阿爾茨海默病俗稱老年癡呆癥，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。患者會(huì)出現(xiàn)記憶力減退、語(yǔ)言障礙、反應(yīng)遲鈍、迷路、精神行為異常等現(xiàn)象，更有甚者會(huì)不認(rèn)識(shí)自己的親人。數(shù)據(jù)表明，2018年全世界有5000萬(wàn)老人患有阿爾茨海默病，平均每3秒種就有一位老人陷入這種困境。
目前，僅有幾種藥物可以部分緩解該病癥狀，沒(méi)有方法可以阻止這種疾病的發(fā)生，更不用說(shuō)治愈該病。盡管學(xué)術(shù)研究人員和制藥行業(yè)一直在努力開發(fā)有效的阿爾茲海默病的治療方法，但許多藥物在晚期臨床試驗(yàn)中失敗。2002年至2012年間進(jìn)行的研究，該類藥物的試驗(yàn)失敗率高達(dá)99.6%。
日前，Biogen和衛(wèi)材就宣布他們將停止β-淀粉樣蛋白裂解酶抑制劑elenbecestat的III期臨床試驗(yàn)，原因是不利的收益風(fēng)險(xiǎn)比。這是Biogen和衛(wèi)材在2019年停止的第二項(xiàng)藥物研究；Aducanumab（靶向Aβ的單克隆抗體）的臨床開發(fā)計(jì)劃在3月停止。
阿爾茨海默病是一種以腦內(nèi)細(xì)胞外β淀粉樣蛋白逐漸沉積形成老年斑和細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)為主要病理特征的神經(jīng)退行性疾病。它分為家族性和散發(fā)性。家族性阿爾茨海默病不到5%，主要由APP、PS1和PS2等相關(guān)基因突變引起；散發(fā)性阿爾茨海默病的病因至今仍不清楚，一般認(rèn)為是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。這種神經(jīng)退行性疾病的患病率和醫(yī)療負(fù)擔(dān)正在不斷增加，阿爾茨海默病協(xié)會(huì)估計(jì)到2050年，全球阿爾茲海默病的患病率和負(fù)擔(dān)將增加68%。
目前阿爾茨海默病的治療目標(biāo)是在減緩或延遲癥狀的同時(shí)維持身體功能和能力。輕度至中度阿爾茨海默病治療藥物包括乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、利凡斯的明和加蘭他敏。多奈哌齊也用于治療中度至重度阿爾茨海默病，單獨(dú)或與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑美金剛組合使用。這些神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)藥物可暫時(shí)改善癥狀，但患者仍會(huì)遭遇認(rèn)知能力逐漸惡化，以及精神疾病、躁動(dòng)、抑郁和睡眠障礙。
目前阿爾茨海默病治療新藥開發(fā)的主要熱點(diǎn)是抑制β-淀粉樣蛋白聚集和清除β-淀粉樣蛋白。一些針對(duì)β-淀粉樣蛋白或tau蛋白的靶點(diǎn)免疫治療新藥正在進(jìn)行深入臨床試驗(yàn)，但是，阿爾茨海默病治療藥物的療效驗(yàn)證是非常困難的，許多處于晚期臨床試驗(yàn)的候選藥物都未能滿足主要終點(diǎn)。研究人員正把目光從治療轉(zhuǎn)向預(yù)防。
目前，最主要的預(yù)防方法還是接種疫苗；盡管一些候選藥物在20世紀(jì)90年代末和21世紀(jì)初就面臨失敗，但疫苗接種可以防止認(rèn)知能力下降的理論正在受到重視。瑞士AC免疫公司（AC Immune）的治療性β-淀粉樣蛋白疫苗ACI-24目前正在進(jìn)行IB和II期臨床試驗(yàn)。
AC Immune首席執(zhí)行官Andrea Pfeifer指出，Elan和惠氏公司的候選疫苗AN-1792在21世紀(jì)初由于安全問(wèn)題而失敗，該公司針對(duì)β-淀粉樣蛋白的AN-1792的二期臨床研究在2002年因參與者患上腦膜炎和腦部炎癥而被放棄。
這兩家公司的研究人員確定了AN-1792引發(fā)炎癥的原因，并在美國(guó)新奧爾良的神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)（Society for Neuroscience）上發(fā)表了這些發(fā)現(xiàn)，讓其他人從失敗中吸取教訓(xùn)。
