶的纏結，就像淀粉樣蛋白一樣，對神經細胞有毒。
開發中進展最快的抗tau蛋白藥物是TauRx的tau聚集抑制劑LMTX（hydromethylthionine mesylate）。不幸的是，在2016年報告的III期試驗中，將其添加到Aricept療法中時，未能顯示出優于安慰劑的益處。TauRx毫不猶豫地在2018年開始了一項新的名為Lucidity的II/III期試驗，使用低劑量的LMTX單藥療法。該公司認為LMTX單藥療法在癥狀和腦萎縮方面有統計學意義的益處。完整的清晰度數據預計在2021–2022年獲得。
LMTX的黯淡表現并沒有阻止生物制藥公司研究和授權tau蛋白項目。AbbVie有一種抗體叫做ABBV-8E12，在II期的測試中，它能與異常的tau蛋白纏結結合，試圖阻止神經元間的擴散。去年，該療法在進行性核上麻痹（PSP）的II期臨床試驗失敗，但這一不足并沒有影響AD的研究。研究人員表示，PSP試驗中的患者處于晚期診斷階段，而AD試驗中的“tau蛋白病變”階段相對較早。ABBV-8E12的AD II期試驗結果將于今年晚些時候公布。
與此同時，Biogen和Genentech也在采取類似的策略，他們的抗tau蛋白抗體BIIB092和semorinemab（RO7105705）也在進行中期試驗，禮來和強生也有早期候選藥物。
Biogen對AD研究的堅定承諾促成了最近兩起涉及tau蛋白的授權交易。去年12月，Biogen以4500萬美元預付款從Ionis Pharmaceuticals獲得了一種靶向tau蛋白的I期在研反義療法“IONIS-MAPTRx”。繼這項交易之后，該公司于今年2月以3.3億美元預付款從Sangamo公司獲得一種名為ST-501（基于調控基因表達的鋅指核酸酶技術）的臨床前階段藥物。這兩種藥物都被設計用來阻止中樞神經系統中tau蛋白的產生。
羅氏致力于其抗淀粉樣蛋白AD療法，同時也正在增加tau蛋白靶向治療方案的研發投資。它以1.2億美元預付款從UCB獲得一款單抗UCB0107，來阻止和減少tau蛋白的積累。根據與羅氏的協議，這家比利時制藥商將資助并開展阿爾茨海默氏癥的概念驗證研究。如果一切順利，羅氏可以從UCB接管研發工作。如果相關的所有里程碑都能兌現，這筆交易可能為UCB帶來高達20億美元的總收益。
Tau管線中還有很多其他的方法正在醞釀中。Anavex Life Sciences正在進行Anavex 2-73（blarcamesine）II期試驗，該藥是一種GSK-3b抑制劑，被認為可以阻止tau蛋白的磷酸化。NIH正在測試諾華公司被批準用于治療白血病的Abl激酶抑制劑Tasigna（nilotinib），該藥正處于AD試驗中期階段。Tasigna阻斷了賴氨酸乙酰化，這是tau蛋白中另一種與疾病過程有關的化學變化。
一些研究小組正在探索抗tau蛋白的主動免疫。Axon Neuroscience的AADvac1II期試驗數據表明其能引起免疫反應，對抗修飾形式的tau蛋白，并減少神經退行性變的生物標志物。到目前為止，該公司還沒有關于癥狀或腦萎縮的數據。Temple大學的研究人員也發現了一種新的方法來防止Aβ和tau在大腦中的積累，這種方法可以幫助腦細胞識別缺陷蛋白質，并在它們聚集之前穩定或去除它們。該項目仍在動物試驗中，但研究人員目前正在努力尋找能夠解決與AD相關多個病理學過程的藥物。
抗炎
雖然炎癥已被認為與AD有關多年，但最近才成為藥物研究的焦點。（圖片來源：CC0）
三十年來，炎癥一直被認為是AD的一個可能的驅動因素，但最近人們對它作為治療目標的興趣才猛增。一方面，一些研究表明，多年來用抗炎藥治療類風濕關節炎的人群似乎對AD有抵抗力。另一方面，一些有趣的數據表明，神經膠質細胞的激活可能通過釋放白細胞介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子（TNF）等細胞因子來驅動AD的慢性炎癥。
目前的抗IL-1和TNF藥物的抗體太大，無法穿過血腦屏障進入中樞神經系統，這就降低了它們自身減輕神經炎癥的可能性，不過試驗中的其他一些藥物并沒有這樣的局限性。
其中最受歡迎的是Aztreathers公司的ALZT-OP1，它是肥大細胞穩定劑色甘酸鈉和抗炎藥布洛芬的組合。ALZT-OP1正在進行AD早期的Cognite試驗，預計年底前完成。該公司表示，這種藥物可以抑制炎癥，將小膠質細胞轉變為“神經保護狀態”，并阻止淀粉樣蛋白的聚集。