Pfeifer解釋說(shuō)ACI-24是利用AC Immune的超抗原技術(shù)開發(fā)出來(lái)的，該技術(shù)將抗原“錨定在脂質(zhì)體上”，然后注入患者體內(nèi)。
病人的身體產(chǎn)生抗體，這種抗體“對(duì)病理性β淀粉樣蛋白有90%的特異性”，不會(huì)針對(duì)正常的β淀粉樣蛋白肽，從而使“斑塊溶解或抑制斑塊的形成”。
Pfeifer繼續(xù)說(shuō)：“該產(chǎn)品在小鼠中非常有效，它可以完全恢復(fù)轉(zhuǎn)基因小鼠模型的記憶。”同時(shí)在臨床前模型中顯著減少斑塊和恢復(fù)記憶，同時(shí)，ACI-24具有良好的安全性，與局部炎癥無(wú)關(guān)，因?yàn)樗圆±硇驭碌矸蹣拥鞍诪榘悬c(diǎn)，沒(méi)有激活大腦中的炎癥途徑和激活T細(xì)胞”。
繼在小鼠身上的這一令人印象深刻的成功之后，ACI-24正在輕度至中度阿爾茨海默病患者中進(jìn)行二期臨床研究。
Pfeifer認(rèn)為治療老年癡呆癥的唯一方法是“早而安全地”預(yù)防，最好的方法是“提前20、30、40年”接種疫苗，尤其是對(duì)于易患老年癡呆癥的高危人群。
她解釋說(shuō)，風(fēng)險(xiǎn)可以通過(guò)基因和生物標(biāo)記來(lái)識(shí)別。一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因的例子是載脂蛋白E-e，它已經(jīng)被證明影響了大約四分之一的阿爾茨海默氏癥病例。大腦中tau蛋白的積聚似乎是這些人得病的一個(gè)非常高的危險(xiǎn)因素。
除了研究ACI-24對(duì)阿爾茨海默病患者中的作用，ACIImmune還研究了ACI-24在唐氏綜合征人群中的作用，唐氏綜合癥患者體內(nèi)“最近被證實(shí)含有大量的β淀粉樣蛋白，并且在生命早期就出現(xiàn)斑塊”，他們阿爾茨海默病的發(fā)病率是普通人群的3到5倍，由于唐氏綜合癥患者的高死亡率，這種現(xiàn)象多年來(lái)一直未被注意。隨著唐氏綜合征患者預(yù)后的改善，阿爾茨海默病的問(wèn)題變得更加明顯。
“20歲時(shí)，唐氏綜合癥患者就有阿爾茨海默氏癥信號(hào)，40歲時(shí)他們有阿爾茨海默氏癥的所有癥狀，60歲時(shí)大多數(shù)都有老年癡呆癥，”Pfeifer說(shuō)。“以前唐氏綜合癥患者死于30歲或更早的心臟病，但現(xiàn)在這些患者過(guò)著正常的生活，可以活到60歲及以上，老年癡呆癥成為一個(gè)真正的問(wèn)題。”
阿爾茨海默病和唐氏綜合癥密切相關(guān)的原因是基因決定的，因?yàn)樘剖暇C合癥患者有三個(gè)拷貝的21號(hào)染色體攜帶淀粉樣前體蛋白基因。這個(gè)基因在大腦β淀粉樣蛋白和斑塊的形成中起作用，這意味著唐氏綜合癥患者從出生起就有更多的β蛋白產(chǎn)生。
Pfeifer解釋說(shuō)，能夠在基于基因標(biāo)記的“更同質(zhì)的環(huán)境”中研究疫苗，有助于克服發(fā)現(xiàn)和開發(fā)老年癡呆癥治療方法的問(wèn)題。
除了在發(fā)病前難以提供治療外，這些挑戰(zhàn)還包括阿爾茨海默病患者對(duì)疾病引起的大腦變化的機(jī)制和時(shí)間的不確定性，基因和年齡相關(guān)的變異性和其他形式的癡呆患者不同的發(fā)病原因的風(fēng)險(xiǎn)。
Pfeifer希望ACI-24能“改變唐氏綜合癥和老年癡呆癥患者的生活”。她認(rèn)為，如果有效且安全，ACI-24可以在唐氏綜合征患者的早期使用，防止他們發(fā)展為癡呆癥；使用現(xiàn)有的老年癡呆癥藥物進(jìn)行長(zhǎng)期治療既昂貴又“給身體帶來(lái)負(fù)擔(dān)”。
Ib期研究的初始數(shù)據(jù)顯示，ACI-24在所有劑量下都具有良好的耐受性，沒(méi)有受試者因嚴(yán)重不良事件而退出，并且具有顯著的抗β淀粉樣免疫球蛋白反應(yīng)。目前，該疫苗正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。
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