另一個晚期候選藥物是AB Science的masitinib，一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑，靶向CSF1R，它也作用于肥大細胞和炎癥，并已顯示出一些對ALS有效的證據。Masitinib之前在胰腺癌和胃腸道間質瘤中未能成功，現在正被用于輕度到中度AD。
此外，EIP制藥公司已經接管了Vertex公司的neflamapimod，該藥之前被開發作為類風濕關節炎藥物。它是p38 MAP激酶α酶的抑制劑，該酶在炎癥導致的海馬損傷中起作用，而海馬損傷會影響學習和記憶的形成。該公司稱，去年11月在AD臨床試驗會議上公布的IIb期試驗的生物標志物數據支持了其提出的AD作用機制，并提供了記憶改善的證據。
與此同時，Tetra Discovery正在研究BPN14770。這是一種PDE 4抑制劑，與安進的銀屑病治療藥物Otezla（apremilast）屬于同一類別。該藥正處于AD的中期測試階段，它的潛力促使日本制藥商Shionogi在今年3月購買了Tetra 50%的股份，并有權徹底收購該公司。
然而，歷史表明，Shionogi的舉動可能是一場賭博。因為許多PDE4藥物已經在AD中失敗，包括Schering的rolipram、Roche/Memory Pharma的MEM1414和默克的MK-0952。
干細胞和基因療法
一批基因療法正在進入AD的臨床測試，但結果并不理想。
在這些AD候選藥物之后，是一個越來越長的基于干細胞和可以將新的基因引入患者細胞的病毒載體的高科技療法清單。
干細胞可以成長為神經元，因此有潛力修復由AD引起的退化性腦損傷。該領域的玩家Nature Cell Co.正在開發一種研究型藥物AstroStem（基于從患者脂肪組織中提取的間充質干細胞）。這家生物技術公司正在韓國的一家醫院和美國的3家臨床中心進行I/II期的AstroStem試驗。結果原本是去年公布，但到目前為止還沒有關于數據的消息。
另一家韓國生物技術公司Medipost于今年1月在Samsung醫療中心完成了從臍帶血中提取的神經干細胞MSC療法的IIa期試驗。初步結果表明，該療法正在導致淀粉樣斑塊在一些患者中消失，但需要更長時間的隨訪來衡量其他效果。
緊隨其后的是佛羅里達州的生物技術公司Longeveron，該公司于去年12月完成了一項來源于健康成年捐獻者骨髓的基于間充質干細胞療法的I期試驗招募。該公司估計，最終的試驗結果將于2020年底公布。
一批基因療法也正從小型生物技術公司和學術研究小組進入AD的臨床測試，盡管目前的結果并不理想。
Sangamo是這一領域的早期推動者，其候選藥物 CERE-110最初是由Ceregene開發的，使用腺相關病毒（AAV）載體將神經生長因子的基因傳遞到大腦中癡呆癥退化的區域。它安全但無效，并于2015年被放棄。
不過，其他研究小組也在加緊研究，包括Voyager Therapeutics，他們與Abbbie聯手開發了一種AAV療法，這種療法可以在大腦中產生“vectorized”抗tau蛋白抗體，盡管這種療法仍處于非常早期的發展階段。
在臨床階段基因治療項目中，康奈爾大學的一個項目專注于ApoE4基因，該基因長期以來被認為是AD的一個危險因素。大約25%的人有一個ApoE4拷貝，這使患上早發性AD的風險增加了一倍，而2%的人有兩個拷貝，使得風險增加了3到5倍。
康奈爾大學威爾醫學院的研究小組已經測試了一種策略：用另一種被稱為APOE2的基因取代APOE4，這種基因似乎不具有這種高風險。的確，對于攜帶APOE4和APOE2拷貝的人來說，后者的存在似乎可以減輕風險。
I期試驗是用AAVrh.10hAPOE2基因療法治療15名受試者，主要關注安全性，結果將于2020年晚些時候公布。有趣的是，這種方法可以作為AD高危人群的預防措施。與此同時，麻省理工學院的科學家們正在探索CRISPR基因編輯如何將APOE4原位轉化為APOE2。
南佛羅里達大學的另一個研究小組正在研究一種針對β-arrestin-2蛋白的基因療法，這種蛋白會干擾大腦中tau蛋白的清除，盡管這還處于動物試驗階段。
與此同時，初創公司telcelyte提出了一種基因療法來重建腦膠質細胞的端粒（染色體末端基因帽，當細胞分裂時會縮短）。該公司設想使用一種病毒載體將端粒酶基因TERT的拷貝遞送到中樞神經系統，恢復健康的膠質細胞功能。
總的來說，目前所展示的藥物和機制越來越廣泛，這給人們帶來了一些樂觀的理由，并暗示生物制藥行業在未來幾年有可能找到幫助AD患者的新方法。或許接下來的十年，這一希望就將成為現實。
熱門療法/技術/靶點
